CH623045A5 - Process for the preparation of novel 2,3-dihydrobenzofurans and 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins - Google Patents

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CH623045A5
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Annemarie Dr Closse
Walter Dr Haefliger
Daniel Dr Hauser
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Sandoz Ag
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Dihydrobenzofurane und   2,3,4,5-Tetrahydro-    I-benzoxepine der   Formeln   
EMI1.1     
 worin n fürloder3 R1 für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
EMI1.2     
 worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.



   3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X in der Formel II ein Halogenatom bedeutet.



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin n fürloder3   Rl    für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffato men oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen stehen,    Rl    als verzweigte Alkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Isopropyl- oder Isobutylgruppe und als Cycloalkylgruppe vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, besonders die Cyclohexylgruppe.



     Rl    bedeutet bevorzugt Cyclohexyl oder Phenyl.



   R2 bedeutet als Halogen bevorzugt Chlor, als Alkylgruppe die Methylgruppe.



   R2 ist vorzugsweise Chlor oder Methyl.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.



   Als leicht abspaltbare Gruppe X kommen z.B. die   Halo-    genatome   Cl,    Br oder J, insbesondere Br, in Frage.



   Die Cyclisierung erfolgt in der Regel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Stickstoffbase oder Natriumacetat. Als tertiäre Stickstoffbasen können z.B. Pyridin, Triäthylamin und vorzugsweise   1,5-Diazabicyclo[5.4.O]undec-    -5-en verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in einem Überschuss der tertiären organischen Base durchgeführt bei Temperaturen zwischen   20     und   100 .    Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid, im Falle von Natriumacetat vorzugsweise Äthanol.



   Nach beendeter Reaktion können die Verbindungen der Formel 1 nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, ggf. nach vorangehender Veresterung und Halogenierung bzw. Alkylierung, in an sich bekannter Weise (Z.B. mit   LiAlH4    oder Diboran) zu Verbindungen der Formel IV reduziert und in diesen letzten Verbindungen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden den Rest X (z.B. mit BBr3) unter gleichzeitiger Umsetzung der Methoxy- in eine Hydroxylgruppe einführt.



   Die Verbindungen der Formel III, worin n = 3, sind ebenfalls neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V mit Bernsteinsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt, nachfolgend nach an sich bekannter Weise (z.B. mit NaBH4) die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und schliesslich ebenfalls nach an sich bekannter Weise die resultierende Verbindung zu einer Verbindung der Formel III (worin n= 3) hydriert.



   Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So besitzen die Verbindungen der Formel I eine ödemhemmende und entzündungshemmende, sowie antiarthritische Wirkung, wie sie im   Carrageen-Odemtest,    bzw. im Freund Adjuvans Arthritis-Test an der Ratte gezeigt werden kann. Im allgemeinen werden bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Die Verbindungen besitzen überdies eine fiebersenkende und   analgeti    sche Wirkung.



   Die zu verwendende Dosis variiert   naturgemäss je    nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



  Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 3000 mg, vorzugsweise bei 60 bis
1000 mg; für orale Applikation enthält eine geeignete Ver abreichungsform 15 bis 250 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.



   Alle Temperaturangaben erfolgen in Cesiusgraden.



   Beispiel I    5- Ch lor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran   
4,4 g   l-B rom-2-(5-chlor-4- cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-     -äthan in 100 ml Methylenchlorid werden bei   0     mit 1,84 ml    l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en    versetzt. Nach 2 Std. Rüh ren bei   22     wird weitgehend eingedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Bei 1400/
0,1 mm geht reines   5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzo-    furan über. Smp.   84-85 .   



     NMR-Spektrum(CDCI3):    1,1-   1,9(10H), 2,94 b (1H),       3,11 t (2H), 4,51 t (2H), 6,65 s (1H), 7,09 s(lH).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(5-chlor  



     -4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)- äthan    wird wie folgt hergestellt: a)   (4-Cyclohexyl-2 -methoxyphenyl)-essigsäure-methylester   
Eine Lösung von 20 g (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)   -essigsäure in 200 ml trochenem Methanol wird bei 0   mit    HCI-Gas gesättigt. Nach 18 Std. Stehen bei   22     wird zur Trockene eingedampft.



   Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel chromatographiert.



  Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.



  b)   (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure-     -methylester
Der oben erhaltene (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -essigsäure-methylester wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,5 ml Sulfurylchlorid und 200 mg Kieselgel versetzt.



  Nach 60 Std. Rühren bei   22     dampft man weitgehend ein und chromatographiert den Rückstand an 300 g Kieselgel. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.



  c) 2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-athanol
16 g (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure -methylester in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei   0     unter Inertgas portionenweise mit 7 g LiAIH4 versetzt.



  Dann wird 18 Std. bei 220 nachgerührt. Zur Vernichtung des überschüssigen LiAIH4 werden vorsichtig 20 ml Essigester zugetropft. Dann wird auf eine Lösung von NH4CI in Eiswasser gegossen, mit 2N-H2SO4 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über   Na2SO4    getrocknet und eingeengt.



  Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert.



  Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Smp.   78-79 .   



  d)   I-Brom-2-(5-Chlor4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan   
11 g 2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-äthanol in 300 ml trockenem Methylenchlorid werden bei   0     unter Rühren langsam mit 20 ml Bortribromid versetzt. Dann wird noch 5 Std. bei   22     gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.



   Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird   l-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan    eluiert. Smp.   77-78 .   



   Auf analoge Weise erhält man durch Cyclisierung ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen:
Beispiel 2
6- Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran
NMR-Spektrum(CDCl3): 1,1 - 2,1 (10H), 2,45 b   (1H),    3,16 t (J = 9Hz, 2H), 4,55 t (J = 9Hz, 2H), 6,6 - 7,2 (3H).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Brom-2-(4-cyclo-    hexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan wird durch Reduktion von (4 -Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-Essigsäure mit Diboran und anschliessnde Umsetzung mit BBr3 hergestellt.



   Beispiel 3    6-Cyclohexyl-2, 3-dihydro-5-methyl-benzofuran   
NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,2 -   1,9 (1 OH),    2,23 s (3H), 2,64 b   (1H),    3,11 t (2H), 4,49 t (2H), 6,66 s   (1H), 6,93    s   (1H).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(4-cyclohexyl)-2-hydroxy-5-methylphenyl)-äthan wird wie folgt hergestellt:  (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure wird mit 1,1 -Dichlormethyl-methyläther umgesetzt, die entstandene 5 Formylverbindung mit NaBH4 zum entsprechenden 5-Hydroxymethylderivat reduziert, dann zur 5-Methylverbindung hydriert und anschliessend wie im vorigen Beispiel mit Diboran und nachher mit BBr3 behandelt.



   Beispiel 4    5-Chlor-2,3-dihydro-6-phenyl-benzofuran   
NMR-Spektrum   (CDCl3 > :    3,17 t (2H), 4,54 t (2H), 6,69 s (1H),   7,19 s (1H),      7,33 (5H).   



   Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispielen hergestellt.



   Beispiel 5
2,3-Dihydro -5-methyl-6-phenyl-benzofuran
NMR-Spektrum   (CDCl3):    2,15 s (3H), 3,19 t (2H), 4,54 t (2H), 6,65   s(lH),      7,05s(lH),    7,3 (5H).



   Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispielen hergestellt.



   Beispiel 6    7-ch lor-8-cyclohexyl-Z 3,4,5- telrahydro-1    -benzoxepin
NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,2- 2,0 (14H),   2,65-3,1    m (3H), 3,96 (2H),   6,68 s (1H),      7,06s(lH).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Brom-4-(5-chlor-    -4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan wird wie folgt hergestellt: a)   4-Oxo-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure   
47,5 g m-Cyclohexylanisol, 26,5 g Bernsteinsäureanhydrid, 250 ml Tetrachloräthan und 62,5 ml Nitrobenzol werden unter   Rühren bei -5"   so schnell mit 70 g AICI3 versetzt, dass die    Temperatur nicht   über50    ansteigt. Dann wird 72 Stunden bei   22     gerührt.



   Die Reaktionslösung wird in der Kälte langsam mit 2N Salzsäure versetzt, bis keine Reaktion mehr erkennbar ist und anschliessend zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2N-NaOH ausgezogen. Den Alkaliauszug säuert man und extrahiert dreimal mit Essigester.



  Die Essigester-Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert. Smp.



     130-131".   



   NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,1 - 2,0 b   (I OH),    2,50 b (1H), 2,69 t (J = 7Hz, 2H), 3,27 t (J = 7Hz, 2H), 3,86 s (3H), 6,75 s (1H), 6,79 d (J = 8Hz, 1H), 7,68 d (J = 8Hz, 1H).



  b)   4-Hydroxy4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure   
Zu 1,16 g   4-Oxo-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-but-    tersäure in 200   ml Dioxan-Wasser (1 :    1) tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,06 g N NaBH4 in 90 ml Dioxan-Wasser   (1:1).    Man lässt 5 Stunden bei   22     stehen und säuert dann mit   2N-H2SO4    auf pH = 2 an. Der Grossteil des Dioxans wird am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Lösung dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Smp.   105-106 .   

 

   NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,2- 2,6 b (15H), 3,83 s (3H), 4,89 t (J = 6Hz, 1H), 6,71   s(lH),    6,78 d (J = 8Hz, 1H), 7,18d(J = 8Hz, 1H).



  c)   4-(4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butters   
1   g 4-Hydroxy4-(4-cycloh exyl-2-methoxyphenyl)-b utter-    säure wird in 20 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von  100 mg Pd auf Kohle   (10    hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird abfiltriert. Das Filtrat wird   eing    dampft und der Rückstand aus   CH2Cl2-Pentan    umkristallisiert. Smp.   104105 C.   



     NMR-Spektrum (CDCI3):    1,1 - 2,8 b (17H), 3,80 s (3H),   6,60- 7,10(3H).   



  d)   4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-huttersäure-       -methylester   
7,8 g 4-(4Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure werden in 700 ml wasserfreiem Methanol gelöst und unter Kühlen mit   HC1-Gas    gesättigt.



   Nach 48 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Kühlen und Rühren werden 2,4 ml Sul   furylchlorid    und 500 mg Kieselgel zugegeben. Nach 18 Std.



  Rühren bei   20     wird filtriert und der Rückstand zur Trockene eingeengt.



  e) 4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butan-1-ol
8,6 g   4(5-Chlor-4cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butter-    säure-methylester in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Inertgas bei   0     portionenweise mit 4 g   LiAlH4    versetzt. Nach 24 Std. bei   20     wird auf eiskalte   NH4-CI-Lösung    gegossen. Dann wird auf pH = 3 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über   Na2SO4    getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei   1700/0,5    mm destilliert.



      f) 1-Brom4-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan   
Zu 10,23 gTriphenylphosphit in wasserfreiem Äther werden bei   0     1,7 ml Brom getropft. Nach 10 Min. wird der Niederschlag filtriert, mit Äther gewaschen, getrocknet, in   Methy.   



  lenchlorid gelöst und bei   0     tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g   4(54Chlor4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butari-      -l-ol    und 2,64 g Pyridin in Methylenchlorid versetzt. Nach 18 Std. Rühren bei   20     wird eingedampft und der Rückstand an 150 g Kieselgel chromatographiert. Das mit ToluoI eluierte Produkt wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und bei   0     unter Rühren langsam mit 10 ml BBr3 versetzt. Nach 2 Std.

 

  Rühren bei   20     wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.



   Beispiel 7    7-Chlor-2, 3,4,5- tetrahydro-8-phenyl-1    -benzoxepin    NMR-Spektrum (CDCI3):    1,5 -   2,1 (4H),      2,80 (2H),    4,01 (2H), 6,98 s (1H), 7,21 s (1H),   7,39 (5H).    Smp.   69-70 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-4-(2-chlor   -5-hydroxy-4biphenylyl)-butan    wird analog zu 1-Brom4-(5   -chlor4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan    aus 3-Methoxybiphenyl hergestellt.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Dihydrobenzofurane und 2,3,4,5-Tetrahydro- I-benzoxepine der Formeln EMI1.1 worin n fürloder3 R1 für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI1.2 worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X in der Formel II ein Halogenatom bedeutet.
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin n fürloder3 Rl für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffato men oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, Rl als verzweigte Alkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Isopropyl- oder Isobutylgruppe und als Cycloalkylgruppe vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, besonders die Cyclohexylgruppe.
    Rl bedeutet bevorzugt Cyclohexyl oder Phenyl.
    R2 bedeutet als Halogen bevorzugt Chlor, als Alkylgruppe die Methylgruppe.
    R2 ist vorzugsweise Chlor oder Methyl.
    Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.
    Als leicht abspaltbare Gruppe X kommen z.B. die Halo- genatome Cl, Br oder J, insbesondere Br, in Frage.
    Die Cyclisierung erfolgt in der Regel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Stickstoffbase oder Natriumacetat. Als tertiäre Stickstoffbasen können z.B. Pyridin, Triäthylamin und vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[5.
  4. 4.O]undec- -5-en verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in einem Überschuss der tertiären organischen Base durchgeführt bei Temperaturen zwischen 20 und 100 . Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid, im Falle von Natriumacetat vorzugsweise Äthanol.
    Nach beendeter Reaktion können die Verbindungen der Formel 1 nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
    Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, ggf. nach vorangehender Veresterung und Halogenierung bzw. Alkylierung, in an sich bekannter Weise (Z.B. mit LiAlH4 oder Diboran) zu Verbindungen der Formel IV reduziert und in diesen letzten Verbindungen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden den Rest X (z.B. mit BBr3) unter gleichzeitiger Umsetzung der Methoxy- in eine Hydroxylgruppe einführt.
    Die Verbindungen der Formel III, worin n = 3, sind ebenfalls neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V mit Bernsteinsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt, nachfolgend nach an sich bekannter Weise (z.B. mit NaBH4) die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und schliesslich ebenfalls nach an sich bekannter Weise die resultierende Verbindung zu einer Verbindung der Formel III (worin n= 3) hydriert.
    Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So besitzen die Verbindungen der Formel I eine ödemhemmende und entzündungshemmende, sowie antiarthritische Wirkung, wie sie im Carrageen-Odemtest, bzw. im Freund Adjuvans Arthritis-Test an der Ratte gezeigt werden kann. Im allgemeinen werden bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Die Verbindungen besitzen überdies eine fiebersenkende und analgeti sche Wirkung.
    Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
    Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 3000 mg, vorzugsweise bei 60 bis 1000 mg; für orale Applikation enthält eine geeignete Ver abreichungsform 15 bis 250 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen.
    Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
    Alle Temperaturangaben erfolgen in Cesiusgraden.
    Beispiel I 5- Ch lor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran 4,4 g l-B rom-2-(5-chlor-4- cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)- -äthan in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0 mit 1,84 ml l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt. Nach 2 Std. Rüh ren bei 22 wird weitgehend eingedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Bei 1400/ 0,1 mm geht reines 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzo- furan über. Smp. 84-85 .
    NMR-Spektrum(CDCI3): 1,1- 1,9(10H), 2,94 b (1H), 3,11 t (2H), 4,51 t (2H), 6,65 s (1H), 7,09 s(lH).
    Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(5-chlor **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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