CH623048A5 - Process for the preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid - Google Patents

Process for the preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid Download PDF

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CH623048A5
CH623048A5 CH1150977A CH1150977A CH623048A5 CH 623048 A5 CH623048 A5 CH 623048A5 CH 1150977 A CH1150977 A CH 1150977A CH 1150977 A CH1150977 A CH 1150977A CH 623048 A5 CH623048 A5 CH 623048A5
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Jacqueline Suzanne Laforest
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Rolland Sa A
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • AHUMAN NECESSITIES
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Description

623048
2

Claims (6)

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique, caractérisé en ce qu'on décarboxyle par chauffage un diacide ou un diester de formule
^COOR 0 —CH
^COOR
(I)
dans laquelle formule R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et, lorsque R est un groupe alcoyle, on hydrolyse l'ester obtenu.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alcoyle en C1-C4, notamment l'éthyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diacide de formule I en le chauffant à une température de 70 à 130°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diacide de formule I en le chauffant en suspension dans l'eau à environ 100° C pendant plusieurs heures.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diacide de formule I en solution.
6. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le diester de formule I en solution dans le sulfoxyde de diméthyle.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique (acide tiénilique), qui est un agent diurétique et uricosurique utilisé en thérapie humaine. Le présent procédé rend possible d'isoler l'acide phénoxyacétique qui est le produit à un état très pur au moyen d'une série d'opérations simples et avec d'excellents rendements.
Le présent procédé consiste en la décarboxylation par chauffage d'un composé de formule I:
COOR
-CHC (I)
COOR
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, facultativement suivie d'une hydrolyse. Dans la formule ci-dessus, R est de préférence un groupe alcoyle en C1-C4 et notamment un groupe éthyle.
On peut préparer les dérivés phénoxymaloniques de formule I, utilisés comme matières de départ, en faisant réagir en milieu basique un ester malonique a-halogéné avec la (2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) (2-thiényl) cétone. Le diester obtenu est soit hydrolysé avant la décarboxylation soit décarboxylé d'abord, la décarboxylation étant suivie d'une hydrolyse de l'ester phénoxyacétique obtenu.
La décarboxylation du diacide qui conduit à l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique est conduite selon le présent procédé en chauffant dans divers milieux, la température de décarboxylation étant essentiellement une fonction de ces milieux. Lorsqu'on conduit l'opération sur le produit brut obtenu après l'hydrolyse, la décarboxylation commence à environ 70° C et on chauffe graduellement le mélange jusqu'à environ 130°C et on le garde à cette température jusqu'à ce que le CO2 soit complètement libéré. Avantageusement, on peut aussi conduire la réaction dans l'eau; la suspension du diacide brut dans l'eau (par exemple 8 g/100 ml) étant lentement chauffée jusqu'à environ 100° C puis maintenue pendant plusieurs heures à cette température. On obtient alors l'acide phénoxyacétique qu'on recristallise à partir du dichloréthane avec un rendement supérieur à 90%. Cette décaïboxylation peut aussi avoir lieu dans un milieu homogène en s chauffant une solution de diacide brut dans un solvant tel que le benzène, le toluène ou la méthyléthylcétone ou dans la pyridine dont l'utilisation dans de telles réactions est bien connue et en présence ou en absence de cuivre comme catalyseur.
Si on conduit la décarboxylation sur le diester, de préférence 10 on le fait dans le sulfoxyde de diméthyle en présence d'un sel minéral neutre tel que NaCl et l'eau.
On hydrolyse le diester phénoxymalonique ou l'ester phénoxyacétique de manière connue avec un sel ou un hydroxyde alcalin dans un milieu d'eau et d'alcool. On acidifie alors le sel 15 obtenu par exemple avec l'acide chlorhydrique.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
A) Préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) 20 phénoxymalonique
On dissout 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium puis 54,6 g (0,2 mole) de 2,3-dichloro-4-hydroxyphényl (2-thiényl)cé-tone dans 100 ml de méthanol anhydre. On verse alors 120 ml de diméthylformamide anhydre dans le mélange et on évapore le 25 méthanol sous pression réduite avant d'ajouter 38,92 g (0,2 mole) de chloromalonate d'éthyle. On garde le mélange à 55-60° C tout en agitant pendant environ 12 h; on évapore 3/4 du solvant sous pression réduite, on ajoute 2 volumes d'eau et on extrait la solution deux fois à l'éthyléther. Après dessiccation de la phase orga-30 nique et évaporation du solvant, on obtient 83 g d'une huile orange, c'est-à-dire le 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl)phénoxymalonate d'éthyle.
On conduit l'hydrolyse de cette huile par exemple comme suit: on dissout 10,77 g (0,025 mole) du phénoxymalonate obtenu 35 précédemment dans 80 ml d'alcool éthylique et on ajoute 4,2 g (0,05 mole) de bicarbonate de sodium dissous dans 20 ml d'eau. On chauffe la solution pendant 6 h à la température du reflux; on isole par filtration le sel de sodium du diacide qui se sépare par précipitation après refroidissement du mélange réactionnel. On 40 obtient ainsi 7 g de substance solide. On dissout celle-ci dans 150 ml d'eau et on acidifie la solution en ajoutant lentement une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1,5 N. 5,5 g d'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxymalonique, qui contient une petite quantité de dérivé phénoxyacétique, se sépare par précipitation. 45 Ledit acide pur fond à 150°C avec décomposition.
B) Préparation de l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique
On met en suspension 10 g d'acide 2,3-dichIoro-4-(2-thénoyl) 50 phénoxymalonique dans 250 ml d'eau distillée et on chauffe progressivement jusqu'à 100°C; pendant ce temps, l'anhydride carbonique est libéré. Lorsque le gaz est libéré (quelques heures), on refroidit la suspension et on filtre le précipité ou on l'extrait dans l'éthyléther. Ainsi on obtient 9 g d'acide 2,3-dichloro-4-(2-55 thénoyl) phénoxyacétique qu'on peut recristalliser à partir du dichloréthane.
Exemple 2:
On dissout 4 g de 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxymalonate 60 d'éthyle (préparé comme dans l'exemple 1) dans 50 ml de sulfoxyde de diméthyle. On ajoute 0,5 ml d'eau et 0,6 g de chlorure de sodium et on maintient le mélange à 150° C jusqu'à ce que le gaz soit dégagé, c'est-à-dire au moins 8 h. On verse alors la solution dans 3 volumes d'eau glacée et on l'extrait à l'éthyléther. « Après les traitements usuels, on obtient 3 g de 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétate d'éthyle qu'on hydrolyse au moyen d'un hydroxyde alcalin dans un milieu d'eau et d'alcool pour obtenir l'acide 2,3-dichloro-4-(2-thénoyl) phénoxyacétique.
CH1150977A 1976-09-21 1977-09-20 Process for the preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid CH623048A5 (en)

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