CH623321A5 - Process for the preparation of heterocyclic aminoalcohol derivatives - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation des dérivés d'amino-alcools hétérocycliques comprenant des amino-alcools substitués, des esters de ces amino-alcools et des sels de ceux-ci.

Les composés suivant les procédés de l'invention répondent à la formule générale suivante:

CH-CH-N

OR

dans laquelle:

a) Ri représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alkyles (Ci — C3) linéaires ou ramifiés, un radical phényle ou un radical carboxyle;

b) Rz représente un radical alkyle (Ci— C3) linéaire ou ramifié;

c) R3 représente:

- un radical alkényle (C3-C18) mono ou polyinsaturé;

- un radical alkényle (C3—C12) mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;

- un radical alkynyle (C3—Cis) mono ou polyinsaturé;

- un radical alkynyle (C3—C12) mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;

- un radical cycloalkyle (Cs—C10).

- un radical alkyle (C2—C20) linéaire ou ramifié;

- un radical alkyle (C2—Cis) linéaire ou ramifié substitué par au moins un atome et/ou radical choisi dans le groupe formé par:

(1) l'oxygène ou le soufre,

(2) les radicaux alkoxycarbonyle (Ci—C3), Pyrrolidine, pyrro-lidinone ou imidazolidone,

(3) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle, indanyloxy, naphtyloxy,

(4) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle substitué par un ou deux radicaux alkyles (Ci—C4) ou alkoxy (Ci — G»), par un ou deux atomes d'halogène, par un radical nitrile, hydroxy, amino, alkanolye (C2—Cô), acylamino (C1-C4); alkoxycarbonyle (Ci—C4) ou alkylsulfonamido (Ci—C4),

d) R4 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 et l'atome d'azote voisin un radical morpholine, Pyrrolidine, pipéridine, pipéridine substitué par un ou deux radicaux alkyles (Ci — C4), phényles ou phénylalkyles (Ci — C4), ou un radical pipérazine substitué en position 4 par un radical phényle ou par un radical phényle substitué (1) par un ou deux radicaux alkyles (Ci—C4) ou alkoxy (Ci—C4), (2) par un ou deux atomes d'halogène ou (3) par un radial trifluorométhyle;

e) Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C4);

f) Rô représente de l'hydrogène ou un radical alkanoyle (Ci -C10) linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkanoyle (C3-C8);

g) n a la valeur de 1,2 ou 3;

h) X représente du soufre, de l'oxygène, un radical CH2 ou un radical NH;

i) Y représente un radical CH2 ou du soufre j) lorsque simultanément X est de l'oxygène, Y un groupe CH2, n a la valeur de 2, Ri et Rs de l'hydrogène, R2 un radical méthyle, et Re est de l'hydrogène ou un radical alkanoyle, R4 ne forme pas avec R3 et l'atome d'azote voisin un radical pipérazine substitué.

La présente invention couvre avantageusement des procédés pour préparer les dérivés répondant à la formule I dans laquelle:

a) Ri représente de l'hydrogène ou un ou deux radicaux alkyles (Ci—C3).

b) R2 représente un radical alkyle (Ci — C3);

c) R3 représente:

- un radical alkényle (C3—Cis) mono ou polyinsaturé;

- un radical alkynyle (C3—Cis) mono ou polyinsaturé;

- un radical cycloalkyle (C3—Cs);

- un radical alkyle (C2—Cis);

- un radical alkyle (C2—C16) substitué (1) par un radical phénylthio, par un radical alkoxy (Ci—Cs), par un radical alkylthio (Ci — Ce), par un radioalphénoxy, par un radical benzoyle, par un ou deux radicaux phényles, (2) par un radical phényle, benzoyle, phénylthio ou phénoxy chacun substitué par un alkyle (C1-C3) ou de l'halogène, (3) par und radical phénoxy substitué par un nitrile ou un alkanolye (C2—C3);

d) R4 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 et l'atome d'azote voisin (1) un radical pipérazine substitué par un radical phényle substitué lui-même par un radical alkyle (Ci — C3), (2) un radical pipéridine substitué par un radical alkyle (Ci—C3), lui-même substitué par un radical phényle;

e) Rs représente de l'hydrogène ou un radical alkyle (Ci — C3);

f) Rô représente de l'hydrogène, un radical alkanoyle linéaire ou ramifié (Ci—Cs) ou un radical cycloalkanoyle (C3-C6);

g) n a la valeur de 1, 2 ou 3 ;

h) X représente du soufre, de l'oxygène, un radical CH2 ou un radical NH;

i) Y représente un radical CH2 ou du soufre.

Une classe préférée de composés suivant la formule I est celle dans laquelle Ri représente de l'hydrogène ou un radical méthyle; R2 représente un radical méthyle ou éthyle; R3 représente un radical alkyle (C2—Cis), un radical alkyle (C2—C10) substitué (1) par un radical phényle, phénylthio, phénoxy ou benzoyle, ou (2) par un radical phényle, phénylthio, phénoxy ou benzoyle chacun substitué par un ou deux radicaux alkyles (Ci—Gt) ou par de l'halogène; R4 et Rs représentent de l'hydrogène, Rè représente de l'hydrogène, un radical alkanoyle (C1-C4) ou un radical cycloalkanoyle (C3-C6); n a une valeur de 1,2 ou 3; X est un atome de soufre et Y un radical CH2. Les composés exclus par la définition sous j) ci-dessus sont déjà connus.

Des exemplaires de dérivés suivant l'invention sont: l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol l-(6-thiochromannyl)-2-(4-phényl-butylamino)-l-propanol l-(6-thiochromannyl)-2-[2-(phénoxy)-éthylamino]-l-propanol

1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-

2-n.octylamino-l-propanol

1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-

2- (4-phénylbutylamino)- 1-propanol l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-[4-(p.chlorophényl)butylamino]-l-propanol

1-(2-méthyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-

2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol

1-(2-méthyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]furannyl)-

2-n.octylamino-l-propanol s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

623321

4

1-(2,3,4,5-tétrahydrobenzo[b]thiépin-7-yl)-

2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol l-(2,3-dihydro-5-indolyl)-2-n.octylamino-1-propanol

1-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-

2-(4-phénylbutylamino)-l-propionyIoxy propane. l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phényl-butylamino)-l-cyclohexanoyloxypropane l-(5-indanyl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol l-(5-indanyl)-2-[2-(4-chlorophénoxy)-éthylamino]-l-propanol l-(5-indanyl)-2-[2-(4-fluorobenzoyl)-propylamino]-l-propanol

Les dérivés suivant la formule I qui peuvent se présenter sous forme de sels sont en particulier des sels d'acides inorganiques, tels que chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, ou d'acides organiques, comme les Oxalates, lactates, tartrates, acétates, citrates, maléates, gluconates, glucuronates.

Les produits les plus actifs préparés selon l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations érythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par exemple par formation de sels diastéréoiso-mères par action d'acides optiquement actifs comme les acides tartrique, diacétyltartrique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluoyltartrique et séparation du mélange de diastéréoisomè-res par cristallisation, distillation, Chromatographie puis libération des bases otpiquement actives au départ de ces sels.

Les mêmes procédés peuvent être utilisés si les composés contiennent plus de deux centres d'asymétrie.

Les dérivés les plus actifs préparés selon l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de racémates de configuration érythro ou thréo, soit sous forme d'un mélange de ces deux formes, soit encore sous forme de composés optiquement actifs de chacune de ces deux formes.

D'une façon générale, les dérivés d'amino-alcools préparés . selon l'invention sont doués d'activités sur le système cardio-vasculaire, par exemple des activités antihypertensive et/ou antispasmodique, vasodilatatrice périphérique, protectrice contre l'anoxie du myocarde, hypolipidémiante, antithromboti-que, ß-lytique, inhibitrice de l'aggrégation plaquettaire, et/ou d'activités sur le système nerveux central, par exemple une tranquillisation.

Ces propriétés permettent d'envisager l'utilisation des produits dans leiraitement de l'hypertension et d'affections car-diovasculaires comme l'athérosclérose.

D'une façon plus particulière, il a été découvert que les dérivés sont doués, entre autres propriétés, d'importantes activités antihypertensive, hypolipidémiante et antithromboti-que.

Les composés actifs préparés selon l'invention peuvent être administrés en association avec différents excipients pharmaceutiques et cela par voie orale ou parentérale.

Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Pour l'administration parentérale, on utilisera de l'eau stérile ou ime huile comme l'huile d'arachide ou oléate d'éthyle.

Ces composés actifs peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.

Les nouveaux composés selon la formule I sont préparés selon les procédés de l'invention comme suit:

1. Le procédé pour préparer les composés de formule I,

dans laquelle R.6 représente l'hydrogène est caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule (II):

X

R1

<Càn

Y

50

55

60

65

YÌ

O-CH-N

(n)

R.

10

I

R,

dans laquelle Ri, R2, R3 et Rs ont la signification donnée précédemment et R7 a la signification de R4 donnée ci-dessus îs ou est un groupe protecteur éliminable après par hydrolyse ou hydrogénolyse, de manière à obtenir l'amino-alcool de formule I.

2. Le procédé pour préparer les composés de formule I,

dans laquelle Re représente un radical alkanoyle Ci—C10 20 linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkanoyle C3—Cs, est caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I ou un de ses sels par le procédé selon la revendication 1 et qu'ensuite on le fait réagir avec un excès ou une quantité équimoléculaire d'un acide ou d'un anhydride correspondant.

25 3. Un autre procédé préféré de préparation d'un composé de formule I selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Ha)

(IIa)

CO - CH - Z

35

avec une amine R3R4NH pour obtenir une aminocétone de formule II et à soumettre cette aminocétone sans l'isoler préalablement à la réduction selon le procédé de la revendication 1 pour obtenir le composé de formule I.

Suivant le mode de préparation ci-dessus on réduit une a-aminocétone répondant à la formule (II), dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée précédemment, R7 a la signification de R4 donnée ci-dessous ou est un groupe protecteur éliminable après par hydrolyse ou hydrogénolyse, tels que les groupes benzyle, trityle, acétyle, formyle, benzhydiyle.

Cette réduction peut se faire de manière habituelle, le plus aisément par exemple par action d'hydrures de métaux alcalins, comme le borohydrure de sodium, dans un solvant,

comme le méthanol ou l'éthanol, de préférence à basse température, ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou encore par l'action d'un alcoolate d'aluminium, comme l'isopropylate d'aluminium, et cela dans un solvant, comme l'isopropanol, le plus avantageusement au reflux de celui-ci. La réduction peut encore être effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que du palladium sur carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine dans un solvant, comme le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acide acétique.

Comme signalé précédemment, les produits les plus intéressants peuvent avoir deux configurations érythro et thréo. Le choix de l'aminocétone de départ et des conditions de réduction permettent d'obtenir l'une ou l'autre de ces deux formes de façon stéréosélective. Ainsi, la réduction d'une aminocétone de formule II et dans laquelle R4 = hydrogène, conduit, dans les conditions générales décrites ci-dessus, à un composé de configuration érythro.

5

623 321

Pour obtenir un composé de configuration thréo on effectue la réduction sur une aminocétone où R4 = R7 dans laquelle R2 et Rs ont la valeur indiquée précédemment et R7 est un groupe protecteur éliminable par après par hydrolyse ou hydrogénolyse, tels que les groupes benzyle, trityle, acétyle, formyle, benzhydryle; cette réduction s'effectue alors de préférence par action d'hydrures de métaux alcalins, comme les borohydrure de sodium, ou l'hydrure d'aluminium et de lithium.

Les aminocétones de départ sont facilement accessibles, par exemple, par action d'une amine R3R4NH sur une a halogéno-cétone dans des solvants, comme l'éther, le benzène, le chloroforme, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol ou l'acétonitrile.

Il est cependant bien connu dans la littérature qu'une réaction de ce type donne en général de faibles rendements ceci étant dû à la formation de nombreux produits secondaires et à l'instabilité des a-aminocétones. La demanderesse a mis au point une méthode de synthèse permettant d'obtenir les amino-alcools de structure générale (I) avec d'excellents rendements et cela en n'isolant de préférence pas l'aminocétone intermédiaire; un solvant de choix pour ce type de réaction s'est révélé être un alcool, comme méthanol, éthanol ou iso-propanol. A cet égard, suivant l'invention, on fait réagir une a-halogénocétone de la formule (lia) avec une amine R3R4NH, de manière à obtenir une aminocétone correspondant à la formule (II), et on soumet cette aminocétone à la réduction susdite sans l'isoler préalablement.

Les sels des amino-alcools suivant la formule (I) peuvent être formés, suivant l'invention, comme signalé précédemment, par le procédé général décrit ci-dessus.

Ce procédé comprend diverses variantes. D'une façon générale, ces sels peuvent être formés par des méthodes bien connues du procédé général susdit, comme par exemple la réaction en quantité équimoléculaire de l'amino-alcool avec un acide dans un solvant adéquat, comme un alcool par exemple, puis précipitation du sel par addition d'un autre solvant miscible au premier solvant et dans lequel le sel est insoluble,

l'éther, par exemple; soit encore par neutralisation d'une solution éthérée de l'acide ou de la base par la base ou l'acide. Les acides utilisés sont soit des acides organiques soit des acides inorganiques. Comme acide inorganique on utilise de préférence l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique ... etc.

Les acides organiques sont soit des acides carboxyliques ou des acides sulfoniques, comme les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, citrique, ascorbique, fumari-que, maléique, pamoïque, succinique, tartrique, phénylacéti-que, benzoïque, p-aminobenzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoïque, salicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, glucuronique, etc.

Les esters d'amino-alcools suivant la formule générale I dans lesquels R6 est un radical alkanoyle ou cycloalkanoyle sont préparés en faisant réagir un amino-alcool ou un de ses sels avec un excès de chlorure de l'acide ou de l'anhydride adéquat et de préférence à une température comprise entre 50°C et la température de reflux du chlorure d'acide ou de l'anhydride.

Selon une autre façon de procéder on fait réagir un amino-alcool ou un de ses sels avec une quantité équimoléculaire ou un léger excès du chlorure d'acide ou de l'anhydride adéquat et ce par exemple dans un solvant comme l'acétonitrile, le benzène, le toluène.

Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés d'amino-alcools suivant l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières du procédé suivant l'invention.

Exemple 1

l-(6-thiochromannyl)-2-n.octylamino-l-propanol a) A 35 g de chlorure d'aluminium dans 500 ml de 1,2-

dichloro-éthylène on ajoute 19,7 ml de chlorure de propionyle puis, peu à peu en agitant, 36,5 g de thiochromanne dans 150 ml de 1,2-dichloro-éthylène, la température étant maintenue à environ 10°C. Après addition, on agite le mélange durant 3 h à la température ambiante, puis on décompose par addition de glace et d'acide chlorhydrique.

On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par le 1,2-dichloroéthylène. On sèche les phases organiques combinées sur MgSÛ4, on filtre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu obtenu est solidifié par addition d'éther de pétrole; on obtient ainsi 32,5 g de 6-propionyl-thiochromanne. PF (°C) : 63-65 Rdt.: 69%. (PF = point de fusion).

b) A une solution de 32 g de 6-propionyl-thiochromanne dans 400 ml d'éther anhydre on ajoute goutte à goutte 8 ml de brome, la température étant maintenue à ± 5°C. Après addition, on agite encore 2 à 3 h à la température ambiante, puis on ajoute peu à peu une solution aqueuse saturée en NaHC03. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 ml d'éther, les phases organiques combinées sont séchées sur MgSÛ4, filtrées et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est traité par 100 ml d'éther de pétrole; on obtient 38 g de a-bromo-6-propionyl-thiochromanne. PF. (°C) : 71-73 Rdt : 86%.

c) 20 g du produit précédent, 15 ml de n-octylamine et 200 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 4 h. On refroidit le mélange à ± 5°C et on ajoute peu à peu 5,2 g de borohydrure de sodium. Après addition, on agite encore 1 à 2 h à la température ambiante puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est repris par 200 ml d'eau et extrait par 3 fois 100 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, séchées sur MgS04, filtrées et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétone. On obtient 13,3 g de l-(6-thiochromannyl)-2-n-octylamino-l-propanol. PF(°C): 115—116 Rdt: 60%.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

71,58

9,91

4,17

% trouvé

71,70

9,85

4,05

Exemple 2

l-(2,3~dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phényl-butylamino)-l-propanol.

a) A 0,3 M de chlorure d'aluminium dans 500 ml de 1,2-dichloro-éthylène on ajoute 0,2 M de 2,3-dihydrobenzo [bjthio-phène, la température étant maintenue à environ 10°C. On agite ensuite encore 3 h à la température ordinaire puis on décompose par un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du 1,2-dichloro-éthylène. On sèche les phases organiques combinées sur MgS04, on filtre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu obtenu est solidifié par addition d'éther de pétrole; on obtient ainsi 25 gr de 5-propionyl-2,3-dihydroben-zo[b]thiophène. PF(°C) : 50-52Rdt.: 55%.

b) A 12,5 g du produit précédent dans 150 ml de tétrahy-drofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte en agitant 3,3 ml de brome à une température de ± 10°C. On agite encore 1 h à la température ordinaire puis on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 10%. La phase organique est séparée, séchée et évaporée. Le résidu huileux obtenu est solidifié par addition d'éther de pétrole; on a obtenu 30 g de 5-(a-bromopropionyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophène. PF (°C) : 64-66.

c) 15 g de 5-(a-bromopropionyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thio-phène, 16 g de 4-phénylbutylamine et 150 ml de méthanol

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623 321

6

sont portés au reflux durant 3 h. On refroidit la solution à ± 5°C et on ajoute peu à peu 5 g de borohydrure de sodium. Après addition on agite encore 3 à 4 h à la température ambiante puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu est traité par 200 ml d'eau et extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans l'acétone. On obtient ainsi 9,9 gr. PF (°C) :113-115 Rdt. : 55%.

Analyse centésimale

C H N

% calculé 73,85 7,97 4,10

% trouvé 73,50 7,95 3,90

Exemple 3

l-(2,3,4,5-tétrahydrobenzo[b]thiépine-7-yle-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol.

a) A 0,27 M de chlorure d'aluminium dans 500 ml de 1,2-dichloro-éthylène on ajoute 0,25 M de chlorure de propionyle, puis peu à peu, en agitant, 0,25 M de 2,3,4,5-tétrahydro-benz[b]thiépine, la température étant maintenue à environ 10°C. On agite ensuite 3 à 4 h à la température ordinaire puis on décompose par un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par du 1,2-dichloroéthylène. On sèche les phases organiques combinées sur MgSCk, on filtre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu est distillé sous vide. On obtient 30 g d'une huile dense. Rdt.: 60%; point d'ébullition: Eb: 130-135 (0,4 mm). Le spectre RMN (résonance magnétique nucléaire) est conforme pour la structure 7-propionyl-2,3,4,5-tétrahydrobenzo[b]thiépine.

b) A 11g du produit précédent dans 150 ml de tétrahydrofu-ranne (THF) anhydre on ajoute goutte à goutte 2,6 ml de brome à une température de ± 10°C. On agite ensuite encore

1 h à la température ordinaire puis on ajoute 30 ml d'une solution aqueuse NaHC03 à 10%. La phase organique est séparée, séchée et évaporée. On obtient ainsi 13,2 gr de 7-(a-bromopropionyl)-2,3,4,5-tétrahydrobenzo[b]thiépine (huile jaune fluide) dont on vérifie l'homogénéité en CCM (Chromatographie sur couche mince).

c) 10 g de 7-(a-bromopropionyl)-2,3,4,5-tétrahydroben-zo[b]thiépine, 150 ml de méthanol et 10 g de 4-phénylbutyla-mine sont portés au reflux durant 4 h. La solution est ensuite refroidie à ± 5°C et on ajoute peu à peu, en agitant, 4 g de borohydrure de sodium. Après addition, on laisse le mélange ime nuit à la température ambiante puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu huileux obtenu est traité par 200 ml d'eau et extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SÛ4, filtrée et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétone. On obtient 7,5 g.

PF (°C): 87-89 Rdt.: 53%.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

74,74

8,45

3,79

% trouvé

74,85

8,65

3,70

Exemple 4

l-(2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiényl)-2-[2-(p.chlorophénoxy)éthylamino]-l-propanol. a) A 0,15 M de chlorure d'aluminium, 0,11 M de chlorure de propionyle et 150 ml de 1,2-dichloroéthylène, on ajoute peu à peu 0,1 M de 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]-thiophène (prépare suivant la méthode de Petropoulos J. Am.Chem.Soc., 75,1130,1953), la température étant maintenue à ± 10°C. Après addition, on agite encore 3 h à la température ordinaire puis on ajoute un mélange de glace et d'HCl. On extrait par du 1,2-dichloroéthylène, on sèche sur MgSÛ4 et on évapore le solvant. Le résidu huileux est rectifié sous vide.

On obtient ainsi 14 g de 5-propionyl-2-méthyl-2,3,-dihydro-benzo[b]-thiophène.

Eb (0,2 mm) :110-115 Rdt.: 70%.

Le spectre de RMN est conforme à la structure.

b) A 7 g du produit précédent dissous dans 100 ml de THF anhydre on ajoute goutte à goutte 1,8 ml de brome en agitant et en maintenant la température à environ 10°C. Après addition on agite encore 1 h à la température ordinaire puis on ajoute une solution aqueuse de NaHCOs. La phase organique est séparée, séchée et évaporée. On obtient 8,5 g de 5-(a-bromopropionyl)-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiophène. PF(°C): 52—54 Rdt.:88%.

Le spectre de RMN est conforme à la structure et le produit se révèle homogène en CCM (silica gel - CeHe).

c) 16 g du produit précédent, 12 g de 2-(p.chlorophénoxy)é-thylamine et 200 ml d'éthanol sont portés au reflux durant 3 h. La solution est refroidie à ± 5°C et on ajoute peu à peu 5 g de NaBH4. Après addition on agite encore 2 à 3 h à la température ordinaire, on évapore le solvant et on extrait le résidu au CHC13. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, évaporée et le résidu obtenu recristallisé dans l'acétone.

On obtient ainsi 5,5 g de produit.

PF (°C) : 108-109.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

63,56

6,40

3,70

% trouvé

63,70

6,45

3,85

La structure du produit est confirmée par spectres de masse, RMN et IR. •

Exemple 5

l-(3-méthyl-6-thiochromannyl)-2-[2-(phénoxy)-éthylamino]-l-propanol.

a) A 0,13 M de AlCb, 0,12 M de chlorure de propionyle dans 150 ml de 1,2-dichloroéthylène, on ajoute goutte à goutte 0,1 M (16,4 g) de 3-méthyl-thiochromanne à une température de ± 5°C. Après avoir agité le mélange 3 h à la température ordinaire, on ajoute un mélange de glace et HCl et on extrait au CHCb. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée.

On obtient ainsi 17,3 g de 6-propionyl-3-méthyl-thioch-romanne dont on vérifie l'homogénéité en CCM et la structure par spectre RMN.

b) A 22 g du produit précédent dans 150 ml de THF on ajoute 5,2 ml de brome goutte à goutte en agitant à ± 5°C. La solution est traitée suivant la manière déjà décrite.

On obtient 26 g de 6-(a-bromopropionyl)-3-méthyl-thio-chromanne. PF (°C) : 60-63 (MeOH) Rdt.: 85%.

Le spectre de RMN est conforme à la structure.

c) 11 g du produit précédent, 15 g de 2-phénoxyéthylamine et 150 ml d'éthanol sont portés au reflux 2 h. On refroidit à ± 5°C et on ajoute peu à peu 6 g de NaBH4. La solution est traitée suivant la manière déjà décrite. On obtient après recristallisation dans l'acétone 5 g de produit.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

623 321

PF (°C): 85-87.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

70,54

7,61

3,91

% trouvé

70,42

7,60

3,90

Les spectres RMN, IR et de masse sont conformes à la structure.

Exemple 6 l-(8-méthyl-6-thiochromannyl)-2-n.-octylamino-2-propanol.

a) 165 g de 8-méthyl-thiochromanne sont traités par le chlorure de propionyle en présence d'AlCb dans du 1,2-dichloroéthylène de la manière déjà décrite dans les exemples précédents.

On obtient ainsi 107,4 g de produit.

Eb : 140-155 (0,50 mm). Le produit se solidifie.

PF (°C) : 48-51 Rdt.: 50%.

Le spectre de RMN est conforme à la structure.

b) 107,4 g du produit précédent dans 800 ml de THF sont bromés par 25 ml de brome suivant le procédé déjà décrit.

On obtient 91,7 g de 6-(a-bromopropionyl)-8-méthyl-thiochromanne.

PF (°C) : 79-80 (éther de pétrole). Rdt.: 63%.

Le spectre de RMN est conforme à la structure.

c) 20 g du produit précédent, 20 g de n.octylamine et

300 ml de méthanol sont portés au reflux 4 h. On refroidit à ± 0°C et on ajoute peu à peu 9,5 g de NaBH4. Après traitement usuel on obtient 14 g de produit. PF (°C): 129-130 (CHCb).

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

72,15

10,09

4,01

% trouvé

72,05

9,75

3,85

Les spectres de RMN, de masse et IR sont conformes à la structure.

Exemple 7

l-(2-méthyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]furannyl)-2-[4-(p-chlorophényl)butylamino]-l-propanol.

a) 100 g (0,75 mole) de 2-méthyl-2,3-dihydrobenzo[b]fu-ranne sont ajoutés, à 10°C et sous agitation, à un mélange formé par l'addition successive de 108 g (0,8 mole) de chlorure d'aluminium et de 71,6 g (0,75 mole) de chlorure de propionyle à 1000 ml de dichlorométhane. Au terme de l'addition, l'agitation est maintenue durant 3 heures, à température ambiante.

Le milieu final est versé prudemment sur de la glace mélangée à un peu d'acide chlorhydrique concentré. La phase organique est décantée, séchée, puis évaporée à sec. Le résidu huileux est distillé. On recueille 91,3 g (0,48 mole; 64%) de dérivé cétonique. Eb. 119°C/0,5 Torr. Le spectre de résonance magnétique nucléaire est en accord avec la structure.

b) A une solution de 57 g (0,3 mole) de 2-méthyl-5-propio-nyl-2,3-dihydrobenzo[b]furanne dans 600 ml d'éther diéthyl-ique, maintenue à 10°C, on ajoute une trace de peroxyde de benzoyle puis 47,9 g (0,3 mole) de brome. Le mélange est ensuite agité durant 2 h à température ambiante. Le milieu final est lavé au moyen d'une solution aqueuse à 10% d'hydro-génocarbonate de sodium, puis avec de l'eau; il est alors séché et évaporé à sec. Le résidu, solide est recristallisé dans un mélange hexane/cyclohexane 1:1. On obtient ainsi 67,3 g (0,25 mole; 83%) de cétone bromée.

PF (°C) 79,6. Le spectre de résonance magnétique nucléaire corrobore la structure attendue.

c) Une solution de 8,2 g (45 moles) de p. chlorophénylbuty-lamine dans 100 ml d'acétonitrile est agitée et chauffée au reflux. On y ajoute 12,4 g (90 mmole) de carbonate de potassium, puis en une heure une solution de 12 g (45 mmole) de la cétone bromée précédente dans 80 ml d'acétonitrile. L'addition terminée, on maintient le reflux durant 1,5 heure. Au milieu revenu à température ambiante, on ajoute, goutte à ' goutte, une solution de 1,8 g (48 mmole) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau basifiée au moyen d'une goutte d'hy-droxyde de sodium aqueuse à 40%. On filtre le solide et on extrait le filtrat au moyen de chloroforme. L'extrait est séché puis évaporé à sec. Le résidu est constitué d'un solide. Celui-ci, joint au premier, est recristallisé dans un mélange hexane/ cyclohexane 1:1. On obtient 5,1 g (14 mmoles; 31%) de produit dont le point de fusion est 107,8°C.

Le spectre de RMN confirme la structure attendue.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

70,70

7,60

3,72

% trouvé

70,40

7,60

3,60

Exemple 8

1 - (2-méthyl-6-thiochromannyl) -2-(4-phénylbutyl-amino)-1 -propanol.

a) 83 g (0,5 M) de 2-méthyl-thiochromanne sont traités par 43,2 ml de chlorure de propionyle (0,5 M) en présence de 73 g d'AlCb (0,55 M) dans 750 ml de 1,2-dichloréthylène de la manière déjà décrite dans les exemples précédents. On obtient 64 g de 2-méthyl-6-propionyl-thiochromanne.

PF (°C) : 65-66 (éther de pétrole). Rdt.: 58%.

Le spectre de RMN est conforme à la structure.

b) 64 g du produit précédent dans 500 ml de méthanol anhydre sont traités par 14,9 ml de brome suivant le procédé déjà décrit.

On obtient 82 g de 6-(a-bromopropionyl)-2-méthyl-thio-chromanne.

PF (°C) : 78-79. Rdt.: 95%.

Le spectre de RMN est conforme à la structure.

c) 15 g du produit précédent, 9 g de 4-phénylbutylamine et 200 ml de méthanol sont portés au reflux 4 h. On refroidit à ± 0°C et on ajoute peu à peu 4 g de NaBH4. Après traitement usuel et recristallisation dans le méthanol on obtient 6 g de 1-(2-méthyl-6-thiochromannyl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-pro-panol.

PF(°C): 118-119. Rdt.: 35%.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

74,74

8,45

3,79

% trouvé

74,80

8,45

3,70

Les spectres de RMN, de masse et IR sont conformes à la structure.

Exemple 9

l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]furannyl)-2-(4-phényl-butylamino)-l-propanol.

a) 8,8 g de 2,3-dihydro-6-propionylbenzo[b]furanne dans

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623321

8

50 ml de THF anhydre sont traités par 2,6 ml de brome suivant le procédé déjà décrit. Le produit obtenu est recristallisé dans le méthanol; on obtient 8 g de 6-(a-bromopropionyl)-2,3-dihydrobenzo[b]furanne.

PF (°C) : 65-66. Rdt.: 40%.

b) 10 g du produit précédent, 6 g de 4-phénylbutyIamine et 100 ml de méthanol sont portés au reflux 3 h. On refroidit à ± 0°C et on ajoute peu à peu 4 g de NaBH4. Après traitement usuel et recristallisation dans l'acétone, on obtient 7,7 g de produit.

PF (°C): 131-133. Rdt.: 50%.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

77,49

8,36

4,30

% trouvé

77,25

8,25

4,10

Les spectres de RMN, de masse et IR sont conformes à la structure.

Exemple 10 l-[(l,4-benzodithiène)-6-yl]-2-(4-phényl-butylamino)-l-propanol.

a) A 0,12 M de chlorure d'aluminium dans 250 ml de 1,2-dichloréthylène on ajoute 0,12 M de chlorure de propionyle puis peu à peu en agitant et à ime température de ± 15°C, 0,1 M de 1,4-benzodithiène dans 100 ml de 1,2-dichloréthy-lène. Après addition, on agite le mélange 1 h à la température ambiante, puis on décompose par un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. Après traitement habituel on obtient 12 g de 6-propionyl-l,4-benzodithiène Eb.: 145-150

(0,2 mm) Rdt.: 60%.

b) à 10 g du produit précédent dissous dans 100 ml de THF anhydre on ajoute goutte à goutte en agitant 2,3 ml de brome à une température de ± 10°C. Après traitement usuel on obtient 11 g de 6-(a-bromopropionyl)-l,4-benzodithiène.

PF (°C) : 72-73 Rdt.: 80%.

c) 10 g du produit précédent, 100 ml de méthanol et 10 g de 4-phénylbutylamine sont portés au reflux durant 3 h. La solution est refroidie à ± 5°C et on ajoute 7 g de NaBH4. On évapore ensuite le solvant, on dilue le résidu par de l'eau et on extrait au chloroforme. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est recristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi 7,5 g de produit final PF (°C) : 138-140 Rdt.: 55%.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

67,50

7,28

3,75

% trouvé

67,25

7,45

4,00

Exemple 11

l-(5-indanyl-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol a) A 17,4 g de 5-propionylindane dans 100 ml de THF anhydre on ajoute goutte à goutte 5,12 ml de brome (à ± 10°C). On agite ensuite encore 1 h à la température ordinaire puis on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse de NaHŒte.

La phase organique séparée est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée. On obtient ainsi 13 g d'une huile fluide dont on vérifie l'homogénéité en CCM et la structure par spectre de RMN.

b) 13 g du produit précédent, 10 g de 4-phénylbutylamine et 100 ml de méthanol sont portés au reflux durant 3 h. On refroidit ensuite la solution à ± 5°C et on ajoute peu à peu, en agitant, 6 g de NaBH4.

On évapore le solvant, on dilue par H2O et on extrait au CHCI3. La phase organique est séchée, filtrée, évaporée et le résidu est recristallisé dans l'acétone. On obtient ainsi 4 g de produit.

PF (°C): 108-110.

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

81,65

9,05

4,35

% trouvé

81,40

9,05

4,60

La structure du produit est confirmée par spectres de masse, RMN et IR.

Exemple 12 l-[6-(l,2,3,4-tétrahydronaphtyl)]-2-(4-phényl-butylamino)-l-propanol.

Un mélange de 21,4 g de 6-(2-bromopropionyl)-l,2,3,4-tétrahydro-naphtalène, (obtenu par une réaction d'acylation de la tétraline au moyen de bromure de 2-bromopropionyle; PF (°C) : 60,4°, 15 g de 4-phénylbutylamine et 160 ml de méthanol sont chauffés au reflux durant 3 h. A la solution refroidie à ± 5°C on ajoute 12 g de NaBHt. L'amino-alcool est ensuite isolé et purifié comme écrit dans l'exemple 12. Poids : 5,3 g. PF (°C) : 99,7°

Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

81,9

9,3

4,2

% trouvé

81,7

9,3

3,9

La structure du produit est confirmée par spectres de masse, RMN et IR.

Exemple 13

l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phényl-butylamino)-l-propionyloxypropane.

Un mélange constitué de 7 ml (7,4 gr; 80 moles) de chlorure de propionyle, de 10 g de chlorhydrate de l-(2,3-dihydro-5-benzo[b]thiényl)-2-(4-phénylbutylamino)-l-propanol et de 10 ml de toluène est chauffé durant 3 heures à la température de reflux. Le milieu final est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans de l'acétonitrile. On obtient ainsi 5,9 g de produit final dont la structure est confirmée par examen des spectres de RMN et IR.

PF (°C): 169,9. Analyse centésimale

C

H

N

% calculé

66,40

7,40

3,20

% trouvé

66,50

7,60

3,40

Les points de fusion des composés donnés dans les exemples ainsi que d'autres composés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau I ci-annexé.

Des résultats pharmacologiques d'un nombre important de composés, suivant l'invention, sont donnés dans les tableaux II et IH également annexés. Les résultats donnés dans le tableau s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

623321

II doivent s'interpréter de la façon exposée ci-après: (1) la toxicité aiguë est déterminée chez des souris mâles à jeun.

Les substances testées sont administrées par voie orale et les DL50 (dose létale pour 50% des animaux) sont calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. s

Ther., 96,99-113,1949). Ces DLso sont exprimées en mg/kg et données, quand c'est possible, avec leurs limites de confiance pour p = 95%.

(2) L'activité antihypertensive est mesurée chez le rat spontanément hypertendu non-anesthésié. Les substances testées io sont administrées par voie orale, à la dose de 60 mg/kg. La pression artérielle systolique est mesurée toutes les 30 minutes pendant 2 heures avant et 3 heures après la prise du produit testé. Les résultats sont exprimés de la manière suivante:

15

0 : pas de réduction de la pression artérielle

+ : réduction inférieure à 10 mm Hg

+ + : réduction de 10 à 20 mm Hg + + + : réduction supérieure à 20 mm Hg

20

(3) L'activité vasodilatatrice est mesurée au niveau de l'artère fémorale chez le chien anesthésié (technique de la patte perfusée). Les substances testées sont administrées par voie intra-artérielle à la dose de 30 mg/kg. Les résultats sont exprimés par rapport à la papavérine, testée à la même dose: m

0 : pas d'action

+ : légère activité

+ + : effet égal à la moitié de celui de la papavérine

+ + + : effet égal à celui de la papavérine 30

+ + + + : effet supérieur à celui de la papavérine

(4) L'activité antispasmodique est mesurée in vitro, sur iléon de cobaye dont les contractions sont provoquées par de l'hista-

mine (Hist.), de l'acétylcholine (Achol.) ou de chlorure de baryum (BaCk). Les produits testés sont ajoutés au bain de perfusion 15 minutes avant les spasmogènes.

On donne la dose en microgrammes (jig) par ml de bain provoquant l'inhibition totale du spasme.

Les résultats donnés dans le tableau III doivent s'interpréter sur base des informations suivantes:

(1) On utilise la méthode de Campbell et Richter (Acta Pharmacol. Toxicol. 25,345,1967). Les substances testées sont administrées par voie intrapéritonéale à des souris mâles de 25 g, 30 minutes avant l'observation.

Ce test a pour but la détermination de la DLso par voie intrapéritonéale, de définir les modifications du comportement des animaux et de déterminer la dose minimale active par cette voie (DMA). Les DLso et DMA sont exprimées en mg/kg. Les principaux signes observés dans le cas présent indiquent une dépression du système nerveux central comparable qualitativement à l'effet des tranquilisants.

Dans les tableaux II et III les numéros donnés dans la colonne 1 correspondent aux numéros de la colonne 1 du tableau I. Les mêmes numéros concernent les mêmes composés.

Parmi les produits de l'invention, les composés doués d'activité antihypertensive peuvent être utilisés chez l'homme, par voie orale, à des doses journalières de 50 à 3000 mg.

Chez diverses espèces animales étudiées, les effets secondaires observés pour ces composés sont caractérisés par de la sédation. Celle-ci est obtenue à des doses largement supérieures aux doses thérapeutiques; le rapport entre dose active et sédative est nettement en faveur des produits de la présente invention par rapport à ceux observés pour des produits de référence comme a-méthydopa et propanolol.

No X

11

12

n Ri

IS CH2 2 H

2 S CH2 2 H

s s cm I H

6 S CH2 I H

7 S CH2 I H

8 S CH2 2 H

CH2 3 H

CH2 3 H

R2

CH3

CH3

CH3

4 S CH2 2 2CH3 CH3

5 S CH2 2 2CH3 CH3

CH3

CH3

CH3

9 S CH2 2 2CH3 CH3

10 S CH2 2 2CH3 CH3

CHs

CH3

-N

/

.M \

R3

R4

-NHnCsHn

-NH-(CH2)4

-NHnCsHi? -NHnCsHn

-NH-(CH2)4-

-O

-O

-O

-NH-(CH2)5 -o -NH-(CH2)2—

j —NH-(CH2>2-

-NH-(CH2)4-

—r/ V—/ \

cm/

-NHnCsHi? -NH-(CH2)4 O

RS R6 PF(°C)(1)(4)

H H 115-116 (acétone)

H H 131—133 (acétone)

H H 118-120 (acétone)

H H 116-117 (CHsOH)

H H 118-119 (CHsOH)

H H 134-137 (acétone)

H H 113-115 (acétone)

H H 119-120 (CHaOH)

H H 125-126 (CHsOH)

H H 149-151 (acétone)

H H 221-223 (CHsOH-EtzO)

H H 87-89 (acétone)

Tableau 1 (suite 1)

No X Y n RI R2

R3 \,

13 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)2 -o

14 S CH2 3 H CH3 -NH-(CH2)2- ^^

15 S chi 2 H

CH3 —t/ V~/ \>

CH3

y-N

16 S cm 2 h CH3 -NH-(CH2)2-CHn

17 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)3-^)

18 S CH2 I 2CH3 CH3 -NHnCsHn

19 S CH2 I 2CH3 CH3 -NH-(CH2)4.

20 S CH2 2 H CH3 -NH-CH2CH2O

-O

RS R6

PF(°C)(1)(4)

H H 118—120 (acétone)

H H 115-117 (acétone)

H H 165-166 (acétone)

H H 119-120 (acétone)

H H 110-111 (MeOH)

H H 70-72 (MeOH)

H H 89-90 (MeOH)

H H 117—118 (acétone)

Tableau I (suite 2)

R3

No X Y n Ri R2 -N^

\

R4

21 S CH2 2 H CH3 -NHCH2CH.

xo

22 S CH2 2 H CH3 -NHCH2CH2— / \—OCH3

V>CH3

23 S CH2 2 H CHs -NH-(CH2)4-f^—CI

24 S CH2 2 H CHs -NH-(CH2)40—

25 S CH2 2 H CHs -NH-(Cm)4S -o

26 S CH2 2 H

CHs —»O^-O

27 S CH2 2 H CHs -NHcycloCsHis

28 S CH2 I H CH3 —NHcycloCsHis

29 S CH2 I H CHs

30 S CH2 3 H cm

PF(°C)(I)(4»

119-121 (cmoH)

131-133 (acétone)

106-107 (acétone)

141-144 (AcOEt)

141-142 (CHCb)

126-127 (acétone)

88-89 (CôHô-éther de pétrole) 97-99 (acétone)

120-122 (acétone) 90-92 (acétone)

Tableau I (suite 3)

R3 /

No X Y n Ri R2 ~N

\.

31 S CH2 I H CH3

32 S CH2 I H CHs

33 S CH2 I H CHs —NHÌS0C3H7

~r\<

34 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)4 ij- CHs

35 O CH2 I H CHs -NH-(CH2)4-^~^

36 S CH2 3 H CHs -NH-(CH2>2 °-C

37 S CH2 2 H CHs -NH-(CH2)3

38 S CH2 3 H CHs —NHÌS0C3H7

39 S CH2 3 H CH3 -NH-(CH2)3S- . .

40 S CH2 2 H CHs -NH-(CH2)2Q——CI

41 S CH2 2 H CHj ~NH'

R5 R6 PF(°C)(1)(4)

H H 146-148 (MeOH-CHCh)

H H 128-130 (MeOH)

H. H 127-129 (acétone)

H H 126-127 (MeOH-CHCh)

H H 131-133 (acétone)

H H 90-92 MeOH)

H H 95-96 (acétone)

H H 107-109 (acétone)

H H 102-104 (acétone)

H H 123-124 (acétone)

H H 97-98 (hexane-Et20)

Tableau I (suite 4)

R3 /

No X Y n Ri R2 -N

R4

>-t\

42 S CH2 2 H CHs -NHÇH-(CH2)î- ^^

CH3

43 S CH2 2 3CHs CHs -NHnCsHn

CHs

I

44 S CH2 2 H CHs -NH-Ç-C=CH

CH3

45

S

CH2

2

3CH3

CH3

46

S

CH2

2

H

CH3

47

s

CH2

I

H

CH3

48

s

CH2

2

3CH3

CH3

49

s

CH2

2

3CH3

CH3

50

s

CH2

2

H

CH3

51

s

CH2

2

H

CH3

52

s

CH2

2

H

CH3

h)4—^y

[2)20CH2 -o [2)2

[2)2 °-0

94—95 (EtaO)

70-72 (acétone) 226-227 (Et20-Me0H)

108-110 (acétone) 96-98 (acétone) 131-132 (acétone) 100-102 (acétone)

85-87 (acétone)

89,0 (hexane) 96-97 (acétone) 114-115 (acétone)

Tableau I (suite 5)

R3

n RI R2 -v/'

\

R4

CH2 2 H CHs -NH-(CH2)20—OCH3

r\

CH2 2 H CHs -NH-(CH2)20—(' y-CH3

CH2 I 2CH3 CHs -NHnCsHn CH2 2 H CHs -NH-(CH2)3— ■n

>-nh o'

CH2 I H CH3 -NH-(CH2)3_(3

-o-

CH2 I 2CH3 CHs -NH-(CH2)20 —CI

CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)3N;

CH2 I H CHs -NH-(CH2)3

CH2 I 2CH3 CHs -NH-(CH2)2 I

CH2 I 2CH3 CHs -NH-(CH2)3-N

-o a

109-110 (acétone)

132-133 (acétone) 94,5 (acétonitrile) 101-102 (acétone)

128-129 (acétone)

108-109 (acétone) 258,5 (Me0H-Et20)

109-110 (acétone) 109-111 (MeOH) 250,8 (EtOH)(3)

Tableau 1 (suite 6)

No X

n Ri

R2

R3

R4

63 S CH2 I H CHs -NHCH-(CH2)3-

64 S CH2

65 O CH2

66 S CH2

67 S CH2

68 S CH2

69 O CH2

70 O CH2

f

-o

CH3

2CH3 CH3 -NH-(CH2)3

«O

2CH3 CHs -NH-(CH2)4—^ ^—Cl

2CH3 CH3 -NH-(CH2)20

r\

-ochs

2CH3 CH3 -NH-(CH2)3

2CH3 CH3 -NH-(CH2>4

O

r ci

2CH3 CHs

2CH3 CHs

-NH-(CH2)3 ■O -NH-(CH2)4 ■o

71 S CH2 I 2CH3 CHs -NH-(CH2)4.

-CH3

72 S CH2 2 H CH3

73 S CH2 2 H CH3

-NH-(CH2)30(CH2)20nC4H9 -NH-(CH2) 10COOCH3

175-178 (MeOH-EtaO)(2)

177-179 (Me0H-Et20)(2) 107,8 (cyclohexane) 121-122 (acétone)

85-87 (Et20) 88-90 (EtaO)

96,9 (isoPrOH-hexane) 110,7 (cyclohexane)

86-88 (acétone)

82,0 (pentane-cyclohexane) 108-109 (MeOH)

Tableau I (suite 7)

n Ri R2

-N

Nu

CH2 I 2CH3 CH3 -NH-(CH2)30-(CH2)3CH3

CH2 2 H CHs -MH-(CH2)30-O

CH2 2 H CHs -NHnCuH29

CH2 2 H CHs -NH-(CH2)3-N(^ J

o

CH2 2 H CHs

CH2 I 2CH3 CHs —NH—(CH2)2Q—^ ^—CH3

CH2 2 H CHs -NH-(CH2)3S(CH2)3CH3

CH2 2 H CHs -NH-(CH2)30(CH2)20CH3

CH2 I 2CH3 CH3 -NHCH(CH2)3 -O

CH3

CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)20-

152,3 (CóHé-cyclohexane)

113-114 (acétone) 110-112 (MeOH) 102-104 (acétone)

84-86 (acétone)

129-130 (acétone)

93,6 (hexane) 79,0 (cyclohexane)

195 (isoPrOH)(2) 208,9 (CH2CI2)

Tableau I (suite 8)

n RI R2

r3

-/ \.

o -o

CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)20-[1

CH2 I 2CH3 CH3 -NH-(CH2)20—CI

CH2 I H CH3 -NH-(CH2)20-</ / CN

CH2 I H CH3 -NH-(CH2)20—^ J—NHCOCH3

CH2 2 H CHs -NH-(CH2)20—^ J—NHCOCH3

CH2 I 2CH3 CH3 -NH-(CH2)20-

\=/

CH2 I 2CH3 CH3 -NH-(CH2)4—^ ^—CH3

CH2 2 H CHs

I H CHs -NH-(CH2)9-CH=CH2

CH2 2 H CHs -NHnCsHn

CH2 2 H 3 -NH(CH2)4

o r5 r6 PF(0O(1)(4)

H H 74 (toluène-pentane)

H H 86-88 (acétone)

H H 119—121 (MeOH-acétone)

H H 120-121 (Me0H-Et20)(2)

H H 185,4 (H2O)

H H 99,1 (cyclohexane)

H H 108,9 (cyclohexane)

H H 116,1 (cyclohexane)

H H 107-109 (méthanol)

8CH3 H 129-130 (CHCb)

8CH3 H 131-132 (CHCb)

Tableau I (suite 9)

No X Y n Ri R2 _N-

/

[

\

r3

r4

95 S CH2 2 H CHs -NH(CH2)20

96 S CH2 2 H CHs -NH(CH2)3S o

97 S CH2 I H CHs -NHnCsHn

98 S CH2 I H CH3 -NH(CH2)4— o

99 S CH2 I H CHs -NH(CH2)4^)

100 S S 2 H CHs -NH(CH2)4 -o

101 S S 2 H CHs -NHnCsHn

102 S CH2 2 H CHs -NH(CH2)3CO—/ \

103 S CH2 I H CHs -NH(CH2)20-£)—NHSO2CH3

104 S S 2 H CHs —NH(CH2)2(

105 O CH2 I 2CHs CHs -NH(CH2)sC o-f Vf

2q—

:°H0-F

r5 r6

pf(°c)(1)(4)

8CHs H 136-137 (CHCIs-Et20)

8CH3 H 121-122 (CHCl3-Et20)

H H 81-83 (acétone)(5)

H H 85-87 (acétone)(5)

H COC(CH3)3 177-179 (isoPrOH)(2)

H H 138-140 (MeOH)

H H 108—109 (acétone)

H H 181,6 (MeOH/isoPrOH)(2)

H H 160-161 (MeOH)

H H 130-132 (CHCb)

H H 184,9 (MeOH/isoPrOH) (2)

Tableau 1 (suite 10)

R3

No X Y n Ri R2

\

R4

-TN

106 S CH2 I 2CH3 CHs -NH(CH2)2S- ^^

107 S CH2 2 H CHJ -NH(CH2)20 -O- C(CH3)3

108 S CH2 I H CHs -NH(CH2)2Q——COC2H5

109 S CH2 I 3CHs CHs -NH(CH2)+

■O

110 S CH2 2 H CHs -N . O

Y\

CHs CeHs

111 S CH2 I H CHs -NH(CH2)3CO

112 S CH2 I H CHs -NH(CH2)4-

-Q-'

■o

113 S CH2 I H CHs -NH(CH2)4 o r\

114 S CH2 2 H CH3 -NH(CH2)20—<( x)—COOCHs

115 S CH2 I H C2H5 -NH(CH2)4- x /

.-T%

R6 PF(°C)<1)(4)

H 100-101 (MeOH)

H 138,0 (hexane)

H 176-177 (Me0H-Et20)(2)

H 102-103 (MeOH)

H 200,3 (MeOH/AcOEt)

H 178-179 (MeOH)(2)

COCH3 159,1 (acétonitrile)(2)

COCHs 179,1 (Me0H/Et20)(5) (2)

H 113-115 (acétone)

H 72-73 (MeOH)

Tableau I (suite 11)

R3

No X Y n Ri R2 -N^

\

R4

116 S CHi I 2CH3 CHs -NH(CH2)2Q^3—COCaHs

117 S GH2 I H CHs -NH(CH2)4

118 S CH2 I H CHs -NH(CH2)4 O

119 S CH2 I H C2H5 -NHnCsHn

120 S CH2 I 2CH3 CHs -NH(CH2)2OCH2 <y

121 O S 2 H CHs -NHnCsHn

122 O S 2 H CHs -NH(CH2)4 -O

123 O S 2 H CH3 -NH(CH2)20 -o

124 O S 2 H CH3 -NH(CH2)3SnC4H9

125 S CH2 I H CHs -NH(CH2)3SnCtH9

126 S CH2 I H C2H5 -NH(CH2)20

127 S CH2 2 H CH3 -NHnCsHn

128 S CH2 2 H C2H5 -NHnCsHn

R5

R6

PF(°C)(1)(4)

H

H

191-192 (MeOH-Et2Q)

(2)

H

COCH(CH3)2

167,4 (acétonitrile)

(2)

H

-COC2H5

169,9 (acétonitrile)

(2)

H

H

78-80 (MeOH)

H

H

144-145 (Me0H-Et20)

(2)

H

H

170-172 (MeOH)

(2)

H

H

95-97 (MeOH)

H

H

116-118 (MeOH)

H

H

64—65 (Et20-hexane)

H

H

196,2 (acétonitrile/EtOH)

(2)

H

H

86-88 (acétone)

H H

H H

52—53 (hexane)(5) 167-168 (Et20-Me0H)(2)

es tsi W

No

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

Tableau I (suite 12)

RI

CH2 I H

cm i h cm 2 H

cm i h cm i h cm 2 H

cm 2 h cm 2 H

cm i h cm i h

R2

cm cm cm cm

2 2 2 2

H H H H

/ \

R3

R4

cm -NH(CH2)30(Cm)20CH3

cm -NH(cm)4— O

CHs -NHnCsHn cm -NH(Cm> O

cm -NH(cm)4-(~)

cm

C2H5

cm cm cm cm cm cm cm

■NHnCsHn NH(CH2)4 NHnCsHn NH(Cm)4

<3

-NH(CH2)4 -o

-NHnCsHn -NHnCsHn

-NH(Cm)sCH—CH-nCsH 17 -NHnCsHn

R5

H H H H

H H H H H

H

H H H H

R6

h

COnC3m

COC2H5

COcycloC4H7

COnC7Hi5

COnCsH?

H

COnC7Hi5

COCH(CH3)2

cocm

H

COcyclo-CsH9

PF(»C)CH4)

152,2 (acétonitrile)(2) 151,4 (acétonitrile)(2) 139,4 (AcOEt) (2) 131,7 (AcOEt)(2)

145,2 (acétonitrile/isoPrOH)

(2)

156,2 (AcOEt)

(2)

72-73 (MeOH)

151,5 (AcOEt)

(2)

COcyclo-CsHs 158-160 (AcOEt)

(2)

COcyclo-CôHn 148-150 (acétonitrile)

(2)

126,6 (AcOEt)(2) 148,5 (AcOEt)(2) 97-98 (acétone) 156,5 (AcOEt)(2)

Tableau 1 (suite 13)

No

X

Y

n rl r2

r3

/

-N

\

r4

143

S

CH2

2

H

CH3

-NHCH2CH=

144

S

CH2

2

H

CH3

-NHnCsHn

145

S

CH2

2

H

CH3

-NHnCsHn

146

S

CH2

2

H

CH3

-NHnCsHn

147

S

CH2

2

H

CH3

-NHnCisH37

= y-^ CHs

/a

148 S CH2 I H CHs -NH(CH2)20—/ \—CI

149 S CH2 2 H CHs -NHnCuHzs

150 S CH2 3 H CHs -NH(CH2)

CHs

151 S CH2 1 H CHs -NH-(CH2)30-C-C=CH

CH3

152 S CH2 2 H CH3 -NH-(CH2)6C=CH

-T\

153 S CH2 2 H CHs -NH-(CH2)4- ^^

154 NH CH2 1 H CH3 -NHnCsHn

155 S CH2 1 H CHs -NH-(CH2)ôC=CH

RS Rö PF(°0(1)(4)

H H 75-77 (Et2Ü)

H COC(CH3)3 149,4 (AcOEt)(2)

H COcycIoGiH? 144,6 (AcOEt)(2)

H COcycloCôHn 182,9 (AcOEt)(2)

H H 122-123 (CHCb)

H H 118,1 (isoPrOH-hexane)

H H 93-101 (MeOH-CHCb)

H COC2H5 150-152 (MeOH-Et2Û)(2)

H H 107,1 (hexane)

H H 105-107 (MeOH)

H H 128-130 (Me0H-Et20)(2) (5)

H H 84—85 (acétone-H20)

H H 113-115 (MeOH)

Tableau I (suite 14)

No X

n Ri

R2

-N

/

R3

\

R4

156

157

158

CH2 2 H

CH3

CHs -NH(CH2-CH=C-CH2)2-CH2-CH=C

CHs CHS

CH2 2 2(CH3)2 CH3 -NH-(CH2)4-

CH2 2 2(CH3)2 CHS

159 nh CH2 1 h

160 nh ch2 1 h

161 S CH2 2 2COOH CHs

162 S CH2 2 H CHs

163 ch2 ch2 i h

164 cm cm i H

165 cm cm i h

166 cm cm i h

-o

-NH-(Cm)20 o r\

cm -NH-(cm)20-

CHs -NH-(CH2)4 -O

-NH-nCsHn -NH-(CH2)6C=C-nC4H9

✓

CHs -NH-(CH2)4-

CH3 -NHnCsHn

CHs -NH-(Cm)s -O

CH3 -NH-(CH2)4-^ CH3

R5 R6 PF(°C)<1)(4)

H H 52-55 (Et20)

H H 121,8 (CHsCN)

H H 125,5 (CHsCN)

H H 90-91 (CH3CN-H2O)

H H 78-80 (CHsCN)

H H 125-127 (Me0H-Et20)

H H 86-88 (MeOH)

H H 108-110 (acétone)

H H 98-100 (acétone)

H H 111,9 (acétonitrile)

H H 126,6 (hexane)

Tableau I (suite 15)

R3

No X Y n Ri R2 -N^

^R4

r\

167 CH2 CH2 I H CHs -NH-(CH2)4—(f J— CI

168 CH2 CH2 I H CH3 -NH-(CH2)2

169 CH2 CH2 I H CH3 -NH-(CH2)20—^ ^—CI

170 CH2 CH2 2 H CHs -NHnCsHn

171 CH2 CH2 2 H CH3 -NH-(CH2 -O

172 CH2 CH2 I H CHs

-C^O

173 CH2 CH2 I H CHs -NH-CH-(CH2)3 -G

CHs

174 CH2 CH2 I H CH3

oo z~\

175 CH2 CH2 I H CHs -NH(CH2)3CO

176 CH2 CH2 I H CHs -NH(CH2)20—^—C(CHs)3

109-110 (acétone)

122,2 (hexane)

132,4 (acétone) 97,2 (acétone)

99,7

112,9 (acétone) 213 (isoPrOH)(2)

210,8 (isoPrOH)(2) 180,7 (MeOH/isoPrOH) 102,2 (hexane)

Tableau I (suite 16)

R3

No

177 CH2 CH2

180 CH2 CH2

181 CHa CH2

182 CH2 CH2

n RI

H

178 CH2 CH2 I H

179 CH2 CH2 I H

H

H

H

R2

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

-n.

/ \

R4

CH3 CeHs

U

-N O

-NH(CH2)3SnaH9 -NH(CH2)30(CH2)20CH3

-NH(CH2)20 -o

CH3 -NH(CH2)4-

-NH(CH2)20— r*

R5

H

H H

H H H

R6

H

H H

COCH3 CO(CH2)6CH3

COCH3

PF(°C)(1)<4)

177,1 (MeOH/AcOEt)

(2)

82,1 (acétone)

134,9 (benzène-cyclohexane)(2)

129—131 (acétonitrile)

huile

140-141 (acétonitrile)

(2)

(2) (5)

(1) Le solvant de recristallisation est donné entre parenthèses; Le point de fusion renseigné est celui de la base libre, sauf indication contraire. Les points de fusion ont été relevés soit sur un appareil TOTTOLI soit un METTLER FP5.

(2) Point de fusion du chlorhydrate;

(3) Point de fusion du dichlorhydrate;

(4) Les analyses élémentaires ont été effectuées pour les éléments C, H, N, et sont conformes aux valeurs théoriques.

(5) Forme thréo.

27

Tableau II

623 321

No Toxicité aigue(l) Activité Activité Activité

antihypertensive (2) vasodilatatrice (3) antispasmodique (4)

Hist.

Achol.

BaC12

1

>4000

+ +

+ + + +

3,3

3,3

1,7

2

>4000

+ + +

+ + + +

1,7

8,3

16,7

3

4450(3903-5073)

+ + +

+ + +

8,3

16,7

8,3

4

4000 (3138-4280)

0

+ + +

>16,7

5

3600 (3068-4212)

+ +

+ + + +

3,3

6

<500

+

+ + +

3,3

7

860 (754-980)

+ + +

+ + + +

1,7

1,7

8

0

+ + + +

0,8

1,7

0,8

9

±2750

0

+ + +

3,3

3,3

0,8

10

>4000

+ + +

+ +

0,33

16,7

8,3

11

3300(3113-3498)

+ ±

+ + +

0,8

1,7

3,3

12

5200 (2789-10 880)

+ + +

+ + + +

0,33

0,8

0,8

13

0

+ +

3,3

0,8

3,3

14

0

+ + +

1,7

3,3

1,7

15

+ + +

+ + +

0,8

3,3

>16,7

16

>4000

+ +

+ + +

0,3

0,8

0,33

17

>4000

+ + +

+ + +

0,8

1,7

1,7

18

3350 (2233-5025)

+ + +

+ + + +

0,8

0,33

19

1550(1130-2108)

+ + +

+ + +

0,8

1,7

0,8

20

>4000

+ + +

+ + +

8,3

3,3

8,3

21

0

+ + +

0,33

0,33

1,7

22

3700 (3458-3959)

0

3,3

8,3

8,3

23

±2100

+ + +

+ + + +

0,8

1,7

0,8

24

>4000

0

+ + +

0,33

1,7

1,7

25

>4000

0

0,8

0,8

0,8

26

+ + +

0,017

1,7

0,8

27

0

+ +

1,7

1,7

1,7

28

580(411-818)

0

+

0,8

1,7

1,7

29

1750(1336-2292)

+ + +

+ +

1,7

1,7

30

+ + +

+ + +

1,7

0,8

31

>4000

0

0,17

1,7

32

4000 (3419-4680)

+ + +

0,8

1,7

33

355 (317-398)

0

+ + +

16,7

16,7

34

±4000

+ + +

+ + +

0,8

0,8

35

430(187-989)

+ + +

+ +

0,8

1,7

36

>4000

+ + +

+ + +

3,3

1,7

37

>4000

+ + +

+ + +

1,7

1,7

38

240 (210-274)

+ +

3,3

8,3

39

>4000

+ +

+ + +

1,7

0,8

40

>4000

+ + +

+ + +

1,7 1

1,7

41

0

8,3

8,3

42

+ + +

+ + +

1,7

1,7

43

3300(2062-5280)

0

+ + +

0,8

1,7

44

+ + +

+ +

16,7

8,3

45

>4000

+

+ + +

0,8

0,8

46

4000(3418-4680)

0

+ + +

8,3

3,3

47

>4000

+ +

4- + + +

1,7

1,7

48

>4000

+±

0,8

1,7

49

±3700

+ + +

+ + +

3,3

1,7

50

900 (818-990)

0

+ + +

1,7

1,7

51

0

+ +

8,3

16,7

52

0

+ + +

1,7

1,7

53

>4000

0

+ + +

3,3

1,7

54

>4000

+ +

+ + +

3,3

3,3

55

350(226-543)

+ + +

++ +

3,3

8,3

56

0

+ +

>16,7

>16,7

57

>2000

+ +

+ + +

1,7

1,7

58

>4000

+ + +

4- + +

1,7

1,7

59

1125(986-1282)

0

+ + +

3,3

3,3

60

>2000

+ + +

+ + +

3,3

1,7

61

±4000

+ + +

+ +

3,3

3,3

62

885 (799-991)

0

0

>16,7

>16,7

63

1850(1480-2312)

+ ±

+ +

0,8

0,8

623:

No

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

28

Tableau II (suite)

Toxicité aigue(l)

Activité

Activité

Activité

antihypertensive (2)

vasodilatatrice (3)

antispasmodique (4)

Hist.

Achol.

- ---- -

+ + +

+ + +

1,7

1,7

160 (124-206)

+ + +

+ + +

0,8

1,7

0

+ +

1,7

3,3

+++

+ + +

1,7

1,7

<500

+ + +

+ + +

3,3

0,8

+ + +

+ +

8,3

16,7

285 (247-327)

+++

+ +

1,7

1,7

+ + +

+ + +

0,8

0,8

880 (626-1232)

0

+ +

1,7

1,7

>4000

0

+ + +

3,3

1,7

+

+ +

8,3

8,3

>4000

+ + +

+ + +

0,8

1,7

>4000

+

235 (97-564)

0

0

0,8

1,7

725(671-783)

+++

■+• + + +

0,8

1,7

0

1,7

0,8

5000 (4065-6150)

+ + +

++

0,8

1,7

+ + +

++

16,7

16,7

0

+ +

0,3

1,7

>4000

0

+++

1,7

0,8

1200(952-1518)

+ + +

+ + +

8,3

3,3

+++

+++

8,3

16,7

1425(1319-1539)

+±

+ + +

1,7

16,7

0

+++

8,3

16,7

>4000

0

+ + +

1,7

1,7

550 (500-605)

+++

+ + +

8,3

8,3

+ + +

+ + + +

0,8

1,7

+±

+ + +

0,8

1,7

>4000

+ +

16,7

16,7

>4000

0

0,8

0,8

>4000

+ + +

+ + +

0,8

0,8

>4000

+ + +

>4000

+ + +

0,8

1,7

+

0

8,3

1,7

>2000

+ + +

+ +++

8,3

1,7

+ +

+++

0,8

0,8

>4000

+ + +

+ + +

0,8

0,3

0

3,3

16,7

>4000

+ + +

8,3

16,7

±360

+ + +

+ + +

3,3

3,3

>4000

+ +

+ + +

1,7

1,7

>4000

0

+++

0,8

0,8

>4000

+ +

+ + +

0,8

3,3

±2750

+++

+ + +

0,17

0,8

+

0

0,8

3,3

±700

+ +

+ + +

0,3

0,8

+ + +

_L

+ + +

0,3

3,3

>2000

0

+ + +

0,8

3,3

±2500

+ + +

+ + +

0,8

1,7

>4000

+ +

+ +

0,17

3,3

2200(1294-3740)

+ + +

+ + + +

1,7

0,8

2020(1897-2151)

+ + +

+ +

0,8

1,7

1800(1171-2790)

0

+++ +

0,3 .

>1450

+ +

+ + +

0,8

0

+ + +

0,8

1650 (1375-1980)

+ + +

+ + + +

0,3

>4000

+++

+++ +

0,8

0

+ +

1,7

3400 (3063-3774)

0

+ +

1,7

>4000

+ + +

BaCl2

No

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

149

147

153

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

B

29

Tableau II (suite)

623 321

Toxicité aigue(l) Activité Activité Activité

antihypertensive (2) vasodilatatrice (3) antispasmodique (4)

Hist. Achol. BaCl2

—— —

>4000

250 (176-355)

+ + +

3700(2242-6105)

+ + +

>4000

+

1900(1496-2413)

+ + +

2600(1926-3510)

+ + +

>4000

+ + +

>4000

+ + +

>4000

0

±1750

+ + +

>4000

+ + + + + +

0

0 ±

800 (533-1200)

+ + +

+ +

1,7

0,8

1750(1129-2713)

+ +

+ + +

0,8

0,8

3800(3699-3914)

+ + +

+ + +

1,7

1,7

+ +

+ + +

0,8

0,8

±270

+ + +

+ + +

0,8

0,8

>2000

+ + +

+ + + +

3,3

3,3

>4000

+ + +

+ + +

3,3

0,8

±2300

0

+ + +

1,7

0,8

+

+ + +

0,8

0,8

1900(1310-2755)

+ + +

+ +++

0,08

1,7

2600 (1838-3692)

0

+ +

0,8

0,8

2150(1720-2687)

+±

+ + +

0,8

+ + +

+ +

0,8

0,8

>4000

0

+ + +

0,17

0,8

+ +

±

1,7

1,7

870(833-909)

+ +

+ + + +

1,7

250(179-350)

+ + +

Tableau III

N° Activité sur le système nerveux central DL50 DMA

1

1780

200

2

2910

400

3

728

400

4

300

100

5

1600

100

6

110

50

7

880

100

8

>1600

800

9

>400

200

10

>1600

200

11

91

25

12

600

50

13

46

50

Claims (10)

1. 623 321

   2

   REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'amino-alcools répondant à la formule (I) ou de ses sels

   K

   (i)

   25

   30

   40

   50

   (II)

   s(CH2>n

   <X^CO-CH-N vT'

   10

   I

   R,

   dans laquelle:

   a) Ri représente de l'hydrogène, un ou deux radicaux alky-les (Ci—C3) linéaires ou ramifiés, un radical phényle ou un radical carboxyle;

   b) R2 représente un radical alkyle (Ci—C3) linéaire ou ramifié;

   c) R3 représente:

   - un radical alkényle (C3—Cis)mono ou polyinsaturé;

   - un radical alkényle (C3—C12) mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;

   - un radical alkynyle (C3—Cis)mono ou polyinsaturé;

   - un radical alkynyle (C3—Ci2)mono ou polyinsaturé substitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical phényle;

   - un radical alkyle (C2—C20), linéaire ou ramifié;

   - un radical alkyle (C2—C18), linéaire ou ramifié substitué par 35 au moins un atome et/ou radical choisi dans le groupe formé par:

   (1) l'oxygène ou le soufre,

   (2) les radicaux alkoxycarbonyles (Ci — C3), Pyrrolidine, pyrro-lidinone ou imidazolidone,

   (3) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle, inda-nyloxy, naphtyloxy,

   (4) les radicaux phényle, phénoxy, phénylthio, benzoyle substitué par un ou deux radicaux alkyles (Ci —C4) ou alkoxy (Ci — C4), par un ou deux atomes d'halogène, par un radical nitrile, hydroxy, amino, alkanoyle (C2—C6), acylamino (C2—C4), alkoxycarbonyle (Ci-Ct) ou alkylsulfonamido (C1-C4).

   d) R4 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R3 et l'atome d'azote voisin un radical morpholine, Pyrrolidine, pipéridine, pipéridine substitué par un ou deux radicaux alkyles (Ci — C4), phényles ou phénylalkyles (Ci—C4), ou un radical pipérazine substitué en position 4 par un radical phényle ou par un radical phényle substitué (1) par un ou deux radicaux alkyles (Ci—C4) ou alkoxy (Ci—C4), (2) par un ou deux atomes d'halogène ou (3) par un radical trifluorométhyle;

   e) Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C3);

   f) Rô représente de l'hydrogène;

   g) n a la valeur de 1,2 ou 3;

   h) X représente du soufre, de l'oxygène, un radical CH2 ou un radical NH;

   i) Y représente un radical CH2 ou du soufre;

   j) lorsque simultanément X est de l'oxygène, Y un groupe CH2, n a la valeur de 2, Ri et Rs de l'hydrogène et R2 un radical méthyle, et Rô est de l'hydrogène, R4 ne forme pas avec 65 R3 et l'atome d'azote voisin un radical pipérazine substitué, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule (II):

   dans laquelle Ri, R2, R3 et Rs ont la signification donnée précédemment et R7 a la signification de R4 donnée ci-dessus ou est un groupe protecteur éliminable après par hydrolyse ou hydrogénolyse, de manière à obtenir I'amino-alcool de formule I.
2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réduction par action d'hydrures de métaux alcalins dans un solvant, l'hydrure d'aluminium ou de lithium dans un solvant ou par action d'un alcoolate d'aluminium dans un solvant.
3. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur.
4. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par hydrogénation en présence de la palladium sur carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine dans un solvant.
5. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur éliminable R7 est un des groupes benzyle, trityle, acétyle, formyle ou benzhydryle.
6. 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer l'aminocétone dans un alcool.
7. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer l'aminocétone dans un méthanol, éthanol ou isopropanol.
8. 8. Procédé suivant la revendication 1 pour la préparation d'un sel d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule I avec un acide inorganique, ou un acide organique dans un solvant, puis précipitation du sel par addition d'un autre solvant miscible au premier solvant et dans lequel le sel est insoluble ou par neutralisation d'une solution éthérée de l'acide ou de la base par la base ou l'acide.
9. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule I, dans laquelle R6 représente un radical alkanoyle Ci—C10 linéaire ou ramifié ou un radical cycloalkanoyle C3—Cs, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I ou un de ses sels par le procédé selon la revendication 1 et qu'ensuite on le fait réagir avec un excès ou ime quantité équimoléculaire d'un acide ou d'un anhydride correspondant.
10. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (lia)

    (Ha)

    CH - Z I

    R2

    dans laquelle Z représente un atome d'halogène, avec une amine R3R4NH pour obtenir une aminocétone de formule II et à soumettre cette aminocétone sans l'isoler préalablement à la

    3

    623 321

    réduction selon le procédé de la revendication 1 pour obtenir le composé de formule I.