CH623041A5

CH623041A5 -

Info

Publication number: CH623041A5
Application number: CH471977A
Authority: CH
Inventors: Marcel Pesson; Suzanne Geiger-Berschandy
Original assignee: Bellon Labor Sa Roger
Priority date: 1976-04-16
Filing date: 1977-04-15
Publication date: 1981-05-15
Also published as: IN156347B; PL102199B1; FR2348213B1; GB1535466A; DK149948B; DD130785A1; YU98677A; NL189351C; NL7704173A; RO70734A; DE2715675C2; NZ183877A; NL189351B; PL102356B1; JPS6245867B2; PL197449A1; CS199503B2; YU39994B; FR2348213A1; DE2715675A1

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de la chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine. Ce produit est l'intermédiaire de valeur pour la synthèse de l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine; d'une manière générale, l'invention a pour objet un procédé de préparation des chloro-4 alkoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidines de formule:

COOR

1

dans laquelle est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; un tel procédé comporte deux étapes suivantes:

A) Condensation d'un sel de l'O-méthyliso-urée et d'un acide minéral ou organique, avec un alkoxyméthylènemalonate d'alkyle de formule:

.COOR,

I

1^-O-CH^C:

COOR

1

dans laquelle Ri est défini comme ci-dessus;

B) Mise en contact de cette dernière, en suspension dans du diméthylformamide, avec du chlorure de thionyle, à la température ordinaire, pour former la chloro-4 alkoxycarbonyl-5 méthoxy-2 io pyrimidine correspondante:

H3CCT^^N/'^C1

• COOR,

dans laquelle Ri est défini comme ci-dessus, en milieu aqueux, en présence d'un excès d'un hydroxyde alcalin, pour former le sel correspondant d'une alkoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine, suivie de la neutralisation dudit sel par addition d'un acide minéral ou organique, pour libérer cette alkoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine de formule:

Plus particulièrement, le procédé de préparation de la chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine comporte les étapes suivantes:

20 A) La condensation d'un sel d'O-méthyliso-urée et d'un acide minéral ou organique, avec l'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle, en milieu aqueux, en présence d'un excès d'un hydroxyde alcalin, suivie de la neutralisation du sel formé par addition d'un acide minéral ou organique pour libérer l'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 25 méthoxy-2 pyrimidine;

B) La mise en contact de cette dernière, en suspension dans du diméthylformamide, avec du chlorure de thionyle, à la température ordinaire, pour former la chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine.

30 On décrit l'invention dans les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 :

Chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine

Etape A : Ethoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine 35 A une solution de 185 g (0,75 mol) de sulfate neutre d'O-méthyliso-urée dans 2,25 1 d'eau, maintenue sous agitation vigoureuse, on ajoute 324 g (1,5 mol) d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute lentement, toujours sous agitation, une solution de 120 g (3 mol) de soude dans 750 cm3 d'eau. 40 Au cours de l'addition du réactif alcalin (durée : environ l'A h), le sel de sodium de l'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine précipite. La masse épaisse est encore agitée pendant 2 h à la température ordinaire.

En maintenant l'agitation, on ajuste le pH du milieu à 5, par 45 addition d'acide acétique. Le précipité passe en solution. Un léger insoluble gélatineux est séparé par filtration, en présence de terre de diatomées.

La solution limpide est extraite par du chloroforme (1,25 1). La phase organique, séparée par décantation, est lavée à l'eau, séchée so (MgSO*).

Par évaporation du solvant sous vide, on obtient 229 g (rendement 77%) d'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine qui est purifiée par recristallisation dans l'isopropanol, F. 146° C.

Analyse pour C8H10N2O4. (P.M. 198,18):

Calculé: C 48,48 H 5,09 N 14,14%

Trouvé: C 48,51 H 5,10 N 13,90%.

Etape B: Chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine

60 99 g (0,5 mol) d'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine sont mis en suspension dans 200 cm3 de diméthylformamide (D.M.F.). Au mélange agité, on ajoute 89 g (0,75 mol) de chlorure de thionyle, en 5 mn environ. Le solide passe en solution avec échauffe-ment. La solution homogène est agitée encore 30 mn à la tempé-65 rature ambiante.

Le mélange est versé lentement, sous agitation, dans un mélange de glace (250 g) et d'eau (11). Après une nouvelle agitation (15 mn), le produit de la réaction est extrait par 2 x 400 cm3 de benzène. Les

623041

8

extraits réunis sont lavés par une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchés (MgS04). Par concentration sous vide, la chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine est obtenue sous forme d'une huile pesant 101,6 g (rendement 94%).

Elle est purifiée par distillation sous vide E0,9= 120°C; le distillât cristallise, F. 26-28° C.

Analyse pour C8H9CIN2O3 (P.M. 216,5):

Calculé: C 44,24 H 4,16 N 12,93%

Trouvé: C 44,18 H 4,33 N 12,88%.

Exemple 2:

Ethoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-

[2,3-d]-pyrimidine

Etape C

101,6 g (0,47 mol) de chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine obtenue à l'exemple 1 sont dissous dans 500 cm3 de benzène et 51 g (0,5 mol) de triéthylamine. Le mélange est agité et refroidi extérieurement par un bain d'eau. On y ajoute lentement 73 g (0,5 mol) de N-éthyl ß-aminopropionate d'éthyle (durée de l'addition : 45 mn); la température du milieu passe de 20 à 49° C. La réaction est complétée par chauffage, durant 2 h à 50° C. Après refroidissement, le mélange est lavé par 2 x 500 cm3 d'eau. La phase organique est séchée (MgS04). L'évaporation du solvant laisse la (N-éthyl N^-éthoxycarbonyléthyl)amino-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine sous forme d'une huile. Rendement quantitatif: 152,3 g.

Etape D

12,6 g de sodium sont dissous dans 500 cm3 d'éthanol absolu. L'excès de solvant est chassé sous vide à 50° C en atmosphère d'azote sec. L'éthylate de sodium restant est dissous dans 250 cm3 de D.M.F. et la solution est agitée. On y ajoute à température ordinaire une solution de 152 g (0,47 mol) de (N-éthyl N-ß-0thoxycarbonyl-éthyl)amino-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine dans 160 cm3 de D.M.F. Durant l'addition (15 mn environ), le mélange est refroidi extérieurement, de façon à maintenir la température du milieu réactionnel entre 20 et 25° C. Le mélange est agité durant 1 h à la température ordinaire, puis chauffé durant 1 h à 50° C sous vide (15 mm), afin d'éliminer l'éthanol formé dans la réaction.

Après refroidissement, le mélange est refroidi, par un bain d'eau glacée, et on y ajoute 33 g (0,55 mol) d'acide acétique, puis 21 d'eau. Durant ces opérations, on veille à ce que la température du milieu reste comprise entre 15 et 25° C.

Le produit de la réaction qui précipite est essoré, lavé à l'eau et séché; on obtient 113,6 g (rendement 87%) d'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 tétrahydro-5,6,7,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimi-dine qui est purifiée par recristallisation dans l'éthanol, F. 118°C.

Analyse pour C13H17N304 (P.M. 279,29):

Calculé: C 55,90 H 6,14 N 15,05%

Trouvé: C 56,24 H 6,28 N 14,80%.

Etape E

102 g (0,366 mol) d'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 tétrahydro-5,6,7,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine et 37 g (0,366 mol) de triéthylamine sont dissous dans 750 cm3 de chloroforme. Le mélange est agité à la température ordinaire et on y ajoute une solution de 80 g de brome dans 350 cm3 de chloroforme (durée de l'addition: l'A h). Le mélange est agité encore 1 h à la température ambiante, puis la majeure partie du solvant chassée sous vide. Le résidu est repris par 550 cm3 d'éthanol, la solution est agitée et on y verse, en 15 mn, une solution de 74 g (0,732 mol) de triéthylamine dans 100 cm3 d'éthanol. La réaction est exothermique et le produit de la réaction cristallise dans le milieu dès la fin de l'addition de la triéthylamine.

Le mélange est chauffé sous agitation de façon à distiller le chloroforme résiduel, puis il est chauffé à reflux pendant 30 mn. Le solvant est chassé sous vide. Après refroidissement le résidu est repris par 500 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient 92 g (rendement 90,5%) d'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine brute, F. 149° C qui, après recristallisation dans 650 cm3 de méthanol,donnent81,3g(rendement80%)deproduitpur, F. 152° C, identique au produit décrit dans la littérature.

Analyse pour C13H15N304 (P.M. 277,27):

Calculé: C 56,31 H 5,45 N 15,16%

Trouvé: C 56,19 H 5,58 N 14,90%.

Les exemples 3 et 4 qui suivent sont donnés pour illustrer la préparation de deux antibactériens, l'acide piromidique et l'acide pipémidique à partir du produit de l'exemple 2.

Exemple 3 :

Acide pyrrolidino-2 oxo-5 éthyl-8 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-

pyrimidine-6 carboxylique

5,9 g d'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine, 4,6 g de Pyrrolidine et 12 g de toluène sont chauffés pendant 2 h à 90° C. Après refroidissement, le mélange est additionné de 100 cm3 d'eau. Le précipité estessoréet lavé à l'eau. Après séchage, on obtient 5,5 g d'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 oxo-5 pyrrolidino-2 dihydro:5,8 pyrido-[2,3]-pyrimidine. Après recristallisation dans l'éthanol, il fond à 202° C et est identique au produit décrit dans la littérature.

La saponification de cet ester (5,5 g) à reflux dans une solution alcaline (NaOH: 0,8 g; eau: 40 cm3) fournit, après acidification, l'acide correspondant (acide piromidique, F. 322° C), identique au produit décrit dans la littérature.

Exemple 4:

Acide pipérazinyl-2 oxo-5 éthyl-8 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d.~\-

pyrimidine-6 carboxylique

23 g (0,12 mol) d'hexahydrate de pipérazine sont chauffés à 80° C dans un ballon. La masse fondue est agitée et on y ajoute 11,1 g (0,04 mol) d'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine. L'agitation et la température sont maintenues durant 1 h. Après refroidissement,

la masse est reprise par 50 cm3 d'eau et on y ajoute une solution de 1,8 g de soude dans 40 cm3 d'eau. La mélange est agité pendant 3 h à la température ordinaire. Un léger insoluble est séparé par filtra-tion. La solution est ajustée à pH 6,5, par addition d'acide acétique. Le précipité est essoré et lavé à l'eau. Pour le purifier, on le dissout dans une solution d'acide acétique (10 cm3) dans l'eau (50 cm3). La solution, légèrement trouble, est additionnée de noir animal (1 g), agitée puis filtrée. Sous agitation, elle est ajustée à pH 7, par addition de soude à 20%.

Le précipité formé est assoré, lavé à l'eau, puis à l'éthanol et séché à 100° C sous vide. On obtient ainsi 10,4 g (rendement 86%) d'acide éthyl-8 oxo-5 pipérazinyl-2 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine-6 carboxylique (acide pipémidique), F. 264° C, identique au produit décrit dans la littérature.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

623041

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'une chloro-4 alkoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine de formule:

COOR,

Rj-O-CH^C

coor,

coor,

B) Mise en contact de cette dernière, en suspension dans du diméthylformamide, avec du chlorure de thionyle, à la température ordinaire, pour former la chloro-4 alkoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine correspondante:

,C00R1

cooc2H5

D) Cyclisation de cette dernière en présence d'un alcoolate alcalin pour former l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 tétrahydro-5,6,7,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine

0

cooc2h5

dans laquelle Rt est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes:

A) Condensation d'un sel de l'O-méthyliso-urée et d'un acide minéral ou organique, avec un alkoxyméthylènemalonate d'alkyle en milieu aqueux en présence d'un excès d'un hydroxyde alcalin, pour former le sel correspondant de l'alkoxycarbonyl-5 hydroxy-4 éthoxy-2 pyrimidine, et neutralisation dudit sel par addition d'un acide minéral ou organique, pour libérer cette alkoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine

„coor^

E) Halogénation de celle-ci suivie de la déshydrohalogénation du produit obtenu pour former l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 î s méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 py rido-[2,3-d]-pyrimidine désirée par action successive du brome en milieu hydrocarbure halogéné et d'une amine tertiaire en milieu alcoolique.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes:

20 A) Condensation d'un sel de l'O-méthyliso-urée et d'un acide minéral ou organique, avec l'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle en milieu aqueux, en présence d'un excès d'un hydroxyde alcalin, pour former le sel correspondant de l'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine, suivie de la neutralisation du sel formé par 25 addition d'un acide minéral ou organique, pour libérer l'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine que l'on isole:

B) Mise en contact du dérivé hydroxylé ainsi obtenu, en suspension dans du diméthylformamide, avec du chlorure de thionyle, à la température ordinaire, pour former la chloro-4 éthoxy-30 carbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine désirée.
4. Procédé selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel d'O-méthyliso-urée est le sulfate neutre d'O-méthyl-iso-urée, utilisé à raison de 1 mol de sulfate neutre pour 2 mol d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle.

35 5. Procédé selon une des revendications 1 ou 3, caractérisé en ce que, dans l'étape B, le chlorure de thionyle est utilisé à raison d'au moins 1 mol par mole de dérivé hydroxylé.
2. Application du procédé de la revendication 1 à la préparation de l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3]-pyrimidine :

0

11

L'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine (I)

45 0

COOC2H5

(I)

2 5

caractérisée en ce que l'on fait suivre les étapes A et B par les étapes suivantes, après l'obtention de la chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine:

C) Réaction de celle-ci avec le N-éthyl ß-aminopropionate d'éthyle pour former la (N-éthyl N-P-éthoxycarbonyléthyl)amino-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine cooc2H5

^.CH2-CH2-cooc2H5

C2H5

55 et l'acide correspondant sont des intermédiaires de synthèse qui peuvent être utilisés notamment pour la préparation de l'acide pyro-midique (IIa) et de l'acide pipémidique (IIb) qui sont des antibactériens de synthèse:

0

"00H a) R

o

(n)

b)

R = HN/ V

2 5

3

623041

Dans l'état actuel de la technique, l'utilisation de l'éthoxy- donné que les procédés de préparation connus de (I) ne permettent carbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]- d'obtenir cette substance qu'avec des rendements médiocres, pyrimidine (I) ou de l'acide correspondant à l'obtention industrielle En effet, on ne connaît actuellement que deux méthodes pour des composés (II.) (IIb) est peu intéressante économiquement, étant préparer l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 5 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine (I).

Première méthode h3C 0-

\h

(III) C5H N 0

P.M. = 135

H2°2°~CH=C-

(I)

CI3H15N3°4 P.M. = 277

-COOC.H. 2 5

-C00C Hg >

H5C2OCO

cooc2h5

Rendement 59 % (a)

h3co-

N

(IV) CuH17N3O5

9

295

Rendement 65 % (b)

c2h5i/k2co3

Rendement 74 "L (c)

CH

^nh '

ooc2H5

(V)

cnHnN3°4 P.M. - 249

Selon la première méthode, la matière première qui est l'amino-4

de 74%. L'ensemble de ses opérations aboutit à l'ester (I) avec un méthoxy-2 pyrimidine (III) est condensée avec l'éthoxyméthylène- 40 rendement global de l'ordre de 30%, calculé à partir de l'amino-4 malonate d'éthyle [étape (a)] pour fournir le diester pyrimidyl-4 méthoxy-2 pyrimidine (III).

Outre que ce rendement est médiocre en lui-même, on doit encore tenir compte des difficultés d'obtention de la matière première (III).

pyrimidine (V) avec un rendement de 65%. L'alkylation de (V) par 45 En effet, l'amino-4 méthoxy-2 pyrimidine (III) ne peut être pré-l'iodure de méthyle [étape (c)] fournit l'ester (I) avec un rendement parée commodément que par deux procédés a et b.

aminométhylènemalonique (IV) avec un rendement de 59%. La cyclisation thermique de ce diester [étape (b)] conduit à l'éthoxy-carbonyl-6 oxo-5 méthoxy-2 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-

Procédéa

POCIr

HO XN OU (vi)

Cl

(VII)

nhr

Cl

<

ci^An, (VIII)

H"

(IX)

^Cl

623041

CU-jONa

<

N

u rnA /V

hß00 n nh„

+

(III)

«S\

(x)

•och,

Selon le procédé a, la matière première qui est l'uracile (VI) est traitée par l'oxychlorure de phosphore pour conduire à la dichloro-2,4 pyrimidine (rendement 80-90%); cette dernière, par action de l'ammoniac, fournit un mélange d'amino-4 chloro-2 pyrimidine (VIII) et d'amino-2 chloro-4 pyrimidine (IX). Ce mélange, traité par le méthylate de sodium, donne un mélange des deux dérivés méthoxy correspondants d'où l'amino-4 méthoxy-2 pyrimidine (III) peut être isolée avec un rendement calculé sur le dérivé dichloré variant entre 40% [G.E. Hilbert et T.B. Johnson:

«J. Am. Chem. Soc.», 52,1152-1157 (1930)] et 60% [Karlinskaya et K. Borison: «Zhur Obshchei Khim», 27,2113-2114 (1957) - C.A. 52,7.379 {].

La préparation de l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 30 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine à partir de l'amino-4 méthoxy-2 pyrimidine, préparée selon le procédé a indiqué ci-dessus, ne peut donc donner un rendement global supérieur à 15% par rapport à l'uracile de départ. Par ailleurs, ce procédé global nécessite alors sept étapes.

NU

(XI)

P0C1.

Procédéb

X

(XII)

Cl

CH30Na

nh

Pd/H

2

* (III)

H„C0/^N'/^NH-J (Xffl) 1

Selon le procédé b de préparation de l'amino-4 méthoxy-2 pyrimidine (III), la matière première est l'amino-4 dihydroxy-2,6 pyrimidine (XI) qui, traitée par l'oxychlorure de phosphore, conduit à l'amino-4 dichloro-2,6 pyrimidine (XII), laquelle, traitée avec le méthylate de sodium, fournit l'amino-4 chloro-6 méthoxy-2 pyrimidine (XIII) ; celle-ci, à son tour, est réduite par l'hydrogène, en présence de palladium, pour donner l'amino-4 méthoxy-2 pyrimidine (III).

Le rendement global des deux opérations varie entre 35% so [G. Spiteller et M. Bretschneider, «Monatshefte für chemie», 32, 183-192 (1961)] et 51,5% [W. Kloetzer et J. Schant, «Monatshefte für chemie», 94,1178-1189 (1963)].

Donc, en partant de l'amino-4 méthoxy-2 pyrimidine préparée par ce procédé b, la préparation de l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 55 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine nécessite six étapes et le rendement global, calculé sur (XI), n'excède pas 15%.

Deuxième méthode

H3C0 XN/^cl (XIV)

h c„oco c00coh_ "> 2 s. / 2 5

K

.ch

140°C

h2n-

I

hcc.0c0 cooc„h-

5 2 \/ 25

-> (V)—» (I)

H3C°~\N/^N/

h (iv)

5

623041

Par ailleurs, la deuxième méthode connue de préparation de l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine (I) est une variante de la première méthode; selon cette variante, on chauffe à 140° C, sous pression, la chloro-4 méthoxy-2 pyrimidine (XIV) avec un excès d'aminométhylène-malonate d'éthyle, ce qui conduit au N-(méthoxy-2 pyrimidyl-4)-aminométhylènemalonate d'éthyle (IV). La suite des opérations est identique à celle de la première méthode.

Cette variante n'est pas décrite dans la littérature et la chloro-4 méthoxy-2 pyrimidine (XIV) qui, en principe, sert dans cette réaction est seulement citée dans un article russe résumé dans le «Chemical Abstracts» de 1974 (O.P. Shkruko; S.G. Baram; V.P. Mamaev: «Izv. Sib. Otd. Akad. Nauk, S.S.R. Khim. Nauk», 1973, 81-85 - C.A. 1974,80, 59.913e).

C'est certainement un produit difficilement accessible. Un des aspects de la présente invention concerne donc un nouveau procédé de préparation de l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine permettant d'obtenir un rendement élevé, compatible avec une préparation industrielle économiquement valable.

Le procédé selon l'invention pour la préparation de l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine comporte cinq étapes.

Dans la première étape (A), on utilise comme matière de départ un sel de l'O-méthyliso-urée et d'un acide minéral ou organique; l'emploi du sulfate neutre d'O-méthyliso-urée (XV), produit industriel facilement accessible, est particulièrement souhaitable. La condensation de ce sel avec l'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle, en présence d'un excès d'un hydroxyde alcalin, conduit au sel correspondant de l'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine (XVI), laquelle est libérée par neutralisation au moyen d'un acide minéral ou organique, de préférence l'acide acétique.

Dans la seconde étape (B), le traitement de l'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine par un agent convenable fournit la chloro-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine (XVII) où l'atome d'halogène est très réactif.

Dans la troisième étape (C), la réaction du dernier composé (XVII) avec le N-éthyl ß-aminopropionate d'éthyle conduit à la (N-éthyl N-P-éthoxycarbonyléthyl)amino-4 éthoxycarbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine (XVIII).

Dans la quatrième étape (D), la cyclisation de cette dernière, selon Dieckmann, sous l'action d'un alcoolate alcalin donne l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 tétrahydro-5,6,7,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine (XIX).

Dans la cinquième étape (E), cette dernière est déshydrogénée en éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine (I):

A)

4H

H.CO-tf

3 \

NIL

(XV)

.COOC2H5 1) NaOH

h SO 4 2 h c 0-ch=c >

2 4 5 2 \

c00c2h5 2) ch3c00h

c00c jle

R3C0\Am

(XVI)

COOCLH S X/ 2 b

B)

X\

H3C0 ^ N OH

S0C12/DMF

cooc.h.

2 5

H3C0-X^N/'^C1 (xvii)

c)

H,C0^^V,/SCI

3 N

^cooc2H5 ?2

/-CH2

+ hn

c2h5

î,^VCOOC2H5

H-CO-^XN

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Dans les différentes étapes, les produits intermédiaires sont obtenus avec des rendements compris entre 75 et 95%, de sorte que le rendement global, pour la préparation de (I), est compris entre 60 et 65%.

Etape A. La condensation du sulfate neutre de O-méthyliso-urée avec l'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle a déjà été étudiée [H. Koppel, R. Springer, R. Robins et C.C. Cheng, « J. Org. Chem.», 27,3614-3617 (1962)]. Mais, dans les conditions indiquées par les auteurs cités, qui opèrent en milieu anhydre, dans le méthanol, en présence de méthylate de sodium, la réaction principale est compliquée par une transestérification qui conduit, en fin d'opération, à l'ester méthylique au lieu de l'ester éthylique (XVI). Le rendement est médiocre (31 %).

La titulaire a constaté que l'opération peut être plus avantageusement conduite dans l'eau: une solution aqueuse de 1 mol de sulfate neutre d'O-méthyliso-urée (concentration comprise entre 5 et 10%) est additionnée de la quantité correspondante (2 mol) d'éthoxyméthylènemalonate d'éthyle; le mélange est vigoureusement agité, de façon à maintenir le second réactif en émulsion. On y ajoute alors une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin, à une vitesse telle que la température du mélange reste comprise entre 20 et 30° C. Le mélange est agité encore 2 h à la température ordinaire, après addition du réactif alcalin. Lorsqu'on utilise la soude comme réactif, le sel de sodium de l'ester (XVI) précipite dans le milieu qui, lorsque la réaction est terminée, est amené à pH 5 par addition d'un acide minéral ou organique. La solution obtenue, filtrée si nécessaire, pour éliminer un léger insoluble, est extraite par un solvant approprié choisi de préférence dans les hydrocarbures gras polyhalogénés, plus spécialement le chloroforme. Après lavage et séchage de la solution organique, son évaporation sous vide laisse l'éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 méthoxy-2 pyrimidine (XVI), pratiquement pure, avec un rendement voisin de 80%. Le produit peut encore être purifié par recristallisation dans un solvant convenable, notamment l'isopropanol.

Etape B. Le passage du dérivé 4-hydroxy (XVI) au composé 4-chloro correspondant (XVII) est une opération classique en série pyrimidique. Il existe une assez grande variété de procédés pour réaliser une telle transformation. En général, on utilise le chauffage du composé hydroxylé avec de l'oxychlorure de phosphore seul ou en présence de catalyseurs basiques, tels que la diméthylaniline, la diéthylaniline ou la triéthylamine. On emploie également parfois des mélanges d'oxychlorure et de pentachlorure de phosphore, les réactions peuvent éventuellement être réalisées à température élevée, en opérant en tube scellé.

Dans le cas du composé (XVI), ces différentes méthodes ne sont pas applicables, soit qu'elles donnent de trop faibles rendements pour une utilisation industrielle, soit qu'elles conduisent à des sous-produits complexes, soit encore qu'elles ne permettent pas la réaction (récupération du produit de départ ou de ses produits d'hydrolyse, après les traitements habituels d'une telle réaction).

Selon une caractéristique de l'invention, la chloro-4 éthoxy-carbonyl-5 méthoxy-2 pyrimidine (XVII) peut être obtenue aisément à partir du composé hydroxy-4 correspondant (XVI), par traitement à la température ordinaire, d'une suspension de ce dernier dans le D.M.F. (diméthylformamide) par du chlorure de thionyle.

On part, de préférence, d'une suspension concentrée obtenue, par exemple, en agitant une partie en poids du composé (XVI), dans environ 2 volumes de D.M.F. On y ajoute rapidement du chlorure de thionyle qui peut être utilisé à raison d'une molécule par molécule de dérivé hydroxylé; cependant, pour assurer une réaction com-i s plète et rapide, il est préférable d'employer un excès de ce réactif, par exemple 1,5 mol. La réaction est exothermique et le dérivé (XVI) passe en solution. On laisse la réaction se terminer à la température ordinaire durant 30 mn à 1 h.

La masse réactionnelle est versée sur de l'eau glacée et le produit 20 de la réaction est isolé par extraction au moyen d'un solvant convenable qui peut être choisi notamment parmi les hydrocarbures polyhalogénés ou les hydrocarbures aromatiques inférieurs, tels que le benzène ou le toluène. Après lavage à l'eau et séchage, les solutions organiques évaporées laissent le dérivé chloré (XVII) sous 25 forme d'une huile qui peut, éventuellement, être purifiée par distillation sous bon vide. Elle cristallise alors. F. 28-29° C. Le rendement de la transformation (XVI)->(XVII), dans ces conditions, est voisin de 95%.

Etape C. La réaction entre le dérivé chloré (XVII) et le N-éthyl 30 ß-aminopropionate d'éthyle est réalisée à partir des quantités équi-moléculaires des deux réactifs, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé dans la réaction, utilisé en léger excès. On peut employer des accepteurs minéraux ou organiques. On opère de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure polyhalogéné ou 35 aromatique, de préférence le benzène, en présence de triéthylamine. La réaction est complétée par chauffage à 50° C durant 1 à 2 h.

Le diester (XVIII) est isolé, avec un rendement théorique, selon les procédés habituels. Il se présente sous forme d'une huile qui ne peut être distillée sans décomposition et est utilisée directement pour 40 l'opération suivante.

Etape D. La cyclisation du diester (XVIII) peut être conduite • au moyen de tertiobutylate de potassium dans un solvant aromatique. Il a cependant été constaté qu'il est techniquement plus avan-45 tageux d'opérer avec de l'éthylate de sodium en solution dans le D.M.F. On utilise un léger excès de cet agent alcalin (1,1 mol par mole de diester employé).

Il y a intérêt à employer un éthylate fraîchement préparé par dissolution de la quantité correspondante de sodium dans l'éthanol, 50 puis évaporation de l'excès de ce dernier. Il est dissous dans un volume de D.M.F. tel que la concentration en éthylate soit comprise entre 15 et 20%. Le diester (XVIII), dilué par son volume de D.M.F. est ajouté à la solution d'éthylate à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel reste comprise entre 15 et 55 25° C. Après agitation à température ordinaire, durant 1 à 2 h, la réaction est complétée par chauffage durant 1 h à 50° C sous vide, afin d'éliminer l'éthanol formé dans la réaction. Après refroidissement, la solution est neutralisée par addition de la quantité calculée d'un acide minéral ou organique, de préférence l'acide acétique. 60 L'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 tétrahydro-5,6,7,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine (XIX) qui précipite est assorée, lavée à l'eau et recristallisée dans un solvant convenable. Elle est obtenue avec un rendement cömpris entre 80 et 90%.

Etape E. Le passage du dérivé tétrahydro (XIX) à l'éthoxycar-«s bonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine par action successive du brome et d'une amine tertiaire est conduit, selon le principe exposé précédemment, en procédant à l'halogénation au sein d'un hydrocarbure gras polyhalogéné, de

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préférence le chloroforme. La déshydrohalogénation est conduite de préférence en milieu alcoolique.

L'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine est caractérisée par la réactivité du groupe méthoxy à l'égard des réactifs nucléophiles, en particulier des aminés secondaires. Les produits ainsi obtenus peuvent ensuite être saponifiés et conduisent aux acides correspondants dont certains sont connus pour leurs propriétés antibactériennes.

La réaction entre l'éthoxycarbonyl-6 éthyl-8 méthoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido-[2,3-d]-pyrimidine et une amine secondaire est effectuée à des températures comprises entre 50 et 100° C. On peut utiliser des proportions équimoléculaires des réactifs, mais il est souvent préférable d'employer un excès (2 à 5 mol) de l'amine secondaire, en particulier lorsque cette dernière peut être facilement éliminée en fin de réaction. On peut travailler sans solvant, en chauffant, à température convenable, le mélange des deux réactifs, homogénéisés par agitation. On peut également conduire la réaction au sein d'un solvant de point d'ébullition égal ou supérieur à la température de réaction désirée. Comme solvants, on peut utiliser les alcools inférieurs, les hydrocarbures aromatiques, les dialkylamides d'acides inférieurs, tels que le D.M.F. ou le diméthylacétamide. On peut également utiliser le diméthylsulfoxyde, mais l'emploi de ce dernier est à éviter, en raison de l'odeur communiquée aux produits par les sous-produits dus à la décomposition du D.M.S.O. dans les conditions de la réaction.

L'exemple 3 illustre un type de réaction de ce genre avec la Pyrrolidine. L'ester obtenu donne, après saponification, l'acide piromidique (IIa), avec d'excellents rendements.

Une application particulièrement intéressante de l'ester (I) est son emploi pour la préparation de l'acide pipémidique (IIb) par action d'un excès (3 mol) d'hexahydrate de pipérazine, sans solvant, à une température de 80° C, ainsi qu'il est décrit à l'exemple 4. Dans ces conditions, la formation du produit de disubstitution de la pipérazine est fortement réduite. La saponification du produit brut de la réaction, suivie de l'acidification par l'acide acétique, donne l'acide pipémidique qui, après purification, est obtenu avec un rendement compris entre 80 et 90%.