CH625217A5

CH625217A5 -

Info

Publication number: CH625217A5
Application number: CH880680A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Habicht
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1980-11-27
Publication date: 1981-09-15
Also published as: ES465390A1; IT1092247B; HU177298B; IE46279B1; AT362350B; NO774451L; ATA928177A; NL7713916A; FR2375211A1; CH625215A5; CH625216A5; CA1083160A; CH628622A5; DD134641A5; GB1592295A; FI773846A7; AU515286B2; NZ186059A; DK575177A; AU3186477A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-al-kylbenzoesäuren der Formel I

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(I),

worin R] einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Oxaniederalkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, und n ganze Zahlen von 0 bis 4 bedeuten, und ihren Salzen.

Der Arylrest R, und der Rest R2, sofern dieser nicht Was-5 serstoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl ist, sind vorzugsweise Phenyl oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Aminogruppen substituierte Phenylreste. Dabei enthält jeder der Phenylreste vorzugsweise bis zu zwei gleiche oder voneinander verschiedene io Substituenten, die irgendeine Stellung einnehmen können.

Ein substituierter 1-Pyrrolylrest Py ist vorzugsweise durch Niederalkylreste, vorzugsweise in den Stellungen 3 und/oder 4, substituiert.

Im Alkylenrest CnH2n ist n vorzugsweise von 0 verschie-15 den.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl ist insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Pro-20 pyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Niederalkoxy ist in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, oder t-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy. 25 Oxaniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl oder Äthoxymethyl.

Halogen ist insbesondere Chlor, sowie Fluor oder Brom, ferner Jod.

Aminogruppen sind primäre, sowie sekundäre oder tertiäre 30 Aminogruppen; letztere sind insbesondere Mono- oder Dinie-deralkylaminogruppen.

Salze von Verbindungen der Formel I sind Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere solche mit Alkali- oder Erdalkaliionen, mit Ammoniak oder mono-, bis- oder polyvalenten 35 primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quartären Ammoniumionen, oder auch Salze mit Anionenaustauschern.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet 40 werden.

So zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eine dosisabhängige langanhaltende Erhöhung der Diu-rese und Saliurese im Dosisbereich ab 0,1 mg/kg. Besonders interessant ist auch, dass die Harn- und Elektrolytausschwem-45 mung, speziell auch die Kaliurese von einem Dosisniveau ab, das dem etwa lOfachen der Normaldosierung entspricht, auch durch erhebliche weitere Dosissteigerung nicht mehr wesentlich erhöht wird, so dass auch bei Anwendung überhöhter Dosen keine Gefahr einer übermässigen Kaliumausschwemmung so oder einer Verschiebung des Na/K-Gleichgewichts besteht.

Die neuen Verbindungen sind deshalb wertvolle Diuretica und Saliuretika und können bei enteraler, z.B. oraler, und parenteraler Verabreichung zur Behandlung beispielsweise des renal bedingten Bluthochdrucks und von Störungen des Elek-55 trolyt- und Wasserhaushalts im Körper, insbesondere zur Behandlung kardialer, renaler und anderer Ödeme verwendet werden, wobei sie gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie Antihypertensiva, z. B. Reserpin, Clonidin, a-Methyldopa, Guanethidin, Hydral-60 azin oder Dihydralazin, verabreicht werden können.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes 1-Pyrrolyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, R, Phenyl, Niederalkylphenyl, wie 65 Methylphenyl, Niederalkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl oder Halogenphenyl, z.B. Chlorphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl oder Oxaniederalkyl, bedeuten, sowie Salze, insbesondere pharmazeu

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tisch verwendbare Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrrolylderivat der Formel II

R^-HN-SO^ ^ ^COOH

worin Hai Halogen darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Ra-X-M (III), worin M Wasserstoff oder einen Me-tall-Liganden bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Ein Halogenatom Hai ist z.B. Fluor, Chlor oder Brom, während der Metall-Ligand M in erster Linie ein Alkalimetall, insbesondere Natrium darstellt.

Die obige Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man vorzugsweise in Gegenwart eines stark-polaren, aprotischen Lösungsmittels, z.B. Hexamethyl-phosphorsäurediamid und bei erhöhten Temperaturen, z.B. über 100 °C, vorzugsweise bei 130—160 °C, sowie in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Ein geeignetes Ausgangsprodukt dieser Art ist beispielsweise die von P.W. Feit et al., J. Med. Chem. 13, 1071 (1970), beschriebene 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-aminobenzoesäure. In analoger Weise lässt sich auch die 3-Sulfamoyl-4-brom-5-aminobenzoesäure herstellen.

Erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindungen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Metallsalz-bildenden Reagens, wie einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung, z.B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetalloxid oder -hydroxid, einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder einem geeigneten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. Natrium-a-äthyl-capronat oder mit Ammoniak, einem Amin oder einem geeigneten Kationenaustauscher.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, z.B. einer Mineralsäure, in die freie Verbindung übergeführt werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei pharmazeutischen Präparaten, welche die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffs. Dosiseinheitsformen sind z.B. Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.

Die Temperaturen werden im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel

3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[/3-(l-pyrrolyI)-äthyl]-benzoesäure

3-Sulfamoyl-4-chlor-5-[/j-(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure (16 g = 30 mMol) wird in Hexamethylphosphortriamid (He-xametapol; 60 ml) gelöst, bei Raumtemperatur zu einer aus Thiophenol (8,8 g = 8 ml), Natriumhydroxid (4,8 g) und Wasser (10 ml) bereiteten Lösung gegeben und 8 Stunden lang unter Stickstoffschutz unter langsamer Entfernung von Wasser und überschüssigem Thiophenol auf 130 0 erhitzt, anschliessend auf Eiswasser gegossen und mit 2n Salzsäure sauer eingestellt. Nach mehrfachem Extrahieren mit Essigester, Waschen der Extraktlösung mit Wasser, Extrahieren der Säure mit Bi-carbonatlösung, Ansäuern, nochmaligem Aufnehmen in Essigester, Trocknen und Zusatz von Cyclohexan erhält man ein Rohprodukt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Es-sigester-Chloroform-Petroläther bei 191-193° schmilzt.

Das Ausgangsprodukt 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-[/3-(l-pyrro-lyl)-äthyl]-benzoesäure erhält man wie folgt:

3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(/3-chlor-/3-cyanäthyl)-benzoesäure (Herstellung aus 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-amino-benzoesäure, 2,7 g) wird in Eisessig (10 ml) mit Zinkstaub (1,5 g) portionenweise versetzt, wobei die Temperatur bis auf maximal 40 ° steigt, nach 30 Minuten eine weitere Dreiviertelstunde unter Rühren auf 90-100 0 erwärmt, zuletzt filtriert, mit Eisessig nachgewaschen, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand nach Ansäuern mit 2n Salzsäure mit Essigester aufgenommen und durch Anreiben zur Kristallisation gebracht: 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(/?-cyanäthyl)-benzoesäure, Fp. 224-228°.

Das vorstehende Nitrii (8,65 g = 30 mMol) wird in ein auf 5 ° abgekühltes Gemisch von 100 ml konz. Schwefelsäure und 5 g Eis gegeben, die entstehende klare Lösung 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, auf 800 g Eis gegossen und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus wenig Methanol schmilzt die 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(/3-carbamoyläthyl)-benzoesäure bei 251-254° (Zers.).

Das vorstehende Amid (1,5 g = 5 mMol) wird in Methanol (30 ml) suspendiert und auf 0-5 ° abgekühlt, mit Brom (800 mg = 2,54 ml = 10 mMol) und danach mit einer aus 690 mg Natrium und 30 ml Methanol bereiteten Natriumme-thylat-Lösung versetzt und die entstehende Lösung, nach viertelstündigem Stehen im Eisbad, eine halbe Stunde zum Rück-fluss erhitzt, nach Zugabe von Wasser zunächst mit überschüssigem festem Natriumbisulfit versetzt und nach einiger Zeit vorsichtig mit 2n Salzsäure angesäuert und, nach teilweisem Eindampfen im Vakuum, mit Essigester extrahiert, die Essig-ester-Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und etwas eingeengt, worauf rohe 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(/3-methoxy-car~ bonyl-aminoäthyl)-benzoesäure auskristallisiert, Fp. 200-210 °.

Das vorstehende Urethan (22 g = 66 mMol) wird in 100 ml 2n Natronlauge zwei Stunden lang auf 80 0 erwärmt, die Lösung angesäuert, mit Essigester extrahiert, die wässerige Phase eingedampft, der Rückstand zweimal in Äthanol aufgenommen und zur Trockene gebracht und das erhaltene rohe 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-(/3-aminoäthyl)-benzoesäure-hydro-chlorid durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gereinigt, Fp. 254-256°.

Das vorstehende Hydrochlorid (3,15 g = 10 mMol) wird in 20 ml Hexamethylphosphortriamid (Hexametapol) suspendiert, auf 90-1000 erhitzt, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (1,4 g = 11 mMol) versetzt, nach einstündiger Reaktion abgekühlt, auf Eis (100 g) gegossen, dreimal mit Essigester extrahiert, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kieselgel entfärbt, filtriert, auf 100 ml eingeengt, mit Aktivkohle behandelt, faserfrei filtriert, auf 20 ml eingeengt und zur Kristallisation gebracht: 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-\ß-(l -pyrrolyl )-äthyl] -benzoesäure, Fp. 224—225 °.

s

10

15

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25

30

35

40

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50

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65

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In analoger Weise lassen sich ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen, die folgenden Verbindungen erhalten:

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-(l-pyrroIyl)-benzoesäure vom Fp. = 209-210°; 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[/ü-(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. = 216-218°; 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[7-(l-pyrrolyl)-propyl]-benzoe-säure vom Fp. = 178-180°;

3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[/i-(l-pyrrolyl)-isopropyl]-benzoe-säure vom Fp. = 194-199°;

3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[;'-(l-pyrrolyl)-propyl]-benzoe-säure vom Fp. = 184-187°;

5 3-SuIfamoyl-4-phenoxy-5-(2,4-dimethyl- l-pyrroIyl)-benzoe-säure vom Fp. = 283-286°;

3-Sulfämoyl-4-phenoxy-5-[/3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. >210°.

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsstoff der Formel III einsetzt, worin M ein Alkalimetall darstellt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrroIyIaIkylbenzoesäuren der Formel I

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IL-N-SO.

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COOH

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worin Ri einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Oxanie-deralkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, und n ganze Zahlen von 0 bis 4 bedeuten, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrrolylderivat der Formel II

Hai v ,

r7-hn-so2

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- COOH

(II) ,

worin Hai Halogen darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Rj-X-M (III), worin M Wasserstoff oder einen Metall-Liganden bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihre Salze herstellt, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 1-Pyrrolyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, Rj Phenyl, Niederal-kylphenyl, Niederalkoxyphenyl oder Halogenphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-(y-(l-pyrrolyl)-propyl)-benzoesäure oder ein Salz davon, herstellt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-SuIfamoyl-4-phenylthio-5-(/3-(l-pyrrolyl)-äthyl)-benzoesäure oder ein Salz davon herstellt.