CH623326A5 - - Google Patents

Description

623326

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactamantibio-tica der Formel I

R'

R2

:C=N-

ß f n * I

Z-N^ N-CO-NH-CH-CO-NH-C ÇH'

V A-^ Â

rf

a)

in welcher

R für Wasserstoff oder Methoxy steht; Z für die Gruppen j steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Imino-gruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, und der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser io Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

R

VI

2^

C=N-

oder R

2 \

C-NH-

i

ÜH

15 H.,N-CH-C0-1JH-C CH

B

(Ii)

20

steht, worin

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalka-dienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Aryl, Hetero-cyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkyl-carbonyl, -CONH.,, -CONHCH3, -CON(CHa),, -S02NH.., -SO.^-NHCHjoder -SO,N(CHa)2 bedeuten oder

R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann;

in welcher *

R, B, C, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III

25

30

(III)

Z-N'

N-CO-W

A für -CH2-CH,-, -CH..-CH.-CH,- oder steht;

B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohe-xenyl oder Cyclohexadienyl steht;

X für S, O, SO, S02 oder -CH.,- steht; und Y für die Gruppen in welcher

Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und W für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, 35 in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen von —20°C bis +50°C umsetzt u. die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen die freien Säuren herstellt.

40 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel III W für Halogen oder Azid steht.

CE

er odor

-en

COOH

CE

"3

Ì

I

COOH

h2

-ch2-t steht,

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgrup-pe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridi-nium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des *

Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe

45 Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactam-Antibiotica, die als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren verwendet werden können.

50 Es ist bereits bekanntgeworden, dass bestimmte a-(Imid-azolidin-2-oxo-1 -yl-carbonylamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. belgische Patentschriften 767 647 und 767 648 sowie niederländische Patentschrift 7 114 254 und deutsche Offenlegungsschrift 2 152 968).

55 Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen ß-Lactam-Anti-biotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem dadurch, dass das N3 des Imidazolidinon-Restes mit dem N-Atom einer Iminogruppe verbunden ist.

6o Es wurde gefunden, dass die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I

C ?

/p \ * I

65 Z-N, * 1N-CO-NH-CH-CO-NH-C•

^ 1

•CH V

(I)

3

623326

in welcher

R für Wasserstoff oder Methoxy steht, Z für die Gruppen

R1

R1 V

;C=N- oder R2-

R2

-C—NH-

OH

steht, worin

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalka-dienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Aryl, Hetero-cyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH;i, -CON(CHJ2, -S02NH2, -S02-NHCH3 oder -S02N(CH3)2 bedeuten, oder

R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann;

A für -CH2-CH2-, -CH,-CH,-CH2- oder

B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclo-hexenyl oder Cyclohexadienyl steht;

X für S, O, SO, S02 oder -CH2- steht; und Y für die Gruppen

\

CHt

-CH"

\:h.

oder

\

CH«

I 2 ^C-CEL-T

R1

R2

;C=N—

Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I erfindungsgemäss erhält, wenn man Verbindungen der Formel II

R

HoN-CH-C0-NH~C"

2 I «

X

B

7

H

\

(Ii)

10

//

0

in welcher

R, B, C, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben 15 oder deren Salze,

mit Verbindungen der Formel III

20

H

"N - CO

W

(Iii)

C00H |

C00II

steht,

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgrup-pe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridi-nium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des *

Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe in welcher

25 Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und W für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, vorzugsweise Halogen oder Azid,

in Gegenwart eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels bei Temperaturen von — 20°C 30 bis +50°C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgmäss erhal-35 tenen Verbindungen eine erheblich höhere und vor allem breitere antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehreren Bakterienfamilien im gram-negativen Bereich, als z.B. die aus dem Stand der Technik bekannten ß-Lactam-Antibiotica. Die neuen Stoffe stellen somit eine Bereicherung 40 der Pharmazie dar.

Verwendet man beispielsweise D-a-Aminobenzylpenicillin und 1 -Chlorcarbonyl-3-benzylidenimino-imidazolidin-2-on als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

45

50

55

steht und R1 und Ra verschieden sind, bezüglich der Imino- 60 gruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können,

und die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbin- 65 düngen der Formel I starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen sowie die Eigenschaft besitzen, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.

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4

/zr\(R)

U A-ÇH-CO-NH-

NH,

y

0

CH.

-S.

n^ch>

COOH

Q-

.CO.

CH=N-N

N-CO-C1

Tetrahydrofuran/HÄ 0 0-20°Ç

pH = 6,5-7,5

co.

-CH=N-N

V

(R)

*

*N—CO-NH—CH—CO—NH-|

.—5

CH. ^CH,

COOH

In den allgemeinen Formeln steht als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R1 und R2 vor allem geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Bu-tyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R1 und R2 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(l), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkadienyl R1 und R2 ist vor allem mono-, bi-und tricyclisch und enthält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopen-tyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexa-dienyl, Cycloheptyl, Bicyclo-[2,2,l]-heptyl, Bicyclo-[2,2,2]--octyl und Adamantyl genannt.

Für Aryl R1 und R2 steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p,-Stellung. Weiterhin seien die bevorzugten Reste genannt.

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Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R1 und R2 steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.

Als Heterocyclyl R1 und R2, das substituiert sein kann, stehen insbesondere heteroparaffinische, heteroaromatische und heteroolefinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5-oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen.

25 Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrol-yl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, 30 Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Pi- * peridinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4.

Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl und Aralkyl R1 und R2 können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder 35 verschiedene Reste R3 tragen. Ganz besonders bevorzugt sind die genannten Reste R1 und R2 unsubstituiert oder enthalten einen Substituenten.

Heterocyclyl R1 und R2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschie-40 dene Reste R4 tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl R1 und R2 unsubstituiert oder enthält einen Substituenten R4.

Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck «Niederalkyl» überall, auch in Verbindung mit anderen

45 |

Atomen oder Gruppen (z.B. Niederalkoxy, HCON-(Nieder-alkyl), usw. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, so Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. «Niederalkyl» kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluor-55 methyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluor-äthyl und Pentafluoräthyl genannt.

R3 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Amino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methylamino, 60 Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigalkylami-no, vorzugsweise Dimethylamino, Diäthylamino, insbesondere Dimethylamino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Nie-deralkyl-CO-NH-, vorzugsweise CH3-CO-NH-; H-CO-N(Nie-deralkyl)-, vorzugsweise H-CO-N(CH3)-, H-CO-N(C2H5)-; 65 Niederalkyl-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-CO-N-(CHo)-; (Niederalkyl)2C=N-; Niederalkyl-S02-NH-, vorzugsweise CH3-S02-NH-, C2H5-S02-NH-, insbesondere CHj-S02-NH-; Niederalkyl-S02-N(Niederalkyl)-, vorzugswei-

5

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se CH3-S02-N(CH3)-; H0-S02-NH-; H0-S02-N(Niederal-kyl)-, vorzugsweise H0-S02-N(CH;,)-, HO-SO^-NCCoH,)-; Amidino; (NiederalkyI)2-N-CH=N-, insbesondere (CH3).,N--CH=N-;

O

N-CH=N-, Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Nieder-

alkyl-oxy-, vorzugsweise CH3-0-, C2H5-0-, insbesondere CH30-; H-CO-O-; Niederalkyl-CO-O-, vorzugsweise CHa--CO-O, C2H5-C0-0-, (CH3)i3iC-C0-0-; Niederalkyl-O-CO-O-, vorzugsweise CH3-0-C0-0-, C2H5-0-C0-0-, (CH3)aC-0-C0--0-; H2N-C0-0-; Niederalkyl-NH-CO-O-, vorzugsweise CH3-NH-CO-O-, C2H5-NH-C0-0-; (NiederaIkyl)2N-C0-0-,

vorzugsweise (CH3)2N-C0-0-, (C2H5)2N-C0-0

-, ^\-c°-

-O-, H.,N-S0»-0-; Niederalkyl-NH-S02-0-, vorzugsweise CH3-NH-S02-0-, C2H-,-NH-S02-0-; (Niederalkyl), N-S02--O-, vorzugsweise (CH3)2 N-S02-0-, (C2H5)2 N-S02-0-; HOOC-, H2N-CO-; (NiederaIkyl)2N-CO-, insbesondere (CH3)2N-CO- und (C2H5)2N-CO-; OHC-; H0-S02-0-, HS-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise CHs-S-, CF3-S-, C2H5-S-, (CH3)2CH-S-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH3-S-,

O

O

C.,H5-S-; H03S-; Niederalkyl-S02-, vorzugsweise CH3-S02-,

II

O

CF3S02-, C.,H,-S02-; die Grappe H2N-S02-; Niederalkyl-NH--S02-, vorzugsweise CH3-NH-S02-, C2H5-NH-S02-; (Nieder-alkyl)2N-S02-, vorzugsweise (CH3)2 N-S02-, (C2H5)2 N-S02-;

0

N -S02-; die Grappe H0-S02-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl; Furyl-2 und Phenyl oder Phenoxy.

Im Falle, dass R4 an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen im Heterocyclyl R1 und R2 steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, insbesondere Methyl; Cycloalkyl mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopropyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Nitro; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise

(CH3)2N-, (C2H3).,N-; Formylamino; Acetylamino; CH3-0--CO-NH-, C2H50-C0-NH-; CH,-S02-NH-; Hydroxy; Meth-oxy, Äthoxy; Methylthio, Äthylthio; CH3-S02-; CH3-SO-; NiederaIkyl-NH-S02-, vorzugsweise CH3-NH-S02-; Nieder-aIkyl-oxy-CH2-, insbesondere CH30-CH2- und C2HnO-CH2-; Heterocyclyl-aldimino (Definition von Heterocyclyl wie bei R1 und R2), insbesondere FuryI-2-aldimino; Alkenyl (Definition wie bei R1 und R2), insbesondere Allyl; und

10

CH-; die Gruppen HOOC-; H03S-; Niederal-

kyl-NHS02, insbesondere CH3-NH-S02-; (Niederalkyl)2-NS02-, insbesondere (CH3)2NS02; HCO-; Niederalkyl-CO-, vorzugsweise CH3-CO-; Niederalkyl-O-CO-, vorzugsweise 15 CH3-0-C0-, C,H,0-C0-; und -CN, NiederaIkyl-0-C0-CH2-, vorzugsweise CH3-0-C0CH2- oder C2H3OCOCH2-; (Nieder-alkyl-0)2CH-, vorzugsweise (C2H.-,0)2CH-; HO-Niederalkyl-, vorzugsweise HO-CH2-, (CH:{)2C und CH3-CH-; Thienyl,

20

OH

OH

Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, 25 Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Pipe-ridinyl, Morpholinyl, vorzugsweise Furyl.

Im Falle, dass R4 in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl R1 und R2 als Substituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen steht, bedeutet R4 vorzugsweise Nieder-30 alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl; die Gruppe -C=N; -CHO; -COO-Niederalkyl, vorzugsweise -COO-CH-i, -COOC2Hr„ -COOCH(CH3)2, -COO-C(CH3)3; -CO-NH2; -CO-NH-Nie-deralkyl, vorzugsweise -CO-NH-CH3, -CO-NH-C2H3, 35 -CO-NH-CH(CH3).,; und -CO-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-CH3, -CO-C2H3, -CO-CH(CH3)2.

Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigt oder ungesättigt. Ungesättigte 40 Ringe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen. Die Ringe können 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Heteroatom oder Heterogruppe enthalten. Als Heteroatome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt. Als Heterograppen seien beispielhaft die S02-Grup-45 pe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6-Ringen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe sich in 4-StelIung (bezogen auf das Kohlenstoffatom, an welches R1 und R2 gebunden sind) befindet. Als besonders bevorzugte Ringe seien aufgeführt:

H,C „J

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CH-

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II..C ,

y ciiA-/

J

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6

s/ Niederalkyl-t/ °\==y^~

0,<> u**d Mledoralkyl-i/ ^F" «

S >-

Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten R3 enthalten. R5 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methylthio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CHj-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino und Diäthylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH3, -COOC2H5; und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugsweise Methyl und Äthyl.

Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff.

R1

Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe ^C=N-.

R2

Verbindungen, die den Rest R1R2C-NH- enthalten entste-

I

OH

hen, wenn dieser Rest bereits in den Verbindungen der Formel III enthalten ist oder können entstehen, wenn in wasserhaltigen Lösungsmitteln gearbeitet wird.

Phenyl B kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die Substituenten können in o-, m- und/oder p-Stellung stehen. Vorzugsweise befindet sich ein Substituent in p- oder m-Stellung. Als Substituenten seien beispielhaft

Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Cyano und Methylsulfonyl aufgeführt. Insbesondere seien als substituier-15 te Phenylreste B der Hydroxyphenylrest (vorzugsweise p-Hy-droxyphenyl), der Methylphenylrest (vorzugsweise p-Methyl-phenyl), der Cyanophenylrest (vorzugsweise m- und p-Cya-nophenyl), der Methylsulfonylrest (vorzugsweise p-Methyl-sulfonylphenyl) und der Fluorphenylrest (vorzugsweise 20 o-Fluorphenyl und m-Fluorphenyl) genannt.

In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O-vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. 25 Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt 30 und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, 35 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von «Niederalkyl» siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 40 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

-s

N—N

M

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N-

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N

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CH,

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v SX^CF-

7

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Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäss herstell-

*

bare Verbindungen, in welchen C in der D- = R-Konfigu-ration vorliegt.

Alle Kristallformen und Hydratformen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Halogen W steht gewöhnlich für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.

Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind vor allem alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543 beschrieben sind.

Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carb-oxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbo-nate u. Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhy-drogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Tri-niedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß--hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl-und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpipe-ridin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen die Definition der Reste wie folgt lautet:

R steht für Wasserstoff;

Z steht für die Gruppen

R1 R1

^C=N- oder ^C-NH-, worin

R2 R2 |

OH

R1 Wasserstoff bedeutet; und

R2 gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CH3OOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), NO.,, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5- Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl-und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); und

A steht für -CTL-CH2-; und

B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (vorzugsweise p-Hydroxyphenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cy-clohexa-l,4-dien-l-yl); und Y steht für die Gruppen

\ ^H3 CfH2

\ oder C - CH0 - 7

- CH CH-, ^ ( j y>

wobei

T für Wasserstoff, -0-C0-CH;„ Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CFS substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und

*

C liegt in der D- = R-Konfiguration vor;

sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.

Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet.

Als Beispiele seien genannt:

a-Aminobenzylpenicillin, a-Amino-p-hydroxybenzylpe-nicillin, a-Amino-p-methylbenzylpenicillin, a-Amino-p-chlor-benzyl penicillin, 6-[2-Amino-2-( 1,4-cycIohexadien-l -yl)-acet-amido]-penicillansäure, 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-me-thyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(a-Amino-phenylacetamido)--3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

Als Salze der Verbindungen der Formel II können vorzugsweise Salze mit Basen eingesetzt werden, welche als für die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I geeignet aufgeführt werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.

Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. auf folgendem Wege erhalten werden (vgl. auch J.A.C.S. 78 [1956] 5349):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623326

8

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0=N-N NH \ /

(+)

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/ COn ,v //-CH-N-N ITH V—V \ /

Cl-Si(CH3)3/N(C2H3)3

/ CO\

< ■ ^CH=N-N Ïï-Si ( CHS ) 3

COC1,

/CO\

-CH=N—N N-CO-Cl \ /

Als Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbare Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III seien genannt:

l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin l-Azidocarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzaIimino-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imid-

azolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzalimino--imidazolidin w

//

l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin l-Azidocarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aIdimino)-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin l-AzidocarbonyI-2-oxo-3-(furan-2-aIdimino)-imidazolidin. 5 Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, können in üblicher Weise z.B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist,

durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten werden.

io Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemässen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z.B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Äther, z.B. Tetra-15 hydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkyl-alkohole, z.B. Äthanol und Isopropanol sowie Dimethylsulf-oxid. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder meh-2o rerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemässe Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschliesslich Wasser, (b) ausschliesslich einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungs-2s mittein. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemässen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung vorzugsweise durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen insbesondere zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungs-30 gemässe Verfahren lässt sich aber auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder 35 Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Niederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen Basen, z.B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin lässt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, 40 wie z.B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmässig ist, kräftig zu rühren 45 und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z.B. Phosphat-, Acetat- oder Citrat-puffer, zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer so organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.

Als bevorzugt zu verwendende Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische 55 Basen und organische Basen, welche z.B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch 60 heteroaromatische Basen in Frage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z.B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.

65 Beim erfindungsgemässen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, dass W für Halogen oder Azid steht.

9

623326

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Erfindungsgemäss arbeitet man zwischen —20°C und +50°C, vorzugsweise zwischen 0 und +20°C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedorh prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne dass das Ergebnis nachteilig beeinflusst wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmässig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuss zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuss von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuss der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II lässt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuss von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen

Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschuss zugesetzten Verbindungen der allge-5 meinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z.B. xo durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zuge-15 setzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der neuen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt vorzugsweise in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungs-20 gemäss erhaltener Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze können nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen werden.

25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z.B. Na-30 triumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Als neue Wirkstoffe seien genannt (Formeln IV und V):

0

r JL v.R;

(A) C-N-W N-CO-NH-CH-CÜ-

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I

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(A) 1) R1 steht für Wasserstoff

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H

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623326

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h ch3o h

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h ch3so.

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i-c3H7

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H

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H

H

ch3nhso2

h

H

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^ ü CH-N-

h

H

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H

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10

15

20

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CH,

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tC. ì „ A !

"3 HjC

CH^ ; CpH,_ ; i—C^Hy '

CH3-CH=CH-; (CH3)2NC0-Î

(A) 3) B steht für Phenyl;

(A) 2) R1 steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl; R2 steht für:

35

40

45

50

55

60

R1

R2

ch3

ch3

ch3

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J

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cf3

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B steht für Cyclohexa-l,4-dien-l-yl

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R2

h c0h5

h

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h

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65

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(A) 5) B steht für Phenyl; und R1

;C=N- steht für:

R2

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0

N-

rt,-, o-"- ■ o*

(B)

R

R

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'C=N-N

0

(R)

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(B) 1) R1 steht für Wasserstoff; T steht für -0-C0CH3; R2 B

(B) la) Yi

R5

H

4-C1

4-CHsO

4-N02

4-CN

4-CH3SOa

4-CH3S02

R

R«

Al \\

H

4-HO-

H

H

H

H

4-HO-

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35

40

45

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(B) lb) R

R

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H H H H H

H

H H

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c2Hö i-C3H7

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-'-O

50

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4-OH H H H

H

60

65

623326 12

R7

R8

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h ch3och2

h

h c2h5och.

h s

h

(c2hso)2CH

h

h ch3s h

h chao h

10

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h ohc-

h

h o2n h

h chasoa h

15

h ch3co h

h ch3ococh.

h

h ch3oco h

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h c2h5oco h

h

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h

Cl h

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Br h

h ch3so.,nh

H

i-C3H7

h h

30

h hoch2

H

H

chsnhso2

H

h to^-ch=n-

H

35

H H il H

UL

(B) 2) R1 steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl; T steht für -0-C0-CH3;

R2 steht für:

40

M . il. Uri

H

y—; n

^ ; «IsÜ; Hai

Br r H^C

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H-.C ^ ' LA ' M «j! >

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623326

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1 î ;

CHS; C2Hn; i-C3H7; ; CHarCH=CH; (B) 6) Ri r2

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(B) 3) B steht für Phenyl; T steht für-0-c0-ch3 R1 R2

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15 h

UL

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ch3

ch3

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(B) 7) B steht für Phenyl; R1

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(B) 4) B steht für Cyclohexa-l,4-dien-l-yl; T steht für

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R1

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4-CH;3.OC(iH4

4-CH3SO2C0H4

(B) 5) B steht für Phenyl; T steht für -0-C0CH3 R1

:C=N- steht für

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oh

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gQ Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und or-65 ganischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

623326

14

Die genannten Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die neuen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococ-cus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a-bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriacea, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N. meningitidis (Meningokokken), N. catar-rhalis und N. flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Coryne-bacterium diphtheriae, C. pyogenes, C. diphtheroides,

C. acnes, C. parvum, C. bovis, C. renale, C. ovis, C. muri-septicum, Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa, Kur-thia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);

Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und

IV, M. leprae (M. = Mycobacterium);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-

Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Entero-bacter-Bakterien, z.B. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae, K. pneumoniae, K. ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B. Serratia marce-scens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakte-rien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, Providencia, z.B. Providentia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S. enteriti-dis, S. cholerae suis, S. typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua. Sh. flexneri, Sh. boydii, Sh. sonnei (Sh. = Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps. pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas);

Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae,

V. proteus, V. fétus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past, pestis (Yersinia), Past. pseudotuberculosis, Past. tularensis (Past. = Pasteurella), Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus, Br. melitensis, Br. suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H. ducreyi, H. suis, H. canis, H. aegypticus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B. bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata;

Bacteriodaceae, wie Macteroides-Bacterien, z.B. Bacter-oides fragilis, B. serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bak-terien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakte-rien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph. necroticus, Sph. pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthra-cis (B. subtilis, B. cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporen-bildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl. septi-cium, CI. oedematien, CI. histolyticum, CI. tetani, Cl. botulinum (Cl. = Clostridium);

Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z.B. Borrelia re-currentia, B. vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Bakterien, z.B. Treponema pallidum, Tr. pertinue, Tr. carateum (Tr. = Troponema), Leptospira-Bakterien, Leptospira interrogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L. canicola, L. grippo-typhosa, L. pomona, L. mitis, L. bovis (L. = Leptospira);

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemässen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis, Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.

Pharmazeutische Zubereitungen enthalten gewöhnlich neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere neuen Wirkstoffe.

Dosierungseinheiten sind z.B. die Zubereitungen in Form einzelner Teile, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Sup-positorien und Ampullen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder Y%, y3 oder x/\ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpvrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natrium-carbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinal-traktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

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65

15

623326

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C10-Fettsäure)

oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethyl-formamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Gly-cerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den neuen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere neue Wirkstoffe enthalten, können in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen verwendet werden.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfin-5 dungsgemässen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, io der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukom-15 men, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

20 Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitugen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder gram-zs positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäss hergestellten Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei 35 ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen anti-mikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Penicilline und Cephalo-40 sporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z.B. Gentamicin, Kanami-cin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der genannten ß-Lactamantibiotika kann 45 durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden:

1. In vitro-Versuche 50 Die Beispiele 1.3., 2.3. und 2.4., welche als typische Vertreter der neuen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 % Glucose auf einen Gehalt von 100 |J.g/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis 2 x 105 Bakte-55 rien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 ng/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):

60 Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providentia; Serratia marcescens; E. coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteu-rella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neis-65 seria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphtheriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

623326

16

2. In vivo-Versuche

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weissen Maus hervor. Die weissen Mäuse vom Stamm CFj wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

TABELLE 1 Tierversuche mit der weissen Maus Bestimmung der ED1O0 nach 24 Stunden

Dosis in mg des ß-Lactamantibio-

Keim tikums der Beispiele 1.3, 2.3, 2.4.

pro kg/Körpergewicht (subcutan)

Escherichia coli C 165

2 X 150

Klebsiella 63

2 X 150

Therapie: zweimalig: 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die ED1(10 ist die Dosis, bei der 100% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Das erfindungsgemäss Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:

Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Amino-benzylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin [vergi. US-Patent 3 144 445] verwenden.

Das in den Beispielen verwendete a-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin enthielt etwa 13% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies a-Amino-p-hydroxybenzylpenicil-lin verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 6-[2-Amino-2-(l,4--cyclohexadien-l-yl)-acetamido]-penicillansäure war weitgehend wasserfrei.

Die in den Beispielen verwendete 7-(a-Amino-phenylacet-amido)-3-methyI-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt etwa 5% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(a-Ami-no-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 7-(a-Amino-phenylacet-amido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt 8% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(a--Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-car-bonsäure verwenden.

Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ohne Belang.

Mit «Ampicillin» ist dasjenige a-Aminobenzylpenicillin, mit «Amoxicillin» dasjenige a-Amino-p-hydroxy-benzylpeni-cillin und mit «Epicillin» dasjenige a-Amino-a-(l,4-cycIo-hexadien-l-yl)-methylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Mit «Cefalexin» ist diejenige 7-(a-Amino-phenylacet-amido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und mit «Cephalo-glycin» diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxyme-thyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die NMR-Spektren der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDaOD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

s = Singulett d = Dublett t = Triplett q = Quartett m = Multiplett AB = AB-System s Die IR-Spektren der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-Suspensionen aufgenommen.

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Volumen Gewichtsteile Volumenteile Stunden Stunde

Tetrahydrofuran Dimethylformamid Diäthyläther Essigsäureäthylester ca. 20°C absolut

Zersetzungspunkt Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.

10

15

20

Vol. Gew.-Tle. Vol.Tie. Std. Stde. THF DMF Äther Essigester Raumtemperatur abs. Zers.-p

25

Beispiel 1

30

1.1.

C>c;H = M ■

,co>

N

\ /

NH

2-Oxo-imidazolidin (31,5 Gew.Tle.) wird in 2n Schwefelsäure 35 (1000 Vol.Tie.) gelöst, die Lösung auf 3-6°C abgekühlt, innerhalb von 13 Min. die Lösung von Natriumnitrit (25,25 Gew.Tle.) in Wasser (50 Vol.Tie.) unter Rühren und weiterer Kühlung zugetropft, dann noch 1,5 Std. im Eisbad nachgerührt und dann gereinigter Zinkstaub (55 Gew.Tle.) im Laufe 40 von einer Stunde eingetragen. Es wird 0,5 Std. unter Eiskühlung und dann noch 1 Stde. bei Raumtemperatur nachgerührt. Das nicht umgesetzte Zink wird dann abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen, zu den vereinigten Filtraten Benzaldehyd (35 Gew.Tle.) gegeben und 0,5 Std. kräftig gerührt. 45 Das ausgefallene l-BenzaIimino-2-oxo-imidazolidin wird dann abgesaugt und nach dem Trocknen (49,2 Gew.Tle.; Fp. = 194-200°C) aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 41,4 Gew.Tle., Fp. = 202°C.

IR-Spektrum: 1720 cm-1 (C=0).

50 berechnet: C 63,5 H 5,9 N 22,2 gefunden: C 64,1 H 5,7 N 22,7

55

1.2.

^ /y-CH = N - ^® - C0" C1

Die Mischung von l-Benzalimino-2-oxo-imidazolidin 60 (11,7 Gew.Tle.) (siehe 1.1.), Benzol (120 Vol.Tie.) undTri-äthylamin (13,8 Vol.Tie.) wird zum Sieden erhitzt und dann die Lösung von Trimethylchlorsilan (10 Gew.Tle.) in Benzol (50 Vol.Tie.) unter Rühren im Laufe von 1 Stde. zugetropft. Es wird dann 5,5 Std. weiter im Sieden gehalten, das ausge-65 schiedene Triäthylammoniumhydrochlorid heiss abgesaugt und mit heissem Benzol gewaschen. Zu den abgekühlten, vereinigten benzolischen Filtraten wird die Lösung von Phosgen (6,2 Gew.Tle.) in Benzol (30 Vol.Tie.) gegeben. Man lässt über

17

623326

Nacht gut verschlossen bei Raumtemperatur stehen. Mittels eines trockenen Luftstroms wird dann überschüssig vorhandenes Phosgen grösstenteils entfernt. Das l-Chlor-carbonyl-2--oxo-3-benzalimino-imidazolin wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 8,9 Gew.Tle., Fp. = 250-252° Zers.

IR-Spektrum: 1800 cm-1 (-CO-C1)

berechnet: C 52,5 H 4,0 Cl 14,1 N 16,7 gefunden: C 51,8 H 5,6 Cl 14,6 N 16,8

1.3. 0KH=N-N^V

(R)

C0-NH-CH-C0-NH-;

è

p >

l-N-V

/CH, CH,

COONa

Ampicillin (14 Gew.Tle.) wird in 80%igem wässrigem Tetrahydrofuran (140 Vol.Tie.) suspendiert, mittels der eben nötigen Menge Triäthylamin in Lösung gebracht (pH dann 8,0), l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (7,8 Gew.Tle.) (siehe 1.2.) unter Rühren langsam eingetragen und dabei der pH durch entsprechende Zugabe von Triäthylamin bei 7,0-7,5 gehalten. Anschliessend wird so lange nachgerührt, als zur Aufrechterhaltung des angegebenen pH-Bereichs noch Triäthylamin zugegeben werden muss (ca. 1-2 Std.). Man verdünnt mit Wasser (200 Vol.Tie.), stellt den pH auf 6,5 ein, dampft das Tetrahydrofuran im Vakuum weitgehend ab, wäscht die verbleibende wässrige Lösung einmal im Scheidetrichter mit Äther, überschichtet sie dann mit Essigester und säuert sie mittels verdünnter HCl unter Rühren bis auf pH 2 an. Die organische Phase wird dann abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und nach Verdünnen mit dem gleichen Volumen Äther mit einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhalti-gem Äther bis zum Aufhören einer Fällung versetzt. Das Na-trium-6-{D-a-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbo-nylamino]-phenylacetamido}-penicillanat wird abgesaugt, mit Äther und dann mit einer Mischung von Äther und Methanol (5-10%) und Isopropanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute 6,2 Gew.Tle., ß-Lactamgehalt 91%.

Die Substanz enthält gemäss NMR-Spektrum noch 2,5 Mol H20,0,1 Mol Isopropanol und 0,04 Mol Natrium-2--äthyl-hexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt.

berechnet: C 51,5 H 5,3 N 13,0 S 5,0 gefunden: C 50,9 H 5,2 N 12,9 S 5,1 NMR-Signale bei x = 2,1-2,8 (11H); 4,3-4,65 (3H); (i.CDaOD) 5,8 (1H); 6,1-6,35 (4H) und

8,3-8,6 ppm (6H).

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1730, 1665, 1610 (in Paraffinöl) und 1540 cm-1.

,c(k

(R)

/=\pu ./"^n-co-nh-ch-co-nh-,

i.4. (^_y-ch=n-\_y !

©

0H

O*

S./CH, ' CH,

6-{D-a.-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonyl-amino]-4-hydroxyphenylacetamino}-penicillansäure Ausbeute: 5,2 Gew.Tle.

ß-Lactamgehalt (jodometrisch): 81% 5 (aus NMR-Spektrum): 89%

Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 3,4 Mol H20 und 0,5 Mol Äther pro Mol Substanz. Berücksichtigt man dieses bei den berechneten Analysenwerten, so findet man:

io berechnet: C 51,2 H 5,9 N 12,4 S 4,7 gefunden: C 50,7 H 5,5 N 12,8 S 4,8 NMR-Signale bei x= 2,2-3,3 (10H); 4,3-4,65 (3H); (i.CD3OD) 5,7 (1H); 6,15-6,4 (4H) und

8,35-8,6 ppm (6H).

15 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1780, 1740 (Schulter), (in Paraffinöl) 1725, 1645, 1520 cm-1.

Natrium-6-\D-a,-[(2-oxo-3-benzalamino-imidazolidin-l-yl)-carbony lamino ]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat 20 Ausbeute: 1,4 Gew.Tle.

ß-Lactamgehalt (jodometrisch): 96%

(aus NMR-Spektrum): 87 %

Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 2,5 Mol H20 und 0,25 Mol Natrium-2-äthylhexanoat pro Mol Sub-25 stanz (ausserdem eine unbekannte, aus dem verwendeten Amoxil stammende Verunreinigung unbekannter Menge). Berücksichtigt man die identifizierten Beimengungen bei den berechneten Analysenwerten, so ergibt sich:

berechnet: C 50,6 H 5,2 N 12,2 S 4,6 30 gefunden: C 51,2 H 6,0 N 11,7 S 4,5

NMR-Signale bei x = 2,1-3,3 (10H); 4,4-4,7 (3H); 5,8 (1H); (Ì.CD3OD) 6,1-6,4 (4H) und 8,3-8,6 ppm (6H).

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1735, 1670, 1600 (in Paraffinöl) und 1560-1520 cm-1.

35

1.5. <^CH=N-/

CO.

(R)

J-C0-NH-ÇH-C0-NH'

w

CHj CH,

40

C00H,Na

Dieses Penicillin wird in der unter 1.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin-Trihydrat (6,0 Gew.Tle.) und 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (3,6 Gew.Tle.) (siehe 1.2.) hergestellt. Beim Ansäuern der wässrigen Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure (etwa 20 Gew.-%) auf pH 1,5 wird ein Teil der freigesetzten Penicillinsäure nicht vom Essigester aufgenommen. Dieser Teil wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 5,2 Gew.Tle.). Aus der Essigesterphase kann dann noch Penicillin-Natriumsalz mit Natrium-2-äthyl-hexanoat (Ausbeute: 1,4 Gew.Tle.) gefällt werden.

COONa

Dieses Penicillin wird in der unter 1.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2--oxo-3-benzalimino-imidazolidin (1,1 Gew.Tle.) hergestellt. Ausbeute: 1,7 Gew.Tle. Natrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-benzalimi-45 no-imidazol-l-yl)-carbonylamino]-cyclohex-l,4-dienyl(l)--acetamido}-penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt (jodometrisch) von 90%, (aus dem NMR-Spektrum abgeleitet: 91 %).

Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 2,5 Mol H20 und 0,072 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Diese wurde 50 bei den folgenden Analysenwerten berücksichtigt:

berechnet: C 51,2 H 5,4 N 13,0 S 4,9 H 5,7 N 13,6 S 4,6 2,0-2,65 (5H); 4,0 (IH); 4,25 (2H); 4,45 (2H); 4,95 (IH); 5,75 (IH); 55 6,0-6,3 (4H); 7,1-7,4 (4H) und

8,25-8,5 ppm (6H).

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1765, 1730,1660,1600 (in Paraffinöl) und 1530 cm-1.

gefunden: C 50,9 NMR-Signale bei x = (Ì.CD3OD)

60

/rr\ (R) g

(. /VCH=N-N N-C0NH-CH-C0NHj—f

1.6. V_y V_y 1_N^CH20C0CH3

^ O Jnna

65

0.

C00 Gl H.Na

2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat werden in 50 ml 80-proz. wässrigem THF suspendiert und wie in Beispiel 1.3

623326

18

mit 12,6 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino--imidazolidin umgesetzt und aufgearbeitet. Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure (z.B. 2 n HCl) fällt 7-{D-a-[(2-Oxo--3-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenyl-acetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (1,9 Gew.Tle., entsprechend 61,4%). Es wird in 5 Vol.Tln. Dimethylacetamid gelöst, mit 3 Vol.Tln. einer methanolischen 1 m Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung versetzt und unter Rühren zu 30 Vol.Tln. eines 10: 1-Gemisches aus Äther/ Methanol gegeben, wobei 1,7 Gew.Tle. Natrium-7-{D-a-[(2--Oxo-3-benzalimino-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino] -phe-nylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxyIat vom Zer-p. 180-185°C ausfallen.

Die Essigester-Phase wird wie in Beispiel 1.3 aufgearbeitet, wobei weitere 0,9 Vol.Tie. (entsprechend 28,0%) des Natriumsalzes gewonnen werden.

C2!,H27NßNa08S. H,0

berechnet: C 52,72 H 4,42 N 12,71 S 4,85 gefunden: C 52,5 H 4,9 N 12,2 S 4,6 IR(KBr): 1760, 1725, 1670, 1605, 1520 cm"1. NMR(CD30D/D20): 7,75 und 7,40 (m, 11H), 5,75 (d, 1H) 5,57 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,87 (überlagert von dem Signal der austauschbaren Protonen), 3,82 (m, 4H), 2,08 (s, 3H) 8.

Die Signale der C-2-Protonen sind vom CD3OD-Lösungs-mittelpeak überlagert.

Der ß-Lactamgehalt liegt zwischen 80-85%.

Tie. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazoli-din vom Zers.-p. 188-192°C.

IR (Paraffinöl): 1800, 1700 cm-1.

2.3. Cl^

\-CH=N-N^S

(R)

N-CONH-ÇH-C ONH

[-ÇH-C0NH-,—v(

è orv rnru ch3

ch,

COONa io 7,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80 Vol.-% wässrigem THF werden mit 2,8 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 1,4 Gew.Tle. Natrium-6--{D-a-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-15 -carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 210-5°C mit einem ß-Lactamgehalt von 87%.

IR(KBr): 1760, 1725, 1665, 1595 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,6-7,2 (m, 10H), 5,60 (s, 1H), 5,45 (q, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,80 (breites s, 4H), 1,57 (s, 20 3H), 1,48 (s, 3H) 5.

2.4.

cl-<^>-ch=n-]

■N N-CONH-CH-CONH-

25

Ò

0

r—f VCH3 COONa

"O"

Beispiel 2

0

J .

CH=N-NNH

2.1. Cl

15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 1.1. verarbeitet und mit 23,2 Gew.TIn. 4-Chlorbenzalde-hyd über Nacht gerührt.

20,5 Gew.Tle l-(4-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 233-235°C.

C10H10ClN3O

berechnet: C 53,70 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85 gefunden: C 53,9 H 4,5 N 18,7 Cl.16,0 IR(KBr): 3250, 3130, 1735, 1705, 1595 cm-1. NMR(du-DMSO): 7,66 und 7,45 (AB, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,15 (s, breit, 1H), m, zentriert bei 3,6 (4H) 5.

2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF werden mit 3,5 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3--(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.5. um-

30 gesetzt. Man erhält 0,4 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo-3--{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]--cyclohex-l,4-dienyl(l)-acetamido>-penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt von 92%.

IR(KBr): 1770, 1730, 1670, 1605 cm"1.

35 NMR(CD3OD): 7,78 (s, 1H), 7,76 und 7,36 (AB, 4H), 5,95 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,95 (s, breit, 4H), '2,75 (s, breit, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) 5.

40

2.5.

ci CH=N-1

il (r)

•N N-CONH-CH-CONH

I-CH-CONH-j—

O o^V^

moi

H2 OCOCH, C00Q.

45

2.2.

0

Cl-<^)-CH=N-N ^N-COCl

50

i

55

2nH2GClN0NaO:

Zu einer siedenden Lösung von 21,4 Gew.TIn. l-(4-Chlor)--benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 31,0 Gew.TIn. Triäthylamin in 240 Vol.Tln. absolutem Dioxan wird innerhalb von 1 Stde. unter Rühren eine Lösung von 31,0 Gew.TIn. Trime- C thylchlorsilan in 100 Vol.Tln. abs. Dioxan getropft. Anschlies- 60 berechnet: send wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, heiss vom ausge- gefunden: schiedenen Triäthylammoniumhydrochlorid abgesaugt, mit heissem Dioxan gewaschen und nach dem Abkühlen mit einer Lösung von 9,9 Gew.TIn. Phosgen in 60 Vol.Tln. abs. Dioxan versetzt. Nach 12-stdg. Stehen bei Raumtemperatur wird 65 überschüssiges Phosgen mittels trockener Luft ausgeblasen. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus abs. Acetonitril umkristallisiert. 8,9 Gew.

Q.-H.Na

2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF werden mit 3,5 Gew.-Tin. l-ChlorcarbonyI-2--oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 0,6 Gew.Tle. Natrium-7-<D-a[(2-Oxo--3-{4-chlor}-benzaIimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]--phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat mit einem ß-Lactamgehalt von 80-85%.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660,1595 cm-1.

NMR(CD3OD): 7,7 und 7,4 (m, 10H), 5,65 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,0-4,8 m (überlagert von dem Signal der austauschbaren Protonen) 3,88 und 3,70 (überlagerte Multiplettes), 2,03 (s, 3H) S.

8o . \Yi H20.34 Dimethylacetamid C 50,25 H 4,22 N 11,72 S 4,48 C 50,1 H 4,5 N 11,1 S 5,4

2.6.

Cl —^~^-CH=N—- CO

CR)

-NH-CH-CONH

H H

U

CH.,

OH

COONa

19

623326

6,3 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wässrigen THF werden mit 2,9 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazoIidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 4,6 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo--3-{4-chIor}-benzaIiminoimidazolidin-l-yl)-carbonyIamino]--4-hydroxyphenylacetamido>-penicillanat vom Zers.-p. 220-4°C.

IR(KBr): 1775, 1730, 1670, 1615 cm"1.

NMR(CD3OD): 6,7-8,0 (9H), 5,4-5,6 (3H), 4,95 (3 austauschbare H), 4,15 (1H), 3,80 (4H), 1,58 (3H), 1,52 (3H) 8. C27H2(;CINcNa07S. 2 H20

berechnet: C 48,18 H 4,49 N 12,49 S 4,77 gefunden: C 48,7 H 5,1 N 12,6 S 4,5

Beispiel 3

3.1. CH, 0

•^Q>-ch=n-

0

N^NH I 1

15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 22,4 Gew.TIn. 4-Methoxy-benzaldehyd umgesetzt. Man erhält 15,8 Gew.Tle. l-(4--Methoxy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 179-181°C.

IR(KBr): 3250, 3130, 1725, 1700, 1605 cm-1. NMR(d0-DMSO): 7,56 und 6,92 (AB, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), m zentriert bei 3,52 (4H) 8.

cnh13na02

berechnet:

gefunden:

3.2. CH, 0

C 60,27 H 5,97 N 19,17 C 60,3 H 5,9 N 18,9

^"C

0

CH=N'

C0C1

Zu einer siedenen Lösung von 13,6 Gew.TIn. l-(4-Meth-oxy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 27,6 Vol.Tln. Triäthylamin in 120 Vol.Tln. abs. Benzol wird eine Lösung von 20,0 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.Tln.abs. Benzol getropft und wie in Beispiel 1.2. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4--methoxy)-benzalimino-imidazolidin vom Fp. 204-208°C. IR(Paraffinöl): 1800 cm-1.

3.3. CH; 0-^^CH=N-N^I

(R)

'N-C ONH-CH-CONH,

o (*>

3 4 CH3 0^^CH=N-N^N-C0NH-CH-C0NH1—\ .CH,

COONa

2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF werden mit 2,1 Gew.TIn. l-Ch!orcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzaIimino-imidazoIidin wie in Beispiel 1.5. io umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2--oxo-3-{4-m.ethoxy}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonyl-amino] -cyclohex-1,4-dienyl( 1 )-acetamido>-penicilIanat mit einem ß-Lactamgehalt von 68%.

IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm"1.

15 NMR(CD3OD): 7,60 und 6,85 (AB, 4H), 7,40 (s, dem AB-System überlagert, 1H), 5,90 (breites s, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,77 (breites s, 4H), 2,72 (breites s, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,57 (s, 3H) 8.

3.5.

CH,

25

Ç (R) s

■CH=N—N^N -CONH-ÇH-CONH0^ch2ococH3

àooa

3.» H,Na

ô

2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF suspendiert werden mit 1,41 Gew.TIn. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazo-30 lidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.

Beim Ansäuern fällt 7-<D-a-[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benz-alimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido--3-acetoxymethyI-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (1,2 Gew.Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 1,9 Vol.Tln. einer 1 m Natrium-2-35 -äthyl-hexanoat-Lösung zu Natrium-7-<D-a-[(2-oxo-3-{4--methoxy }-benzaIimino-imidazoIidin-1 -yI)-carbonylamino] --phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxyIat umgesetzt wird (0,7 Gew.Tle).

Die Essigesterphase wird wie in Beispiel 1.3. aufgearbeitet, 40 wobei weitere 1.6. Gew.Tle. des Natriumsalzes vom Zers.-p. 220-230°C mit einem ß-Lactamgehalt von 80% gewonnen werden.

IR(KBr): 1770,1730,1660,1610 cm"1.

NMR(CD30D/D20): 7,55 und 6,85 (AB, 4H), 7,40 (s, dem 45 AB-System überlagert, 1H), 5,67 (d,

1H), 5,47 (s, 1H), 5,15-4,85 (m, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (breites s, 4H), 2,05 (s, 3H) 8. 50 C30H20NcNaO9S . H20 690,6

berechnet: C 52,18 H 4,52 N 12,17 S 4,65 gefunden: C 51,9 H 4,4 N 11,8 S 5,1

IM-l—c VCfÌ3

CHs

COONa

6,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF und 2,4 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3--(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 4,5 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a--[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-car-bonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zers.-p. 213-223°C mit einem ß-Lactamgehalt von 87%.

IR(KBr): 1770,1730, 1675, 1605 cm-1.

NMR(CD3OD): 7,60 und 6,85 (AB, 4H), 7,4 (m, 5 +1H), 5,60 (s, 1H), 5,45 (q, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,63 (breites s, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 8.

55

Beispiel 4

4.1.

60

0

N^NH

I

15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 24,9 Gew.Tle. 4-Nitrobenzaldehyd werden wie in Beispiel 2.1. umgesetzt. 65 Das entstandene l-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin wird durch Kochen mit Äthanol von Verunreinigungen befreit; 37,6 Gew.Tle. vom Fp. 265-267°C.

IR(KBr): 3430, 3260,1720, 1595, 1570 cm-1.

623326

20

NMR(d0-DMSO): 8,20 und 7,88 (AB, 4H), 7,68 (s, IH),

7,37 (breites s, IH), m, zentriert bei 3,65 (4H) 8.

berechnet: C 51,28 H 4,31 N 23,92 gefunden: C 51,2 H 4,3 N 23,9

4.2.

ch=n-n -c0c1

4.3.

U

^•n-conh-^h-conh-j—fs v^ckj oi-N—f CHs cooh

ö

4.4.

zk~C2^ch=n~

A <R>

N N - CO-NH-CH-CONH-

VU

à

6,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wässrigen THF werden mit 4,4 Gew.TIn. 1-Chlorcarbo-nyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 3.5. umgesetzt. Man erhält 9,3 Gew.Tle. Natrium-7-<D-œ-[(2--oxo-3-{4-nitro}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonyl-amino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyI-ceph-3-em-4--carboxylat vom Zers.-p 220-5°C.

IR(KBr): 1760, 1730, 1660, 1605 cm"1.

C2nH2ßN7NaO10S. 2 H20

berechnet: C 48,13 H 4,19 N 13,56 S 4,42 gefunden: C 48,0 H 4,1 N 13,4 S 4,4

imino-2-oxo-imidazoIidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther von Verunreinigungen befreit wird. Fp. 265-267°C.

IR(KBr): 3210,3120, 2220, 1720,1590 cm"1, s NMR(dß-DMSO): 7,88 (s, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (breites s, 1H), m zentriert bei 3,7 (4H) 8. berechnet: C 61,68 H 4,71 N 26,15 gefunden: C 59,8 H 4,6 N 25,9

10

8,8 Gew.Tle. l-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin, 12,0 Gew.Tle. Trimethylchlor-silan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgestzt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzal-imino-imidazolidin wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 2,6 Gew.Tle. vom Zers.-p. 188-192°C. IR (Paraffinöl): 1800,1760,1700 cm"1.

y=V Ä

nc-/ a-ch=n-n :

5.2.

n-c0c1

j

15

6,8 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 Vol.-% wässrigem THF werden mit 2,5 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 3,0 Gew.Tle. Natrium-6--<D-a-[(2-oxo-3-{4-nitro}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-car-bonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zers.-p. 220 bis 225°C mit einem ß-Lactamgehalt von 98%.

IR(KBr): 1765, 1730, 1670, 1600 cm"1.

NMR(CD3OD): 8,30 und 7,96 (AB-System, 4H), 7,81 (s, 1H), m zentriert bei 7,45 (5H), 5,64 (s, 1H), 5,57 (q, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,88 (breites s, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 8. C27H20NTNaO8S. 2,5 H20

berechnet: C 47,93 H 4,62 N 14,50 S 4,74 gefunden: C 47,7 H 4,3 N 14,4 S 4,8

7,5 Gew.Tle. l-(4-Cyano)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 60 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 12,0 Gew.-Tie. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.Tln. abs. Dioxan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. 20 umgesetzt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimi-no-imidazolidin wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 4,7 Gew.Tle. vom Fp. 260-264°C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm"1.

berechnet: C 52,09 H 3,28 N 20,25 Cl 12,82 25 gefunden: C 52,0 H 3,3 N 20,3 Cl 12,5

30

c -, NG-<r~\cH=N-N^ H-CONH-C^-COHH,—fS VCH3

1—' ^

* COONa

0

7,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80 Vol.-% wässrigem THF werden mit 2,7 Gew.TIn. 1-Chlor-35 carbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo-3-{4-cyano}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zers.-p. 225-230°C mit einem ß-Lactamgehalt von 88%.

40 IR(KBr): 2220, 1770, 1730,1665, 1600 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,95-7,20 (10H), 5,56 (s, 1H), 5,42 (q, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,87 (breites s, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) 8.

C28H26N7NaO(iS. 2,5 H20

45 berechnet: gefunden:

C 51,21 H 4,76 N 14,93 C 51,6 H 4,9 N 14,4

Beispiel 6

50

6.1.

55

ch3 -so2 -<^~^>-ch=n-n

/C0X \ /

nh

Beispiel 5

12,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 10,1 Gew.Tle. Natriumnitrit und 21,8 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 17,3 Gew.TIn. 4-Cyanobenzalde-hyd umgesetzt. Man erhält 26,2 Gew.Tle. l-(4-cyano)-benzal-

Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.1. beschriebenen Weise — allerdings in einem 1:1 (Vol.) Wasser-Dichlor-60 methan-Gemisch— aus 15,8 Gew.TIn. Imidazolidon und 31,0 Gew.TIn. 4-Methylsulfonylbenzaldehyd hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert.

Ausbeute: 9,2 Gew.Tle. l-(4-MethyIsulfonyl)-benzalimino-2--oxo-imidazolidin, Fp. = 264°C.

es NMR-Signale bei x = 2,0 (4H), 2,2 (1H), 5,9-6,95 (4H) und 6,7 ppm (3H).

berechnet: C 49,4 H 4,9 N 15,7 O 18,0 S 12,0 gefunden: C 48,6 H 5,0 N 15,7 O 18,3 S 12,1

21

623326

6.2.

CH3 —SOg ^-CH=N-N^^ N-CO-C 1 6.5. ch3 -sot -^~^-ch=n-n^co^n-co-nh^h-co-nh-

CHj CH]

Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.TIn. l-(4-Methylsulfonyl)-benzaIimino-2--oxo-imidazolidin hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitro-methan und Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 5,4 Gew. Tie. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzalimino--imidazolidin.

Fp. = 208-213°C.

berechnet: C 43,7 H 3,6 Cl 10,8 N 12,8 S 9,7 gefunden: C 43,8 H 4,9 Cl 10,2 N 12,5 S 9,5

6.3. CH5 -SO2 -^~^-CH=N-N

(R) s

N-CO-NH-ÇH-CO-NHi—S VCHs w Xs Jj^rca>

^ ^ COONa

Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und 1--Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imid-azolidin (1,6 Gew.Tle.) hergestellt. Dabei fällt die Penicillinsäure als in Wasser und Essigester unlöslicher kristalliner Niederschlag aus (1,6 Gew.Tle.). Diese Penicillinsäure wird in wenig Dimethylformamid gelöst, die berechnete Menge Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung (in methanolhaltigem Äther) zugegeben und das Natriumsalz des Penicillins durch Ein-giessen in viel Äther ausgefällt.

Ausbeute: 0,85 Gew.Tle. D-a{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)--benzalimino-imidazolidin- 1-yl] -carbonylamino }-benzyl-peni-cillin-Natrium.

ß-Lactamgehalt: 90%.

Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,5 Mol Wasser, 0,2 Mol Essigester, 0,25 Mol Dimethylformamid und 0,15 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt:

berechnet: C 49,1 H 5,1 N 11,6 S 8,5 gefunden: C 48,5 H 4,8 N 11,8 S 8,4 NMR-Signale bei x = 2,05 (4H), 2,2 (1H), 2,2-2,8 (5H),

4,3-4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) und 8,2-8,7 ppm (6H).

COONa

Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,0 Gew.Tle.) und 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin io (0,94 Gew.Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.Tle.) und dann als Natriumsalz erhalten. Ausbeute: 1,6 Gew.Tle.

D-a-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazoli-din-1 -yl] -carbonylamino ]-a-( 1,4-cyclohexadien-1 -yl)-methyl-is penicillin-Natrium.

ß-Lactamgehalt: 81%.

Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,0 Mol Wasser, 0,3 Mol Essigester, 0,4 Mol Dimethylformamid und 0,12 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde 20 bei den berechneten Analysenwerten berückstichtigt: berechnet: C 47,3 H 5,5 N 11,3 S 8,1 gefunden: C 46,9 H 5,5 N 11,3 S 8,1 NMR-Signale bei x = 2,0 (4H), 2,15 (1H), 4,0 (1H), 4,25 (2H), 4,45 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H), 5,8-6,3 (4H), 6,8 (3H), 7,0-7,4 (4H) und 8,2-8,7 ppm (6H).

25

/tr\ (R) .g

,n CH, -SO, ,VCH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-i—l^i

' 6o-crç

COONa

6.4. CH3-S0s/^H

•c»

[=N-N'CO"N-CO-NH-cfâo-l v_y

-«vr oLn-

CHj ck,

ÒH

COONa

Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin (1,5 Gew.Tle.) und 1--Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imid-azolidin (1,18 Gew.Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.Tle.) und dann als Natriumsalz ehalten. Ausbeute: 2,0 Gew.Tle. D-a-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzaI-imino-imidazolidin-1 -yl)] -carbonylamino }-p-hydroxybenzyl-penicillin-Natrium.

ß-Lactamgehalt: 85%.

Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,0 Mol Wasser, 0,25 Mol Essigester, 0,7 Mol Dimethylformamid und 0,08 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt.

berechnet: C 47,4 H 5,1 N 11,7 S 8,0 gefunden: C 47,2 H 5,0 N 11,1 S 7,9 NMR-Signale bei x = 2,1 (4H), 2,2 (1H), 2,5-3,3 (4H), 4,35-4,65 (3H, 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) und 8,2-8,7 ppm (6H).

Dieses Cephalosporin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3. 35 beschriebenen Weise aus Cephaloglycin (1,5 Gew.Tle.) und l-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imid-azolidin (1,0 Gew.Tle.) teilweise zunächst als kristalline Säure (in Essigester und Wasser ungelöster Teil) (1,0 Gew.Tle.) und teilweise gleich als Natriumsalz (in Essigester gelöster Teil und 40 daraus als Natriumsalz gefällt) (0,75 Gew.Tle.) erhalten. Aus der Penicillinsäure wird dann, wie im Beispiel 6.3. beschrieben, noch weiteres Natriumsalz hergestellt. Gesamtausbeute: 1,85 Gew.Tle. 7-D-a-<{[2-oxo-3-(4-methylsuIfonyl)-benzaI-imino-imidazolidin-1 -yl ] -carbonylamino }-pheny!acetamido>-45 -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium. ß-Lactamgehalt: 84%.

Dieses Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,7 Mol Wasser, 0,4 Mol Dimethylformamid, 0,4 Mol Essigester und 0,16 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses so wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt: berechnet: C 47,4 H 4,6 N 10,5 S 7,5 gefunden: C 47,3 H 4,2 N 10,8 S 8,1 NMR-Signale bei x = 2,1 (4H), 2,25 (1H), 2,5-2,9 (5H), 4,3-4,6 (2H), 5,05-5,3 (3H), 6,0-6,3 55 (4H), 6,7 (2H), 6,9 (3H) und 8,0 ppm

(3H).

Beispiel 7

60

Q

7.1. £^-ch=N-N NH

65 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 18,5 Gew.Tle. Thiophen-2-aldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Das entstandene l-(Thiophen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin

623326

22

wird durch Kochen mit Äthanol von Verunreinigungen befreit oder aus Dimethylformamid umkristallisiert. 22,4 Gew. Tie. vom Fp. 263-265°C.

IR(KBr): 3240, 1705 (breit) cm"1.

NMR(dG-DMSO): 7,88 (s, 1H), 7,3-7,0 (heteroaromat. Protonen, sowie NH, 4H), m, zentriert bei 3,6 (4H).

berechnet: C 49,22 H 4,65 N 21,52 S 16,42 gefunden: C 49,4 H 4,6 N 21,4 S 16,1

C25H27NGNaO0S2 . 2 H20, 530,6

7.2.

4T~^CH=N-N "%I-COCI

I

J

berechnet: gefunden:

C 47,61 C 47,6

H 4,95 H 5,1

13,32 S 13,0 S

10,16 10,2

X.

0-ch=n-n- " n-c0nh-th-c0nh-j—r*

7.5. S ' ' '

cooQ

H—Cn—CUWn-j—< -i

(h cooc h2 ococh5

9,8 Gew.Tle. l-(Thiophen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, 16,2 Gew.Tle. Triäthylamin, 16,1 Gew.Tle. Trimethylchlor-silan und 5,1 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo--3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zersp. 184 bis 188°C.

IR (Paraffinöl): 1830, 1720 cm"1.

Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht stört, nicht entfernt wurde.

CfcH.Na

10 1,50 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2--aldimino)-imidazolidin und 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Di-hydrat in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Beim Ansäuern fällt 7-<D-a-[(2-Oxo-3--{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-15 -phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (0,6 Gew.Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 3 Vol.Tln. einer 1 m Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung zu Natrium-7-<D-a--[(2-oxo-3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-l-yl)-carbonyl-amino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carb-20 oxylat umgesetzt wird. Der ß-Lactamgehalt liegt bei 75-80%. IR(KBr): 1755, 1720, 1660, 1600 cm"1.

NMR(CDaOD): 7,95 (s, 1H), 7,5-6,8 (aromat. und heteroaromat. Protonen, 8H), 5,75-5,00 (m, 3H), 4,8 (überlagert vom Signal der aus-25 tauschbaren Protonen), 3,82 (breites s,

4H), 2,00 (s, 3H) §.

7.3.

^ JL (R) -S

Û >CH=N-N^N—C0NH-CH-C0NK,—\_ CH3

CHS 30

COONa

2,6 Gew.Tle. 1 -ChlorcarbonyI-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimi-no)-imidazolidin und 4,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 0,4 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2--oxo-3-{thiophen-2-aldiminoj-imidazolidin-l-yl)-carbonyl-amino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zers.-p. 210-220°C mit einem ß-Lactamgehalt von 89%.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,90 (s, 1H), 7,5-6,8 (aromat. und heteroaromat. Protonen, 8H), 5,51 (s, mit überlag. m um 5,4 von zusammen 3H), 4,12 (s, 1H), 3,79 (breites s, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) S.

C25H23NGNaOr>S2. 2,5 H20 . 0,25 Äther; 656,1 berechnet: C 47,60 H 5,00 N 12,81 S 9,79 gefunden: C 47,6 H 5,5 N 12,4 S 10,0

Beispiel 8

.1. C~VcH=N-N^NH

0

35

15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Na-trium-nitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 15,8 Gew.Tle. Furan-2-aldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man 40 erhält 17,5 Gew.Tle. l-Furylidenamino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 218-220°C.

IR(KBr): 3200, 3110,1715, 1585 cm"1.

NMR(d0-DMSO): 7,70 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,15 (breites s, 1H), 6,50-6,75 (m, 2H), m, zentriert 45 bei 3,55 (4H) 8.

berechnet: C 53,63 H 5,06 N 23,45 gefunden: C 53,7 H 5,0 N 23,2

/£~VCH=n-N"'^N-

50

8.2.

/£~\CH=N-KK^ N-C0C1

7.4.

•C0NH-ÇH-C0NH,—/

w

CHj CH,

COOH

2,6 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimi-no)-imidazolidin und 2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% wässrigem THF werden wie in Beispiel 1,5 umgesetzt. Man erhält 0,8 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo--3-{thiophen-2-aldiminoj-imidazolidin-I-yl)-carbonylamino]--cyclohex-l,4-dienyi(l)-acetamido>-penicillanat vom Zers.-p. 205-215°C mit einem ß-Lactamgehalt von 89%.

IR(KBr): 1770, 1730,1665,1605 cm"1.

NMR(CDsOD): 8,00 (s, 1H), 7,5-7,0 (heteroaromat. Protonen, 3H), 5,95 (breites s, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,86 (breites s, 4H), 2,73 (breites s, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,57 (s, 3H) 8.

11,5 Gew.Tle .l-furylidenamino-2-oxo-imidazolidin, 10,0 55 Gew.Tle. Triäthylamin, 13,2 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan und 6,2 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält 3,8 Gew.Tle. l-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-furyliden-amino-imidazolidin vom Zersp. 130°C.

IR (Paraffinöl): 1800, 1700 cm"1. 60 Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktoinen nicht stört, nicht entfernt wurde.

65

P (R)

8.3. ■£~^CH=N-N'AvN-CONH-CH-CONHT—(/SvCH3

0^ i 1 ^ oLII-^ch,

COONa

23

623326

6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)--imidazolidin und 20,4 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 200 Vol.Tln. 80 Vel.-% wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.Tle. Natrium-6-{D-a-[(2--oxo-3-furyIidenamino-imidazoIidin-l-yl)-carbonylamino]--phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.p. 200-207°C mit einem ß-Lactamgehalt von 81%.

IR(KBr): 1760, 1715,1660, 1600 cm-1.

NMR(CD3OD): 7,60 (s, 1H), 7,50-6,35 (aromat. u. heteroaromat. Protonen, 8H), 5,55 (s, 1H), 5,40 (q, 2H), 4,12 (s, 1H), m, zentr. bei 3,75 (4H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) 5. C24H25NcNa07S . 1,5 H20 . 0,25 Äther berechnet: C 49,22 H 5,04 N 13,76 S 5,26 gefunden: C 49,5 H 4,8 N 13,5 S 5,2

8.4. "v o

X

w

, . II (f)

v ?S-CH=N-N'^N-conh-C.H-CONH

0

CH2OCOCH3

COOQ

Beispiel 9

r~\ 0 9.1. CI-\q/-ch=N-N^NH

18,9 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 15,2 Gew.Tle. Na-trium-nitrit und 33,2 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Bei-io spiel 2.1. verarbeitet und mit 29,1 Gew.TIn. 2-Chlorthiophen--5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 36,0 Gew.Tle. l-(2-Chlor-thiophen-5-aIdimino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther gereinigt wurde. Fp. 194-197°C.

15 IR(KBr): 3260, 1700 (breit), 1580, cm-1.

NMR(d0-DMSO): 7,92 und 7,78 (s, zusammen 1H, syn- und anti-Form), 7,16 und 7,10 (AB mit überlagertem NH, 3H), m, zentriert bei 3,6 (4H) 8.

20 berechnet: C 41,84 H 3,51 N 18,28 S 13,96 gefunden: C 41,9 H 3,8 N 18,0 S 14,3

Q = H, Na

10,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF und 6,1 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl- 2s -2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Beim langsamen Ansäuern mit 0,1 N HCL bei 5-10°C fallen 13,1 Gew.Tle. kristalline Säure (Q=H) aus. Diese wird in 500 Vol.Tln. Aceton gelöst, von geringen Anteilen Unlöslichem abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 120 Vol.Tln. Wasser suspendiert und bis zur Auflösung mit 1,5 N Natronlauge versetzt, wobei der pH zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wird. Es wird filtriert, mit 940 Vol.Tln. Aceton, dann mit 190 Vol.Tln. Essigester versetzt und anschliessend durch Zutropfen von 380 VoLTln.

Äther das Natriumsalz gefällt. Man erhält 7,8 Gew.Tle. kristallines Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazoli-din-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl--ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 215-220°C mit einem ß-Lactamgehalt von 95 %. 40

IR(KBr): 1765, 1730. 1670, 1615, 1530, 1480, 1390,

1265, 1230, 1020, 740, 695 cm-1. NMR(D20/CDa0D): 7,50 (s, 2H), 7,30 (s, 5H), 6,65 (1H), 6,45 (1H), 5,56 (d, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,91 (Pseudo-d, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (6H), 2,03 (s, 3H) 8.

C27H25N0NaOqS. H20

berechnet: C 49,84 H 4,18 N 12,91 S 4,92 gefunden: C 49,4 H 4,6 N 12,9 S 4,9

9.2. cl-

:h=n-n^n-coci

H H

9 (R) - -

8.5. <^~\cH=N-N N-CO-NH-CH—CONH-F—

o \_j X '

CH-,

CH,

COONa

9,4 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 5,5 Gew.TIn. 1-Chlorcar-bonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazoIidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält (0,1 Gew.Tle. Natrium-6--{ D-a- [(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin- l-yl)-carbonyl-amino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat.

IR(KBr): 1775, 1730, 1670, 1615 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,7-6,6 (8H), 5,5 (3H), 4,18 (s, 1H), 3,90 (s, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 8.

8,6 Gew.Tle. l-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imid-azolidin und 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 60 Vol.Tln. abs. 30 Dioxan sowie 12,0 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol. Tin. abs. Dioxan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Der nach dem Austreiben des überschüssigen Phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 5,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-35 -oxo-3-(2-chlor-thiophen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zersp. 215-220°C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

}.3. Cl-O^CH^N-r^N-CONH-C^-CONH,—/S \ CH3

1 1 (fb

COONa

45 13,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 140 Vol.Tln. 80 Vol.-% wässrigem THF werden mit 5,0 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 7,5 Gew.Tle. Na-trium-6-<D-a- [(2-Oxo-3-{ 2-chlorthiophen-5-aldimino }-imid-50 azoIidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zersp. 215-225°C mit einem ß-Lactamgehalt von 90%. IR(KBr): 1765, 1730, 1670, 1605 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,77 (s, 1H), m, zentriert bei 7,32 (5H),

7,06 und 6,83 (AB, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,42 55 (q, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,77 (breites s, 4H),

1,56 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) 8. C2gH21ClNGNaOGS2. 1 H20 . % Äther berechnet: C 47,10 H 4,33 N 12,68 S 9,68 CI 5,35 gefunden: C 47,0 H 4,2 N 12,5 S 9,5 Cl 4,9

60

9.4.

A

(R)

Cl||" jJ-CH=N-N'' "N-CONH-CH-CONH-

\ /

ô

65 COONa

2,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol.Tln. 80-proz. THF werden mit 1,7 Gew.TIn. l-ChIorcarbonyl-2-oxo--3-(2-Chlorthiophen-5-aIdimino)-imidazoIidin wie in Beispiel

623326

24

1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,5 Gew.Tle.

Natrium-7-<D-a-[(2-oxo-3-{2-chlorthiophen-5-aldimino}-

-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acet-

oxymethyI-ceph-3-em-4-carboxylat.

IR(KBr): 1760, 1730, 1670, 1600 cm"1.

NMR(CD30D/D20): - 7,87 (s, 1H), 7,50 (s, 5H), 7,18 (d,

1H), 6,93 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,05 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,83 (6H), 2,10 (s, 3H) 5.

C^ClNoOsS,. H2O

o

BrTÏ Î]_CH=N-N -^N-CONH-CH-CONH-p-^*3^ 10.4. k W Il I

(r)

H H = =^s-

ù -

berechnet: gefunden:

C 46,26 H 3,74 N 11,99 S 9,14 Cl 5,07 C 46,3 H 3,9 N 11,9 S 9,5 Cl 5,0

Beispiel 10

10.1.

Br

0

|l IJ_CH=N-N^NH

i |

15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Na-trium-nitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstauz werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 31,5 Gew.TIn. 3-Brom-thiophen--5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 41,2 Gew.Tle. l-(3-Brom-thiophen-5-aldiminoj-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther gereinigt und aus DMF umkristallisiert wird. Fp. 253-255°C. IR(KBr): 3230, 1710 cm"1.

NMR(de-DMSO): 7,77 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), m, zentriert bei 3,6 (4H). ber.: C 35,04 H 2,93 N 15,33 S 11,70 Br 29,15 gef.: C 34,7 H 2,9 N 15,5 S 11,8 Br 29,1

10.2.

P

Br ~Tf [LCH=N-N^N-C0C1

S I I

6,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 5,0 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin io wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 4,2 Gew.Tle. Natrium-7-<D-a-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen-5--aldimino}-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacet-amido>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 190-5°C.

15 IR(KBr): 1760, 1725, 1670, 1605 cm"1.

C27H24BrN„NaOsS2. H20

berechnet: C 43,50 H 3,52 N 11,28 S 8,59 gefunden: C 43,8 H 3,8 N 10,8 S 8,1

20 Bru Ü-CH=N-N'—H-C0-::HrCH-CO;:H-

10.5 s W 1

COONa

25 7,5 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 6,0 Gew.TIn. 1-Chlor-car-bonyI-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 4,3 Gew.Tle. Natrium--6-<D-a-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen-5-aIdimino}-imidazoIidin-30 -l-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido>-penicilIa-nat.

IR(KBr): 1760, 1720, 1670, 1605 cm-1.

NMR(CD3OD): 7,80 (s, 1H), 6,6-7,4 (6H), 5,5 (m, 3H), 4,12 (s, 1H), 3,78 (s, breit, 4H), 1,54 (s, 35 3H, 1,48 (s, 3H) 5.

C25H2(1BrNBNaO 7S2. H20 berechnet: C 41,50 H 3,91 S 8,84 gefunden: C 41,7 H 4,3 S 8,3

12,2 Gew.Tle. l-(3-Bromthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imid-azolidin und 14,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 120 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 14,0 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 50 Vol. Tin. abs. Dioxan und 4,6 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Der nach dem Austreiben des überschüssigen Phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit abs. Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 7,5 Gew.Tle. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin vom Fp. 165-170, das noch einen Teil Ausgangsmaterial enthält.

IR (Paraffinöl): 1780, 1690 cm-1.

[- 40

Beispiel 11

ii.i. ^\CH=CH-CH=N-N

45 N

0

A

NH

o

10 3 BrÜ ÌLCH=N-N/U^N-C0NH-CH-C0!

' s ^ Ù

<H)

3"iBn'sv ch3

ch,

6,5 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 VoI.-% wässrigem THF und 2,7 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl--2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,2 Gew.Tle. Na-trium-6-<D-a-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldimino}-imid-azolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zersp. 210-220°C mit einem ß-Lactamgehalt von 85%. IR(KBr): 1765, 1730,1675, 1610 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,83-7,20 (8H), 5,53 (s, 1H), 5,42 (q, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,78 (breites s, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) 6.

\ /

Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (21 Gew.Tle.) in 1 n Natronlauge (150 Vol.Tie.) wird bei 20°C unter Rühren Zimtaldehyd (18,5 Gew.Tle.) gegeben, so anschliessend 90 Min. bei der gleichen Temperatur nachgerührt und dann 16 Std. stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über P.jO10 getrocknet.

Ausbeute: 29,9 Gew.Tle.

55 Fp. = 209-210°C (Koflerbank)

Die Substanz enthält noch 0,28 Moläquivalente Wasser. Dieses ist bei den folgenden berechneten Analysenwerten berücksichtigt:

berechnet: C 65,4 H 6,1 N 19,1 6o gefunden: C 65,5 H 6,1 N 19,1

CH=CH-CH=N-N^N-C0-C1

65

Zur Mischung von l-(Cinnamyliden-amino)2-oxo-imid-azolidin (10 Gew.Tle.), Benzonitril (50 Vol.Tie.) und Triäthyl-

25

623326

amin (7,7 Vol.Tie.) wird unter Rühren und Kühlung mit Eis/ Wasser die Lösung von Phosgen (4,3 Vol.Tie.) in Benzonitril (15 Vol.Tie.) zugetropft. Anschliessend wird unter weiterer Kühlung 4,5 Std. nachgerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, in ca. 30 Vol.Tln. Dichlormethan 2 Std. bei 20°C gerührt, wieder abgesaugt und dann im Exsiccator über P4O10 getrocknet.

Ausbeute: 8,2 Gew.Tle.

Fp. = 227-230°C (Koflerbank).

Die Substanz enthält noch Triäthylaminhydrochlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht stört.

IR-Spektrum (-CO-CI): 1800 cm-1 (i.Paraffinöl).

11.5.

/z=\ .X.

^ ^ch^ch-ch^n-h-^k-co-nh-çh

H H

COOH,Na

11.3.

O1

CH=CH-CH=N-N^N

0 , , H H

(R) - ~

■N-CO -NH-CH-CONH

m—»-n—i^ucin-1

ó -r'

COOH,Na

Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und 1--Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamyIidenamino)-imidazolidin (2,06 Gew.Tle.; Überschuss wegen des in der Substanz noch vorhandenen Triäthylamins) hergestellt.

Ausbeute: 2,1 Gew.Tle. Natrium-D-a-[(2-oxo-3-cinn-amylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzyl-penicillin.

ß-Lactamgehalt: 82%.

Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,6 Moläquivalente H20 und 0,56 Moläquivalente Natrium-2--äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt:

berechnet: C 53,6 H 5,6 N 11,2 S 4,3 gefunden: C 53,6 H 5,6 N 10,8 S 4,3 NMR-Signale bei x = 2,3-3,2 (13 H), 4,45 (1H), 4,45-4,75 (AB, 2H), 5,9 (1H), 6,1-6,4 (4H), 8,5 (3H) und 8,55 ppm (3H). IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1730, 1670, 1610 (in Paraffinöl) und 1525 cm-1.

11

.4. ©

CH=CH-CH=N-N"^N-C0

w

(R)

-NH-CH-CONH-

COOH,Na

Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin-Trihydrat (1,5 Gew.Tle.) und 1--Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,49 Gew.Tle.) hergestellt.

Ausbeute: 1,3 Gew.Tle. Natrium-D-a-[(2-oxo-3-cinn-amylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-p-hydroxy--benzylpenicillin.

ß-Lactamgehalt: 88%.

Das Penicillin enthält 1,5 Moläquivalente H20 und 0,36 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat (nach NMR-Spektrum). Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:

berechnet: C 53,6 H 5,2 N 11,8 S 4,5 gefunden: C 53,6 H 5,7 N 11,7 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1740, 1670, 1615 (in Paraffinöl) und 1555-1520 cm1-.

Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl--2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,77 Gew.Tle.; io Überschuss, da es noch Triäthylamin-hydrochlorid enthielt) hergestellt.

Ausbeute: 1,6 Gew.Tle. Natrium-D-a-[(2-oxo-3-cinn-amylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-a-(l,4--cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin.

15 ß-Lactamgehalt: 82%.

Das Penicillin enthielt nach dem NMR etwa 2 Moläquivalente Wasser und 0,36 Moläquivalente Natrium-2-äthyl-hexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:

20 berechnet: C 54,0 H 5,6 N 11,8 S 4,5 gefunden: C 54,0 H 5,7 N 11,7 S 4,5 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1772, 1730, 1670, 1610 (in Paraffinöl) und 1530 cm"1.

NMR-Signale bei x = 2,25-3,15 (8H), 4,05 (1H), 4,3 (2H), 25 4,5 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H), 6,05-6,4

(4H), 7,15-7,45 (4H), 8,4 (3H) und 8,46 ppm (3H).

30

11

.6. O"'

9 (R)

CH=CH-CH=N-N-^H-C0-üH-CH-

Ù

COOH,Na

Dieses Cephalosporin wird entsprechend der für Peni-35 cilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise aus Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl--2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,08 Gew.Tle.; Überschuss, da die Substanz noch Triäthylaminhydrochlorid enthält) hergestellt. Dabei wird nach Entfernen des Tetra-40 hydrofurans bei pH 7,0 ein in Wasser und Essigester unlöslicher Niederschlag abgesaugt, der mit einer Mischung von Essigester und Wasser vom pH 2,0 verrührt wird. Nach dem Absaugen wird mit 10 Vol.Tln. Dimethylformamid verrührt, von Ungelöstem abgesaugt und nach Verdünnen des Filtrats 45 mit 150 Vol.Tln. Äther das Natriumsalz gefällt.

Ausbeute: 0,5 Gew.Tle. 7-{D-a-[(2-oxo-3-cinnamyliden-amino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}--3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium. ß-Lactamgehalt: 80%.

so Dieses Cephalosporin enthält nach dem NMR etwa 3 Moläquivalente Wasser und 0,65 Moläquivalente Natrium-2--äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenwerten berücksichtigt:

berechnet: C 52,3 H 5,4 N 10,1 S 3,9 55 gefunden: C 52,4 H 5,6 N 10,3 S 3,8

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1730, 1668, 1612 (in Paraffinöl) und 1540 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,1-2,9 (13H), 3,9-4,3 (2H), 4,75-5,1 (i. deut. DMF) (3H), 4,0 (4H), 6,6 (2H) und 7,9 ppm

60 (3H).

Beispiel 12

65

12.1.

(Hr

CH=N-N^NH

623326

26

Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (10,1 Gew. Tie.) in der Mischung von Methanol und Wasser (je 50 Vol. Tie.) wird Pyridin-3-aldehyd (10,7 Gew.Tle.) gegeben und dann die Mischung etwa 20 Std. bei 20°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser und etwas Methanol gewaschen und bei 60°C im Vakuum über P4O10 getrocknet.

Ausbeute: 16,5 Gew.Tle.

Fp. = 195°C (Koflerbank)

berechnet: C 56,9 H 5,3 N 29,5 O 8,4

gefunden: C 56,9 H 5,2 N 30,0 O 8,0

0

12.2. rï^CH=N-N^N-C0Cl

^—/ x HCl

Zur Suspension von l-(3-Pyridyl-methylidenamino)-2-oxo--imidazolidin (3,0 Gew.Tle.) in der Mischung von Benzonitril (30 Vol.Tie.) und Triäthylamin (2,6 Vol.Tie.) gibt man unter Kühlung mit Eiswasser die Lösung von Phosgen (1,35 Vol. Tie.) in Tetrahydrofuran (10 Vol.Tie.). Nach 20 Minuten lässt man auf 20°C kommen und rührt dann bei dieser Temperatur über Nacht. Der vorhandene Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Äther und dann mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 4,2 Gew.Tle.

IR-Spektrum (CO . Cl): 1800 cm"1 (in Paraffinöl)

Fp. = 252°C (Koflerbank).

0 H H

^ JL (R) = = ^ c

|^>VCH=N-N^-N-C0 -NH-CH-CONH-F—^ b\ CH,

w 6

COOH,Na

Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und 1--Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-pyridyI-methyIidenamino)-imid-azolidin (0,63 Gew.Tle.) hergestellt. Dabei wird beim Ansäuern der vom Tetrahydrofuran befreiten und mit Essigester überschichteten Reaktions-Lösung ein Teil des Penicillins als in Essigester ungelöste freie Säure (0,20 Gew.Tle.; IR-Spek-trum [Carbonylbereich]: 1775, 1725, 1670 und 1520 cm-1 in Paraffinöl) erhalten. Aus der organischen Phase erhält man durch Fällen mit Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung das Natriumsalz.

Ausbeute: 0,70 Gew.Tle. Natrium-D-a-{[2-oxo-3-(3-pyri-dyl-methylidenamino)-imidazolidin-l-yI]-carbonylamino}--benzylpenicillin.

ß-Lactamgehalt: 90%.

Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,3 Moläquivalente Wasser und 0,13 Moläquivalente Natrium-2--äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt:

berechnet: C 48,6 H 5,3 N 14,7 S 4,8 gefunden: C 48,5 H 5,8 N 14,5 S 4,8 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1768, 1722,1667,1625, (i.Paraffinöl) 1600,1550 und 1525 cm-1.

NMR-Signale bei x = 1,0-1,2 (1H), 1,35-1,55 (1H), 1,6-1,85 (1H), 2,15 (1H), 2,3-2,8 (6H), 4,3 (1H), 4,3-4,6 (AB; 2H), 5,8 (1H), 5,9-6,2 (4H), 8,4 (3H) und 8,45 ppm (3H).

Beispiel 13

0

13.1. {^>VCH=N-N^\NH

H3 V_y

Zur Mischung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydro-chlorid (14,0 Gew.Tle.) und 1 n Natronlauge (100 Vol.Tle.) gibt man 3-Methylbenzaldehyd und rührt dann noch 5 Std. bei 20°C. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 20,3 Gew.Tle. Fp. = 205-207°C (Koflerbank).

/=Y X

13 2 (\ /}-CH=N-N^N-C0-Cl H3CP—

Zur schwach siedenden Mischung von l-(3-Methyl-ben-zyliden-amino)-2-oxo-imidazolidin (12,1 Gew.Tle.), Benzol (150 Vol.Tle.) und Triäthylamin (13,4 Vol.Tle.) tropft man in einer Stunde die Lösung von Trimethylchlorsilan (9,65 Gew. Tie.) in Benzol (50 Vol.Tle.) zu. Anschliessend wird 20 Std. unter Rückfluss gekocht, heiss vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und mit heissem Benzol nachgewaschen. Zu dai vereinigten und auf 10°C abgekühlten Filtraten gibt man eine Lösung von Phosgen (4,7 Vol.Tle.) in Benzol (30 Vol.Tle.) und lässt dann 48 Std. bei 20°C stehen. Dann wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen, anschliessend mit Dichlormethan (40 Vol.Tle.) verrieben und dann getrocknet.

Ausbeute: 3,2 Gew.Tle. Fp. = 209-210°C (Koflerbank). berechnet: C 54,3 H 4,5 Cl 13,4 N 15,8 gefunden: C 54,5 H 4,6 Cl 13,5 N 15,4 IR-Spektrum (CO . Cl): 1810 cm-1 (i.Paraffinöl).

0 5 5

<F\-CH=N-N'Ji^N-C0 -NH-CH-CONH—f-" S\ CH,

l3-3H'° w 6

COOH,Na

Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methyl-benzyliden-amino)-imidazolidin (1,6 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. geschilderten Weise zur Umsetzung bringt.

Ausbeute: 2,25 Gew.Tle. Natrium-D-a-{[2-oxo-3-(3-me-thylbenzyliden-amino)-imidazolidin-1 -yl ] -carbonylamino } --benzylpenicillin.

ß-Lactamgehalt: 90%.

Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwas Natrium-2-äthylhexanoat (etwa 0,06 Moläquivalente) und Wasser (3 Moläquivalente). Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt:

berechnet: C 52,1 H 5,4 N 12,6 S 4,8 gefunden: C 51,9 H 6,3 N 12,4 S 4,9 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770,1730, 1675, 1612 (i.Paraffinöl) und 1530 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,25-2,9 (10H), 4,35 (1H), 4,35-4,65 (CD3OD) (AB, 2H), 5,85 (1H), 6,1-6,4 (4H),

7,7 (3H), 8,4 (3H) und 8,5 ppm (3H).

0 . H H

yCT\ JL (K) — ~ - G

4y-CH=H-N^H-C0-NH-CH-CONH—[=—\ CHj

W Ä h3

OH COOH,Na

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27

623326

Man erhält dieses Penicillin, wenn entsprechend Beispiel 1.3. Amoxicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbo-nyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyIiden-amino)-imidazolidin (0,73 Gew.Tle.) miteinander zur Reaktion gebracht werden.

Ausbeute: 1,1 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-a-{[2-oxo--3-(3-methyIbenzyliden-amino)-imidazolidin-l-yl]-carbonyl-amino}-p-hydroxybenzylpenicillin.

ß-Lactamgehalt: 90%.

Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwas Natrium-2-äthylhexanoat (0,16 Moläquivalente) und Wasser (2,9 Moläquivalente). Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt:

berechnet: C 50,5 H 5,3 N 12,1 S 4,6 gefunden: C 50,5 H 5,4 N 11,9 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1790, 1765, 1720, 1690, (i.Paraffinöl) 1660,1612,1590,1550

und 1510 cm-1. NMR-Signale bei x = 2,2-3,3 (9H), 4,4-4,65 (3H), 5,85 (i.CDaOD) (1H), 6,0-6,3 (4H), 7,65 (3H), 8,4

(3H) und 8,5 ppm (3H).

berechnet: C 51,2 H 4,9 N 11,9 S 4,6 gefunden: C 51,4 H 5,5 N 11,7 S 4,7 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1765 (Schulter), 1740, (i.Paraffinöl) 1660, 1610 und 1535 cm-1.

5 NMR-Signale bei t = 1,85-2,8 (10H), 3,9-4,3 (2H), 4,7-5,0 (i.d7-DMF) (3H), 5,8-6,1 (4H), 6,4-6,7 (2H),

7,5 (3H) und 7,8 ppm (3,H).

10

Beispiel 14

14.1.

15

rK^"CH=N-

N-H

13.5.

H,C

^ (R)

CH=N-N ^-N-CO-NH-ÇH- CONH-

Diese Substanz erhält man in der im Beispiel 13.1. beschriebenen Weise aus l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydro-chlorid (14,0 Gew.Tle.) und 4-Fluorbenzaldehyd (12,8 Gew. 20 Tie.).

Ausbeute: 20,4 Gew.Tle. Fp. = 229-230°C (Koflerbank).

W

COOH,Na

Dieses Penicillin erhält man, wenn man Epicillin (1,0 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imid-azolidin (0,91 Gew.Tle.) umsetzt. Bei der Fällung des Natriumsalzes wurden zunächst 0.8 Gew.Tle. amorphes Penicillinsalz und durch weitere Fällung aus seiner Mutterlauge 0,9 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-a-{[2-oxo-3-(3-methyl-benzyliden-amino)-imidazolidin- 1-yl] -carbonylamino } -a-( 1,4--cyclohexadien-1 -yl)-methyl-penicillin erhalten.

IR-Spektrum d. amorph. Salzes

(Carbonylbereich): 1770, 1730,1670, 1610,

(i. Paraffinöl) 1525 cm1-.

IR-Spektrum d. kristall. Salzes

(Carbonylbereich): 1790, (1775), 1740, 1712,

(i. Paraffinöl) 1660, 1600, 1575 und 1520

cm1".

Die NMR-Signale bei x = 2,1-2,8 (5H), 4,05 (1H), 4,3 (2H), (i.CD3OD) 4,5 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H), 6,1

(4H), 7,25 (4H), 7,65 (3H), 8,35 (3H) und 8,45 ppm (3H).

(R) 1 2

3-CH-CONH-r—^\ CH, (")

r\ JU X /=\ Ii

° CH3 25 14-2- F-(\ /VCH=N-N^N-C0-C1

COOH,Na V-V \J

Zur Mischung von l-(4-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxo--imidazolidin (6,0 Gew.Tle.), Benzonitril (50 Vol.Tle.) und 30 Triäthylamin (8 Vol.Tle.) tropft man unter Kühlung mit Eis/ Wasser und Rühren die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.Tle.) in Benzonitril (10 Vol.Tie.) zu und rührt dann noch 3 Std. bei 20°C nach. Dann wird abgesaugt, der Niederschlag in Dichlormethan 240 Vol.Tle.) suspendiert, wieder abgesaugt und ge-35 trocknet.

Ausbeute: 0,9 Gew.Tle. (in der Mutterlauge befindet sich noch mehr von dieser Substanz).

Die Substanz ist nicht ganz frei von Triäthylamin-Hydro-chlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht störte. 40 IR-Spektrum (CO . Cl): 1820/1810 cm-1 (i. Paraffinöl) Fp. = 240-247°C Zers. (Koflerbank).

45

H H

13.6.

H3

o \ /

(R)

co-nh-ck-conh

14 3. F—^T"\-CH=N—N N - CO-NH-CH-CONH-j=—

^ 6 A*

CH,

CH,

Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephalo-glycin-Dihydrat (1,0 Gew.Tle.) in der für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise mit 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzylidenamino)imidazolidin (0,69 Gew.Tle.) umsetzt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger und nicht absaugbarer Niederschlag aus. Es wurde deshalb alles Flüchtige abgezogen und der Rückstand mit trockenem Äther behandelt. Dadurch wurde das Cephalosporinsalz als lockeres weisses Pulver erhalten.

Ausbeute: 1,2 Gew.Tle. 7- {D-a- [(2-oxo-3-m-methyIben-zylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacet-amido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium. ß-Lactamgehalt: 90%.

Das Cephalosporinsalz enthält etwa 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt:

3

COOH,Na so Dieses Penicillin erhält man, wenn man Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-fluor-benzyliden-amino)-imidazolidin (0,8 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.

Ausbeute: 1,2 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-a-{[2-oxo-55 -3-(4-fluorbenzyIiden-amino)-imidazoIidin-l-yl]-carbonyl-aminoj-benzylpenicillin.

ß-Lactamgehalt: 93%.

Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten 60 Analysenwerten berücksichtigt:

berechnet: C 51,1 H 4,6 N 13,2 S 5,0 gefunden: C 51,1 H 5,4 N 13,2 S 5,1 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1790, (1767), 1730, 1702, (i.Paraffinöl) 1670 (Schulter), 1660 und

65 1602 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,1-3,1 (10H), 4,4 (1H), 4,4-4,65 (i.CD3OD) (AB, 2H), 5,85 (1H), 6,0-6,3 (4H),

8,45 (3H) und 8,55 ppm (3H).

623326

28

14.4. F -Ç>—

A (R>

:r s - CO-NH-CH-COSH

15.3.

A <R>

CH=N—N N - CO—NH-CH-CONH—i

H H = = ^-S,

\_y

6

CH,

CH,

Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephalo-glycin-Dihydrat (1,0 Gew.Tle.) in der für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise mit 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,7 Gew.Tle.) umsetzt. Da das Natriumsalz sich als Gel ausschied und in dieser Form schlecht absaugbar war, wurde alles Flüchtige im Vakuum entfert und der Rückstand mit einer Mischung von Äther/Methanol (10/1) behandelt.

Dabei wandelte sich das Natriumsalz in ein lockeres weisses Pulver um.

Ausbeute: 0,5 Gew.Tle. 7-{D-a-[(2-oxo-3-p-fluor-benzy-" lidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylact-amido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium. ß-Lactamgehalt: 91%.

Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 0,13 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat und 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt:

berechnet: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,5 gefunden: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1775 (Schulter), 1760 (i.Paraffinöl) (Schulter), 1735, 1680,

1610 und 1550-1520 cm"1. NMR-Signale bei x = 2,1-2,9 (10), 4,2-4,35 (1H), 4,4 (1H), (i.CD8OD) 5,0-5,2 (3H), 6,1 (4H), 6,5-6,7 (2H)

und 8,0 ppm (3H).

Beispiel 15

15.1. \\ /VG H-N-N^^NH

Diese Substanz wird wie im Beispiel 13.1. aus 1-Amino--2-oxo-imidazolidin-Hydrochlorid (14,0 Gew.Tle.) und 2-Fluorbenzaldehyd (12,7 Gew.Tle.) in einer Ausbeute von 17,6 Gew.TIn. erhalten.

Fp. 214-216°C (Koflerbank).

15.2.

0

CH=N-N^N-C0-C1

W

Zur Mischung von l-(2-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxo--imidazolidin (6,0 Gew.Tle.), Benzonitril (50 Vol.Tle.) und Triäthylamin (8 Vol.Tle.) tropft man unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.Tle.) in Benzonitril (10 Vol.Tle.) zu. Anschliessend rührt man noch 3 Std. bei 20°C. Dann wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, der Niederschlag in etwa 120 Vol.Tln. Dichlormethan suspendiert, wieler abgesaugt und getrocknet Ausbeute: 5,6 Gew.Tle.

Fp. = 230°C (Koflerbank).

IR-Spektrum (CO. Cl): 1800 (mit Schulter bei ca. 1815) cm-1.

Die Substanz enthält etwas Triäthylamin-hydrochlorid, was jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht störte.

COOH, Na

Dieses Penicillin erhält man aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden--amino)-imidazolidin (0,8 Gew.Tle.), wenn man sie in der im io Beispiel 1.3. geschilderten Verfahrensweise miteinander umsetzt.

Ausbeute: 0,55 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-a-{[2--oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin-l-yl]-carbonyl-amino}-benzylpenicillin.

15 ß-Lactamgehalt: 90%.

Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:

berechnet: C 49,4 H 4,9 N 12,8 S 4,9 20 gefunden: C 49,4 H 4,9 N 12,6 S 5,3

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1793, (1775), 1740, (1700, (i.Paraffinöl) 1680 beide Schulter), 1660,

1610,1560 und 1520 cm-1. NMR-Signale bei x = 1,8-3,1 (10), 4,4 (1H), 4,4-4,65 (2H), as (i.CDaOD) 5,8 (1H), 6,0-6,3 (4H), 8,45 (3H) und

8,55 ppm (3H).

30

15.4.

Q-ch=n-n\

A

[ N - CO-NH-CH-CONH-j

VU

H H

= S.

à F*

//

COOH,Na

Dieses Cephalosporin wird aus Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluor-benzyli-35 den-amino)-imidazolidin (1,07 Gew.Tle.) nach dem für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Herstellungsverfahren erhalten.

Bei der Aufarbeitung erhält man beim Ansäuern auf pH 2 einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und Essigester 40 unlösliche freie Säure (0,2 Gew.Tle.; IR-Spektrum [Carbonylbereich]: 1780,1745,1670, 1540 cnr1 i. Paraffinöl). Soweit das gebildete Cephalosporin in der organischen Phase gelöst ist, wird es daraus in einer Ausbeute von 0,8 Gew.TIn. als 7-{-D-a-[(2-oxo-3-o-fluorbenzylidenamino-imidazolidin-l-yl)-45 -carbonylamino]-phenyIacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3--em-4-carbonsaures-Natrium erhalten. Die folgenden Daten beziehen sich auf das Natriumsalz.

ß-Lactamgehalt: 91%.

Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum so etwa 2,8 Moläquivalente Wasser und 0,05 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt:

berechnet: C 49,2 H 4,5 N 11,7 S 4,5 gefunden: C 49,1 H 4,3 N 11,7 S 4,9 55 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1780,1730, 1670,1610 (i.Paraffinöl) und 1530 cm-1.

NMR-Signale bei x = 1,8-2,9 (10H), 4,0-4,4 (2H), 4,8-5,1 (i.d7-DMF) (3H), 5,8-6,2 (4H), 6,5-6,75 (2H) und

7,95 ppm (3H).

60

65

16.1.

Beispiel 16

CH=N-N-^NH

29

623326

47,5 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 38,0 Gew.Tle. Natriumnitrit und 82,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 64,0 Gew.Tle. 2-Chlorbenzalde-hvd umgesetzt. Man erhält 65,0 Gew.Tle. l-(2-Chlor)-benzal-imino-2-oxo-imidazolidin die aus Äthanol umkristallisiert werden. Fp. 216-17°C.

" 5

i62.

ci o

N "^N-COCl w

10,5 Gew.Tle. Cephradin in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 5,7 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3--(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 10,9 Gew.Tle. Natrium-7-<D-a-[(2-oxo-3--{2-chlor}-benzaIimino-imidazolidin-l-yl)-carbonyIamino]--cycolhex-l,4-dienyl(l)-acetamido>-3-methyl-ceph-3-em-4--carboxylat vom Zersp. 222°C.

IR(KBr): 1770, 1735, 1665, 1590 cm-1.

C27H2cClN6NaOuS.

2 H20

io berechnet: gefunden:

C 49,36 C 48,9

H 4,66 H 4,5

N N

12,79 12,4

4,88 4,4

Cl Cl

5,39 5,3

50,0 Gew.Tle. l-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 73,0 Gew.Tle. Triäthylamin in 400 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 72,7 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 150 Vol.Tln. abs. Dioxan und 44,5 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Man erhält 37,2 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl--2-oxo-3-(2-chlor)benzalimino-imidazolidin, die aus Acetonitril umkristallisiert werden. Fp. 233-7°C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

berechnet: C 46,18 H 3,17 N 14,68 Cl 24,78 gefunden: C 46,1 H 3,2 N 14,6 Cl 24,7 o

16.3.

A

CH=N—N N - CO-NH-CH-CONH-

C1

VJ

à

C27H2eCIN6NaO„S

16.4.

Q-°

ci

0

Ii

CH=N—N^N - CO-NH-CH—CONH—i \ /

H H

CH,

CH,

COONa

6,3 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 2,9 Gew.TIn. 1-Chlorcar-bonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt.

Man erhält 8,5 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo-3-{2--chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-4-hy-droxyphenylacetamido>-penicillanat.

IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm'1.

NMR (CD3OD): 7,95 s (IH), 7,5-6,8 (8H), 5,5 m, 3H), 4,20 (s, IH), 3,92 (s, breit, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 6.

16.5

H

O H

CH=N—N N - CO-NH-CK-CONKH I I

^ A o^T^3

U. JJ COONa

Cl

1s

16.6

0-CH=N-:

Cl

X (R)

-N^N-CONH-ÇH-CONH

w fT^i

I' o

CH2OCOCH3

COONa

5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tle. 80-proz. wässrigem THF werden mit 3,3 Gew.TIn. 1-Chlorcar-20 bonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 6,7 Gew.Tle. Natrium-7--<D-a-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzaIimino-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3--em-4-carboxyIat vom Zersp. 195-200°C.

25 IR(KBr): 1760, 1725, 1670, 1600 cm"1.

NMR(CD30D/D20):

COONa

14,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 150 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 5,0 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyI-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 11,3 Gew.Tle. Natrium--6-<D-a-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zersp. 215-220°C.

ß-Lactamgehalt: 83%.

IR(KBr): 1765, 1730, 1675, 1605 cm"1.

NMR-(CD„OD): 7,92 (s mit überlagertem m, 2H), m zentriert bei 7,3 (8H), 5,55 (s, 1H), 5,42 (AB-System, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,83 (s, breit, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 5.

. 2 H20

berechnet: C 49,36 H 4,60 N 12,79 gefunden: C 49,4 H 4,6 N 12,7

30

7,2-8,0 (aromat. Protonen und -CH=N-), 5,65 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,05 (d, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,8 (6H), 2,10 (s, 3H) 8.

C20H2cClNsNaOsS

berechnet: gefunden:

h2o

50,11 h 4,21 50,1 h 4,1

N N

12,09 12,1

4,63 4,8

35

Beispiel 17

40

17.1.

Cl

<w)-CH=N-N^^NH

w W

47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Bei-45 spiel 1.1. verarbeitet und mit 77,0 Gew.TIn. 3-Chlor-benzal-dehyd über Nacht gerührt Man erhält 65,7 Gew.Tle. l-(3--chlor)benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 210-212°C. IR(KBr): 3230, 3120, 1715, 1475, 1405 cm"1. NMR(dG-DMSO): m, zentriert um 7,5 (aromat. Protonen, -CH=N- und NH; 6H), 3,65 (m, 4H) 8. 53,70 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85 54,0 H 4,7 N 18,4 Cl

50

berechnet: gefunden:

16,2

55

17.2.

Ü ■

H=N-N N-C0C1

w

Zu einer siedenden Lösung von 30,0 Gew.TIn. l-(3-60 -Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 43,4 Gew.TIn. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs. Dioxan wird eine Lösung von 43,3 Gew.TIn. Trimethylchlorsilan in 80 Vol.Tln. abs. Dioxan getropft und wie in Beispiel 2.2. mit 26,4 Gew.TIn. Phosgen umgesetzt. Man erhält 16,2 Gew.Tle. 1-Chlorcarbo-65 nyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zersp. 190°C, das noch eine geringe Menge Ausgangsmaterial enthält.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

623326

30

17.3.

P°

r H H

H=N-N'^vN-C0 -NH-CH-CONH-p—ï

Y_/

H-CH-CONH-F—f-*" S\

ô

,CH3 ''''CH ,

COONa

9,3 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 8,7 Gew.Tlen. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,0 Gew.Tle. Natrium--6-<D-a-[(2-oxo-3-|3-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660,1600 cm-1.

17.4.

O"'

ci*—'

0

A W

H H

A. (R>

CH=N-N^N-CONH-CH-CONH.

Ù

CH2OCOCH3

COONa

3,3 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 2,5 Gew.TIn. l-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 2,1 Gew.Tle. Natrium--7-<D-a-[(2-oxo-3-{3-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-phenyacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3--em-4-carboxylat vom Fp. 212-218°C (Zers.).

IR(KBr): 1765, 1735, 1665,1610 cm"1.

C2!)H2ßClN0NaO8S. 3 H20 berechnet: C 47,65 H 4,42 N 11,49 gefunden: C 47,6 H 4,8 N 11,5

Beispiel 18

0

II

18.1.

CI-O-CH-N-N^

Cl

±4

47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 87,5 Gew.Tle. 3,4-Dichlorbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 50,4 Gew.Tle. l-(3,4-Dichlor)-benzalimino--2-oxo-imidazolidin vom Fp. 178-181°C.

IR(KBr): 3240, 1710 (breit), 1470, 1400, 1260 cm"1. NMR(d0-DMSO): 7,95 (s, 1H), 7,7 (m 3H), 7,37 (s, breit,

1H), m zentriert bei 3,7 (4H). berechnet: C 46,46 H 3,52 N 16,28 Cl 27,47 gefunden: C 46,4 H 3,6 N 16,1 Cl 27,4

0

CI-^VCH-N-N^N-COCI Cl^ ^^

18.2.

30,0 Gew.Tle l-(3,4-Dichlor)-benzalimino-2-oxo-imidazo-lidin und 37,8 Gew.Tle. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 37,7 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 80 Vol. Tin. abs. Dioxan und 23,1 Gew.Tle Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Man erhält 11,2 Gew.Tle. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3,4-dichlor)-benzaIimino-imidazolidin vom Zersp. 224-230°C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

berechnet: C 41,80 H 2,82 N 13,07 Cl 33,07 gefunden: C 41,9 H 2,8 N 12,9 Cl 32,8

/_\ 0 H H

~"T=N-N'^ N- CO-NH-CH-CONK-F—%— S\ CH,

w 6 AX:

18.3.

COONa

9,4 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 5,0 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3,4-dichlor)benzalimino-imidazolidin wie io in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,3 Gew.Tle. Natrium--6<D-a-[(2-oxo-3-{3,4-dichlor}~benzalimino-imidazoIidm--l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat. IR(KBr): 1765,1725, 1660,1605 cm"1.

NMR(CDftOD): 7,3-7,7 (aromat. Protonen und -CH=N-), 15 5,61 (s, 1H). 5,50 (q, 2H), 4,18 (s, 1H),

3,85 (s, breit, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 8.

20

18.4.

C1-^^-CH=N-I^^N-CONH-^-CONH

H H : =/sv

Cl-

P^c

COOH,Na

7,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 25 80-proz. wässrigem THF werden mit 5,0 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(3,4-dichlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.Tle. Natrium--7-<D-a-[(2-oxo-3-|3,4-dichlor}-benzalimino-imidazolidin--l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-30 -ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 190-5°C.

IR(KBr): 1765, 1740,1665,1615 cm"1.

zerechnet: C 48,95 N 11,80 O 17,99 gefunden: C 49,0 N 11,7 O 18,1

35

Beispiel 19

40

19.1. Br-(£7)-CH=N-

27,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 20,0 Gew.Tle. Natriumnitrit und 38,0 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 54,0 Gew.Tle. 45 4-Brombenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 22,4 Gew.Tle. l-(4-Brom)-benzalimino-2-oxo--imidazolidin vom Fp. 250-2°C.

IR(KBr): 3240, 3120, 1740, 1705, 1595, 1475, 1415, 1270 cm-1.

50 NMR(dß-DMSO): 7,67 (aromat. Protonen und -CH=N-), 7,30 (s, breit, 1H), m, zentriert bei 3,6 (4H) 8.

berechnet: C 44,80 H 3,76 N 15,67 gefunden: C 44,9 H 3,7 N 15,3

55

19.2. Br

-<^CH=N-

0 Ï

N N-C0C1

W

60

21,7 Gew.Tle. l-(4-Brom)-benzalimino-2-oxo-imidazoli-din und 26,3 Gew.Tle. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 26,2 Gew.Tle. Chlortrimethylsilan in 80 Vol. Tin. abs. Dioxan und 16,0 Gew.Tle. Phosgen werden wie 65 in Beispiel 2.2. umgesetzt.

Man erhält 4,2 Gew.Tle. l-Ch!orcarbonyl-2-oxo-3-(4-brom)--benzalimino-imidazolidin vom Fp. 177-180°C. IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

31

623326

19.3. Br-^^CH^H-H^-N-COKH-qH-COMK -| X

W ô O | CH2OCO™3

COONa

5,7 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 4,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-brom)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 18,3 umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew. Tie. Natrium-7-<D-a-[(2-oxo-3-{4-brom}-benzalimino-imida-zolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acetoxyme-thyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 190-3°C.

IR(KBr): 1760, 1725, 1655, 1600 cm-1.

20.4.

/=\ A (R) = 5

Cli3~\\ N - CO-NH-ÇH-CONH-p—^

!)

OH

CH-

CH-

COONa

Beispiel 20

20.1. CH,

0

•N^NH

V-/

5,0 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat und 3,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 10.5. umgesetzt. Man erhält 6,8 Gew. io Tie. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo-3-{4-methyl}-benzalimino--imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino] -4-hydroxyphenyl-acetami-do>-penicillanat vom Zersp. 230-5°C.

IR(KBr): 1765, 1730, 1665, 1610 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,6-6,7 (aromat. Protonen und -CH=N-), 15 5,5 (m, 3H), 4,18 (s, 1H), 3,6 (m, 4H),

3,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 5. C28H29N,.Na07S. 2 H.O

berechnet: C 51,53 H 5,09 N 12,87 S 4,91 gefunden: C 51,2 H 5,2 N 12,7 S 5,1

20

47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 60,1 Gew.Tle. 4-Methylbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 52,2 Gew.Tle. l-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo--imidazolidin vom Fp. 235-6°C.

IR(KBr): 3230, 3110, 1710 (breit), 1475, 1410, 1270 (breit) cnr1.

NMR(dG-DMSO): 7,2-7,8 (aromat. Protonen, -CH=N-;

6H), m, zentriert bei 3,7 (4H), 2,40 (s, 3H) S.

berechnet: C 65,00 H 6,45 N 20,68 gefunden: C 65,0 H 6,3 N 20,8

20.5. ch3

X w

CH=N-N^N-CONH-CH- CONH-

w o

25

20.2.

0

ch3 ^CM-N^r-OOCl

5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden mit 3,0 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 5,5 Gew.Tle. Natrium-30 -7-<D-a-[(2-oxo-3-{4-methyl}-benzaIimino-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3--em-4-carboxylat vom Zersp. 178-80°C.

IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1615 cm-1.

C3nHMN(!NaORS. H,0

35 berechnet: gefunden:

C 53,41 C 53,4

N 12,47 N 12,5

Beispiel 21

20,3 Gew.Tle. l-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo-imidazo-Iidin, 33,3 Gew.Tle. Triäthylamin, 32,1 Gew.Tle. Chlortri-methylsilan und 19,8 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 19.2. umgesetzt. Man erhält 19,6 Gew.Tle 1-Chlorcar-bonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazolidin vom Fp. 265-8°C.

IR (Paraffinöl): 1800 cnr1.

berechnet: C 54,24 H 4,55 N 15,82 CI 13,34 gefunden: C 54,2 H 4,5 N 15,8 Cl 13,6

20.3.

/~\ A. (R) = ~

ch-3~\V /VciHl-H a - CO-NH-CH-CONH-r—ì S\ (

^ à

COONa

8,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 2,7 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazol-idin werden wie in Beispiel 2.3. umgesetzt. Man erhält 5,0 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzalimino--imidazolidin-l-yI)-carbonylamino]-phenylacetamido>-peni-cillanat vom Zersp. 220-225°C.

IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1600 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,1-7,8 (aromat. Protonen und -CH=N-), 5,60 (s, 1H), 5,45 (q, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,60 (s, breit, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 5.

C28H.,gNGNaO0S. 2 HaO

berechnet: C 52,82 H 5,22 N 13,20 S 5,03 gefunden: C 52,6 H 5,3 N 12,8 S 5,2

21.1. CH3ooc-(^)-ch=n-n^NH

45 47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazoIidon, 34,5 Gew.Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 77,1 Gew.Tle. 4-Carboxy-benzaIdehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 82,8 Gew.Tle. 1-(4-Carboxy)-benzalimino--2-oxo-imidazolidin, das in 200 Vol.Tlen. Methanol suspenso diert und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt wird. Kurze Zeit nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, kristallisiert l-(4-Methoxy-carbonyI)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 245-6°C aus.

55 IR(KBr): 2240, 1700 mit Schulter bei 1720 cm-1.

NMR(dß-DMSO): 7,6-8,1 (AB-System und s bei 7,63; 5H), 7,20 (s, breit, 1H), 3,88 (s, 3H), m zentriert bei 3,7 (4H) 5.

berechnet: C 58,29 H 5,30 N 17,00 O 19,41 60 gefunden: C 58,7 H 5,2 N 17,3 O 19,6

21.2. CH,00C

65

0

•N^N-COCl

\_y

17,4 Gew.Tle. l-(4-Methoxycarbonyl)-benzalimino-2-oxo--imidazolidin, 22,8 Gew.Tle. Triäthylamin, 22,7 Gew.Tle.

623326

32

Chlortrimethylsilan und 13,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 19.2. umgesetzt. Man erhält 21,0 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-Methoxycarbonyl)-benzalimino--imidazolidin vom Zersp. 210-15°C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

H H

2 CHjOOC-^^-CH=N-N^N-CO-NH-ÇH-CONH-j=—S\^'CH3

0Ì-«^'ch3

COONa

6,2 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 4,6 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino--imidazolidin werden wie in Beispiel 2.3. umgesetzt. Man erhält 5,4 Gew.Tle. Natrium-6-<D-a-[(2-oxo-3-{4-methoxy-carbönyl}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)carbonylamino]--phenylacetamido>-penicillanat vom Zersp. 215-20°C. IR(KBr): 1760, 1720, 1665, 1595 cm"1.

NMR(CD3OD): 8,0-7,1 (aromat. Protonen und -CH=N-, 10H), 5,58 (s, 1H), 5,45 (q, 2H), 4,15 (s, 1H), m um 3,8 (4H), 2,30 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 5.

C2„H20NcNaO8S. 3 H20

berechnet: C 49,86 H 5,05 N 12,02 S 4,58 gefunden: C 49,7 H 5,2 N 11,9 S 4,4

21.4. CHj 00C-^^-l

P (R)

■CH=N-N ^N-CONH-CH-CONH

CH2OCOCH3 COONa

2,3 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln. 80-proz.wässrigem THF werden mit 2,2 Gew.TIn. 1-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imida-zolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 1,0 Gew. Tie. Natrium-7-<D-a-[(2-oxo-3-{4-methoxycarbonyl}-benzal-imino-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino] -phenylacetamido>--3-acetoxymethyl-ceph-3-em-carboxylat.

IR(KBr): 1755, 1725, 1665, 1600 cm-1.

C:nH2,,N(;NaOl0S. 3 H..O

berechnet: C 49,34 H 4,67 N 11,14 S 4,25 gefunden: C 49,1 H 4,5 N 11,1 S 4,4

Beispiel 22

0

22.1. CH,

-C0-0-CH2-l!0]l CH=N-N^N

■NH

w

Zur unter Rückfluss kochenden Mischung von l-(5-Acet-oxymethyl-furfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin (6,6 Gew. Tie.), Benzol (60 Vol.Tle.) und Triäthylamin (4,1 Vol. Tie.) tropft man die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,2 Gew.Tle.) 5 in Benzol und kocht dann noch 20 Std. Es wird dann noch heiss vom Triäthylamin-Hydrochlorid abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und zu den vereinigten Filtraten unter Kühlung die Lösung von Phosgen (1,6 Vol. Tie.) in Benzol (10 Vol.Tle.) hinzugegeben. Man lässt 20 Std. bei 20°C stehen io und saugt dann ab.

Ausbeute: 4,3 Gew.Tle. Fp. = 184-85°C.

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1810 und 1745 cm-1, (i. Paraffinöl)

berechnet: C 45,9 H 3,8 Cl 11,3 N 13,4 O 25,5 15 gefunden: C 46,4 H 3,9 Cl 11,1 N 13,4 O 25,3

22.3.

CH.-C0-0-CH.

I 1 P

41 Ji-C^N-N^N-CO -NH-CH-C

H H

. -CO -NH-CH-CONII-n—? s\ CH,

\ / i r i V" 3

20

6

COOH.Na

Dieses Penicillin bildet sich, wenn man Ampicillin-Trihy-drat (2,0 Gew.Tle) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-acetoxy-methyl-furfuryliden-amino)imidazolidin (1,75 Gew.Tle.) in 25 der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.

Ausbeute: 2,8 Gew.Tle. Natrium-D-a-<[2-oxo-3-(5-acet-oxy-methylfurfurylidenamino)-imidazoIidin-l-yl]-carbonyl-amino>-benzylpenicillin.

30 Fp. = ab etwa 190°C Verkleben, dann zunehmende Zersetzung.

NMR-Signale bei x = 2,37 (1H), 2,5-2,85 (5H), 3,15-3,30 (d, 1H), 3,40-3,55 (d, 1H), 4,43 (1H), 4,43-4,70 (AB, 2H), 4,93 (2H), 5,87 35 (1H), 5,98-6,30 (4H), 7,94 (3H), 8,45

(3H) und 8,52 ppm (3H). IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1767 (Schulter), 1734, (i.Paraffinöl) 1660,1600 u. 1530-1510

cm-1.

40 ß-Lactamgehalt: 92%.

o

22.4. CH5 -CO-0-CH2-li0tLcH=H-N^Sl-CO-NH-qh:'cONH-p—^

45

CH,OCOCH,

COONa

Zur Suspension von 5-Acetoxymethyl-furan-2-aldehyd (5,0 Gew.Tle.) in Wasser (50 Vol.Tle.) gibt man im Laufe von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (3,0 Gew.Tle.) in Wasser (30 Vol.Tle.) hinzu. Anschliessend rührt man noch 20 Std. bei 20°C, saugt dann den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isopropanol. Die Substanz wurde bei 70°C im Vakuum über P4O10 getrocknet.

Ausbeute: 6,6 Gew.Tle. Fp. = 146°C.

berechnet: C 52,6 H 5,2 N 16,7 O 25,5

gefunden: C 52,6 H 5,3 N 16,8 O 25,8

0

22.2.CH3 -C0-0-CHjr^iiCH=N-N^Sj-C0-Cl

Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephalogly-cin-Dihydrat (2,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3--(5-acetoxymethyl-furyliden-amino)-imidazolidin (1,5 Gew.

jo Tie.) in der Weise miteinander umsetzt, wie es in den Beispielen 1.3. und 1.6. für Penicilline beschrieben ist. Man erhält beim Ansäuern einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und der organischen Phase (essigester) unlöslichen Niederschlag:

55 (Ausbeute: 0,1 Gew.Tle.; Fp. = bei 205°C klebrig, bis 260°C zunehmende Zersetzung, aber keine klare Schmelze; IR-Spektrum-Carbonylbereich: 1770,1726,1678, 1600, 1528 cm-1 in Paraffinöl). Aus der organischen Phase kann man dann das Cephalosporin wie beschrieben fällen.

60 Ausbeute: 2,7 Gew.Tle. 7-D-a-|<[2-Oxo-3-(5-acetoxymethyl--furfuryliden-amino)-imidazolidin-l-yl]-carbonylamino>-phe-nylacetamido|-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.

ß-Lactamgehalt: 86%.

65 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770 (Schulter), 1760

(Schulter), 1730, 1668, 1610,1550 (Schulter) und 1530 cm-1.

33

623326

NMR-Signale bei x =

2,33 (1H), 2,45-2,85 (5H), 3,15-3,25 (1H), 3,4-3,52 (IH), 4,24-4,48 (2H), 4,92 (2H), 5,0-5,22 (3H), 6,0-6,27 (4H), 6,55-6,75 (2H), 7,96 (3H), und 8,02 ppm (3H).

Fp. = ab 220°C sinkend und Zers. Beispiel 23

0

II

23.1. c 1-C3- CH=N-N^^NH 0 \ /

2-Chlorfuran-5-aldehyd wird mit l-Amino-2-oxo-imida-zolidin wie in Beispiel 1.1 umgesetzt. Man erhält l-(5-Chlor-furylidenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 173-175°C. NMR(dG-DMSO): 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, breit, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,55 (m, 4H) 5. berechnet: C 45,0 H 3,7 N 19,7 Cl 16,6

gefunden: C 45,5 H 3,8 N 20,0 Cl 16,2

23.2.

Cl-

/r\

er

0

CH=N-N^N-COCl

\_y

20,0 Gew.Tle. l-(5-Chlorfurylidenamino)-2-oxo-imidazo-lidin, 31,8 Gew.Tle. Triäthylamin, 31,8 Gew.Tle. Chlortri-methylsilan und 18,6 Gew.Tle.Phosgen werden wie in Beispiel 1.2 umgesetzt.

Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 16,5 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-chIorfurylidenamino)--imidazolidin vom Zersp. 193-196°C.

berechnet: Cl 25,68 gefunden: Cl 25,7

_ j? (r) . s

23.3. ci-{/v^CH=N-N N-C0NH-ÇH-C0NHT \ >PhÎ

v_/ oJ-N I CÎÏ3

COONa ,H

ù

23.4. C1-^3-CH=N-N'ASN-I

\-J

-CONH-CH-CONffi—j-'

|jS 0i-N^<4-CH2 OCOCH, ^ COONa ,H

-7-<D-a-[(2-oxo-3-{5-chlorfurylidenamino}-imidazolidin-l-

-yl-carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-

-3-carboxylat vom Zersp. 185-190°C.

IR(KBr): 1765, 1720, 1660,1595,.1520, 1405,1225 cm"1.

s NMR(CDa0D/D20):

10

15

24.1.

7,48 (s) und 7,37 (m, insgesamt 6H), 6,78 (IH), 6,34 (IH), 5,65 (IH), 5,43 (IH), 4,95 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,8 (s, breit, 4H), 3,6 (überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,06 (s, 3H) 6.

Beispiel 24

0

II

CH=N-N NH

\_/

20 33,5 Gew.Tle. 2-Bromfuran-5-aldehyd, in 100 Vol.Tln. THF gelöst, werden zu einer mit Natronlauge auf pH 5 eingestellten Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydro-chlorid in 350 Vol.Tln. Wasser gegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ge-25 waschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 30,0 Gew.Tle. l-(5-Bromfurylidenamino)-2-oxo-imidazoIidin vom Zersp. 153-158°C.

IR(KBr): 1720,1580, 1410, 1265, 1245 cm"1. NMR(dß-DMSO): 7,55 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,80 (AB, 2H), 30 m um 3,6 (4H) 5.

24,

-2. BrJC3"CH=N-N/^N-C0Cl

'0

35

\_/

3,9 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-chIorfuryliden-amino)-imidazolidin und 5,0 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.3 umgesetzt. Man erhält 4,7 Gew.Tle. Natrium--6-{D-a-[(2-oxo-3-<5-chlorfuryIidenamino>-imidazolidin-l--yl)-carbonylamino]-phenyIacetamido}-penicillinat vom Zersp. 210-220°C.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1470, 1405,

1270, 1225 cm-1.

NMR(CDaOD): 7,55 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 6,82 (d, 1H),

6,35 (d, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,43 (pseudo-q, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,82 (s, breit, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) 5. C20H24ClN0NaO7S. iy2 H20 berechnet: C 47,06 H 4,27 N 13,18 S 5,04 gefunden: C 47,1 H 4,7 N 13,2 S 5,2

30,0 Gew.Tle. l-(5-Bromfurylidenamino)-2-oxo-imidazo-lidin, 37,8 Gew.Tle. Triäthylamin, 36,8 Gew.Tle. Chlortri-methylsilan sowie 23,0 Gew.Tle. Phosgen werden wie in 40 Beispiel 1.2 umgesetzt.

Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 21,6 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfurylidenamino)--imidazolidin vom Zersp. 190-194°C.

IR (Paraffinöl): 1815 cm-1.

45

m—v » (r)

24 3 Br-^0>CH=N-N^N-C0NH-ÇH-C01

-r-Oa

<^_N COONi

à,H

50

5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF und 3,5 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl--2-oxo-3-(5-chlorfurylidenamino)-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6 umgesetzt. Man erhält 4,3 Gew.Tle. Natrium-

6,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 3,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfurylidenamino)-imidazoli-din in 80 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.3 umgesetzt. Man erhält 3,7 Gew.Tle. Natrium-55 6-<D-a-[(2-oxo-3-3{5-bromfurylidenamino}-imidazolidin-l--yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zersp. 220-228°C.

IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1600, 1400, 1225 cm-1. NMR(CDjOD): 7,60 (s, 1H), 7,46 (s, 5H), 6,83 (d, 1H), 60 6,52 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,50 (AB, 2H),

4,18 (s, 1H), 3,85 (s, breit, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 5.

9 (r) h

6S 24.4. Br^C3-CH=N-N^N-C0NH-CH-C0NHp1f' Ï

\_y

öJ-N^CHs.0C0CH3 ^ COONa ,H

623326

34

4,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 3,3 Gew.Tle. l-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-(5-bromfuryIidenamino)-imidazo-lidin in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.6 umgesetzt. Man erhält 3,3 Gew.Tle. Natrium--7-<D-a-[(2-oxo-3-{5-bromfurylidenamino}-imidazolidin-l--yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph--3-em-4-carboxylat vom Zersp. 187-196°C.

IR(KBr): 1775, 1715, 1655, 1450, 1275 cm-1. NMR(CDa0D/D20): 7,55 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 6,80 (d,

1H), 6,50 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,92 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,80 (s, breit, 4H), 3,4 (überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,08 (s, 3H) 6.

Beispiel 25

25.1. ch,^c3-ch=n-n^nh

H=N -N

0

II

-N-C0C1

25.3. CH3-^>CH=N-Nw

X <*> s

N-CONH-CH-CONH-r—T VCH

y CH3

COONa, H

6,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 2,6 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylfurylidenamino)-imida-zolidin in 80 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 4,2 Gew. Tie. Na-trium-6-<D-a- [(2-oxo-3- { 5-methylfurylidenamino }-imidazoli-din-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-penicillanat vom Zersp. 210-220°C.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1410 cm-1. NMR(CDaOD): 7,62 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,75 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), ,545 (AB, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,83 (s, breit, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

9 (R) S

a GH3<^>CH=N-N N-C0NH-qH-C0NTW' Ì

' 0 \ / ^Nv^CHaOCOCHj

5 ^ COONa,H

13 ^0'

98,3 Gew.Tle. 2-Methylfuran-5-aldehyd werden zu einer mit Natronlauge auf pH 4,5 gebrachten Lösung von 1-Ami-no-2-oxo-imidazolidin-hydrochIorid in 1.000 Vol.Tln. Wasser gegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 126 Gew.Tle. l-(5-Methylfurylidenamino)--2-oxo-imidazolidin vom Fp. 194-6°C.

IR(KBr): 3320, 1735, 1710, 1480, 1420, 1395,1245 cm-1. NMR(d,.-DMSO): 7,57 (s, 1H), 7,22 (s, breit, 1H), 6,67 und 6,25 (AB-System, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) S.

berechnet: C 55,95 H 5,74 N 21,75 gefunden: C 56,0 H 5,8 N 21,3

4,4 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 2,6 Gew.Tle. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylfurylidenamino)-imidazo-lidin in 80 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden wie in io Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 4,4 Gew.Tle. Natrium--7-<D-a-[(2-oxo-3-{5 -methylfurylidenamino } -imidazolidin--l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido>-3-acetoxymethyl--ceph-3-em-4-carboxylat.

IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1600, 1525, 1405,1225 cm"1. 15 NMR(CD3OD): 7,70 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,95 (m, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,88 (s, breit, 4H), 3,45 (überlagert vom Lösungsmittel 20 peak), 2,35 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) 5.

Beispiel 26

25

26.1.

CH:

1

9

,CH=N-NNH

25.2. CH,

50,0 Gew.Tle. l-(5-Methylfurylidenamino)-2-oxo-imidazo-lidin, 84,3 Gew.Tle. Triäthylamin, 84,0 Gew.Tle. Chlortri-methylsilan sowie 51,4 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 50,7 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5--methylfurylidenamino)-imidazolidin vom Zersp. 180-186°C. IR (Paraffinöl): 1815 cm-1.

3 0

30 14,0 Gew.Tle. 5-Methyl-3-formyl-isoxazol werden mit 25,6 Gew.TIn. l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 100 Vol.Tln. Wasser wie in Beispiel 25.1 umgesetzt. Nach 90 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Acetonitril um-

35 kristallisiert. Man erhält 12,5 Gew.Teile. l-(5-Methyl-isoxa-zol-3-yl-methylenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 195-7°C. IR (Paraffinöl): 3220, 1695, 1610 cm"1.

NMR(CD.jOD): 7,65 (s, 1H), 7,47 (s, breit, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,7 (m, 4H), 2,50 (s, 3H) 8.

40 berechnet: C 49,48 H 5,19 N 28,85 gefunden: C 49,6 H 5,2 N 29,2

45 26.2.

CH:

,-it^

0

CH=N-N-^N-C0C1

v_y

12,0 Gew.Tle. l-(5-methyl-isoxazol-3-yl-methylenamino)-50 -2-oxo-imidazolidin, 21,0 Gew.Tle. Triäthylamin, 20,8 Gew. Tie. Chlortrimethylsilan sowie 12,3 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2 umgesetzt.

Man erhält 19,8 Gew.Tle. l-ChIorcarbonyI-2-oxo-3-(5--methylisoxazol-3-yl-methylenamino)-imidazolidin vom Fp. 55 199-203°C. Die Verbindung enthält noch geringe Mengen Triäthylamin-Hydrochlorid, die nicht entfernt zu werden brauchen, da sie bei der nachfolgenden Reaktion nicht stören. IR (Paraffinöl): 1790 cm-1.

60

26.3.

CH:

® (R)

_ CH=N-N-^ N-CONH-CH-CONH,—. CH3

,-OT w ^

COONa ,H

•0"

65 16,5 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 9,5 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylisoxazol-3-yl-methylen-amino)-imidazolidin in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.6 umgesetzt. Man erhält 1,0

35

623326

Gew.Tle Natrium 6-<D-a-[(2-oxo-3-{5-methylisoxazoI-3-yl-

-methyIenamino}-imidazoIidin-3-yl)-carbonyIamino]-phenyl-

acetamido>-penicillanat.

IR(KBr): 1760, 1730, 1660, 1600, 1525, 1395, 1225 cm"1. NMR(CDs0D/D20): 7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 5H), 6,62 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,43 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,90 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) 5.

I 1 0

27.3. o2N-U.n>cH=N-N^N

0 \_/

'R)

-c0-nh-çh-c0-nh-

ch3

ch,

cooh,Na

(R)

, r- ch=n-n'^•n-conh-ch-conh,—s ° >,

26-4. en-Q W

Ò

ch2 ococh3 COONa, H

18,1 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 9,5 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(methylisoxazol-3-yl-methylenami-no)-imidazolidin in 150 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF werden wie in Beispiel 1.6 umgesetzt.

Man erhält 2,2 Gew.Tle. Natrium-7-<D-a-[(2-oxo-3-{5--methylisoxazol-3-yl-methylenamino }-imidazoIidin-1 -yl)-car-bonyIamino]-phenyIacetamido>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em--4-carboxylat. Zersp. 215-220°C.

IR(KBr): 1760,1730 (Schulter), 1670, 1595, 1395 cm"1. NMR(CD&0D/D20): 7,74 (s, 1H), 7,38 (s, 5H), 6,63 (s,

1H), 5,65 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,95 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,90 (s, breit, 4H), 3,4 (überlagert vom Lösungs-mittelpeak), 2,45 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) 8.

27.1. 02 N

Beispiel 27

n—n ^

^0>CH=N-N'AnNH

w

Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise Ampicillin-Trihydrat (1,5 Gew.Tle.) mit l-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-(5-nitro-furyliden-10 amino)-imidazolidin (1,1 Gew.Tle.) zur Umsetzung bringt. Man erhält nach dem Aufarbeiten 0,7 Gew.Tle. rohes Natriumsalz. Dieses wird zur Reinigung in etwas Wasser suspendiert, das Ungelöste abgesaugt und getrocknet (1. Ausbeute: 0,3 Gew.Tle.). Das wässrige Filtrat mit Essigester überschich-15 tet, bis auf pH 1,5 angesäuert und dann in der bereits beschriebenen Weise daraus das Natriumsalz gefällt (2. Ausbeute: 0,2 Gew.Tle.).

Gesamtausbeute: 0,5 Gew.Tle. Natrium-D-a-{[2-oxo-3--(5-nitrofuryliden-amino)-imidazolidin-l-yl]-carbonylamino}-20 -benzylpenicillin.

ß-Lactamgehalt (nach NMR-Spektrum und Elementaranalyse): 44%. Die Substanz enthält ferner 44% des ß-lac-tamringoffenen Produktes (die Reaktionsmischung hatte nach dem Ansäuern längere Zeit bei 20°C gestanden).

25 Nach dem NMR-Spektrum und der Analyse enthält die Substanz (einschliesslich des bei der Öffnung des ß-Lactam-ringes verbrauchten) 4,8 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt:

30 berechnet: C 42,4 H 4,8 N 13,8 S 4,5 gefunden: C 42,1 H 4,8 N 13,8 S 4,3 Fp. = Zersetzung ab etwa 260°C.

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1775 (Schulter), 1745,

1665, 1590 und 1515 cm-1 35 (i.Nujol).

'O'

lì—n X

27.4.0, NJL „ >CH=N-N^ N-CO-NH-ÇH-CO 0 \ / J-

l-(Diacetoxymethyl)-5-nitro-furan (48,6 Gew.Tle.) werden 15 Minuten unter N„ in der Mischung von Wasser (216 Vol. Tie.) und konz. H2S04 (108 Gew.Tle.) gekocht, dann wird abgekühlt, das gebildete 5-Nitro-furfurol in Äther aufgenommen und, nach Entfernen des Äthers, in 100 Vol.Tln. Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (27,5 Gew.Tle.) in Wasser (100 Vol.Tle.) gegeben. Nach 4,5 Stdn. wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 42,1 Gew.Tle.

Fp. = 259-260°C (Kofler-Heizbank)

berechnet: C 42,9 H 3,6 N 25,0 O 28,6

gefunden: C 42,8 H 3,7 N 25,2 O 29,1

27.2. o2 nX^ch=n-n^n-co-ci

8,0 Gew.Tle. des oben (27.1.) beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise silyliert und anschliessend mit Phosgen (2,6 Vol.Tle.) umgesetzt. Ausbeute: 5,2 Gew.Tle.

Fp. = 188-190°C (Kofler-Bank)

Die Substanz enthält noch etwas Triäthylamin-hydrochlorid — der grösste Teil wird durch Waschen mit Dichlormethan entfernt — was jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht stört.

40

(r) s i-ch-co-nh_y t

^ 0J_NyJ-CH2-0-C0-CH3

COONa ,H

Dieses Cephalosporin wird erhalten, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (4,0 Gew.Tle.) mit l-Chlorbarbonyl-2-oxo--3-(5-nitro-furyliden-amino)-imidazolidin (2,5 Gew.Tle.) in 45 der im Beispiel 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise miteinander umsetzt. Beim Ansäuern der vom Tetrahydrofuran befreiten Reaktionsmischung löst sich nur ein Teil der gebildeten Cephalosporinsäure im Essigester. Der andere Teil fällt aus. Aus beiden Fraktionen wird dann in der bereits be-so schriebenen Weise das Natriumsalz gewonnen.

Ausbeute: 2,8 Gew.Tle. 7-{D-a-[(2-oxo-3-|5-nitro-furyIiden-amino | -imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino] -pheny lacetamido }--3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures Natrium. Fp. = ab etwa 230°C Zersetzung - bis 260°C aber keine 55 klare Schmelze (Kofler-Heizbank)

ß-Lactamgehalt (jodometrisch bestimmt) 84%.

NMR-Signale bei x = 1,95-2,9 (8H), 4,1-4,5 (2H), 4,9-5,2 (i.d8-DMF) (3H), 6,0 (4H), 6,6-6,85 (2H und

8,0 ppm/3H).

60 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1765 (Schulter), 1725,

1670,1600 und 1510 cm-1 (i.Nujol).

65

623326

36

Beispiel 28

0

II

28.1. ch3o-coOch^n-nh

\ /

Diese Substanz wird aus l-Amino-2-oxo-imidazolidin (1,2 Gew.Tle.) und 5-Methoxycarbonyl-furfural (1,8 Gew.Tle.) in wässrigem Methanol (1:1; 12 Vol.Tle.) bei 20°C in 60 Min. erhalten.

Ausbeute: 2,7 Gew.Tle.

Fp. = ab 88°C festklebend (Kofler-Bank).

29.3. C2H.

:5 o-coÇL

o (R)

CH=N-N^-N-CO-NH-CK

w A

-C0-1

0 COOH,Na

28.2. ch3 0

-c0-b7^~d-ch=

0

JL

=n-n n-c0-c1

V_y

2,6 Gew.Tle. des oben (29.1.) beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise silyliert und dann mit Phosgen (0,8 Vol.Tle.) umgesetzt.

Ausbeute: 1,5 Gew.Tle.

Fp. = (Rohprodukt - enthält noch etwas Triäthylaminhydrochlorid) = etwa 220°C Zersetzung (Kofler-Bank).

n—il 2 (R) S

28.3. CH30-C0-ll0>CH=N-r2^-C0-NH-gî-C0-NÎLj-Y ^-CH-

ù

GJ_NY CH3

Dieses Penicillin erhält man aus 0,87 Gew.Tlen. Ampi-cillin-Trihydrat, wenn man es in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise mit 0,65 Gew.TIn. l-Chlorcarbonyl-2--oxo-3-(5-methoxycarbonyl-furyliden-amino)-imidazoIidin umgesetzt.

Ausbeute: 0,5 Gew.Tle. Natrium-D-a-{[2-oxo-3-(5-meth-oxycarbonyl-furyIiden-amino)-imidazolidin-l-yl]-carbonyl-amino}-benzylpenicillin.

ß-Lactamgehalt (jodometrisch bestimmt): 80%. Fp. = 185-210°C Zersetzung (Kofler-Bank).

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1730, 1670, 1605

und 1530 cm-1 (i.Nujol).

Beispiel 29

29-1-C? H* O-co^I3-CH=N-N-^\NH

\_y

X>'

0

29.2.c? h5 o-cojji3-ch=n-n a ist—co—i

0 V_y

Cl

2.85 Gew.Tle. des oben (30.1).) beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise (aber Dioxan als Lösungsmittel) silyliert und dann mit Phosgen (0,9 Vol.Tle.) umgesetzt.

Ausbeute: 1,1 Gew.Tle.

Fp. = 230-33°C (Kofler-Bank) (Rohprodukt).

Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicillin-Trihydrat (1,3 Gew.Tle.) mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-äth-oxycarbonyl-furyliden-amino)-imidazolidin (1,0 Gew.Tle.) in io der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.

Ausbeute: 0,8 Gew.Tle. Natrium-D-a-{[2-oxo-3-(5-äthoxy-carbonyl-furyliden-amino)-imidazolidin-l-yl]-carbonylami-no}-benzylpenicillin.

15 ß-Lactamgehalt (jodometrisch bestimmt): 92%.

(die Substanz enthält etwa 6% des ß-lactamringoffenen Produktes).

Fp. = etwa 220°C Zersetzung (Kofler-Bank)

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1775-1790, 1740, 1675, 20 1610 und 1520-1540 cm-1 (i. Nujol).

Das Penicillin enthält nach Analyse und NMR-Daten etwa 4,3 Moläquivalente Wasser und 0,16 Moläquivalente N atrium-2-äthylhexanoat.

Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysen-25 zahlen berücksichtigt:

berechnet: C 46,7 H 5,3 N 11,2 S 4,3 gefunden: C 46,7 H 5,6 N 11,2 S 4,5

Beispiel 30

COOH, Na 30

0

3(u- (ch3)j ch^ /^-ch=n-

N "%iH Y_y

35

Dieses Vorprodukt erhält man, wenn man l-Amino-2--oxoimidazolidin-hydrochlorid (6,9 Gew.Tle.) in 1 n -Natronlauge (50 Vol.Tle.) löst, 4-Tertiär-butyl-benzaldehyd (8,0 Gew.Tle.) zugibt und 24 Stdn. bei 20°C rührt. Das ausgefal-40 lene Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert.

Ausbeute: 5,9 Gew.Tle.

Fp. = 208°C (Kofler-Bank).

0

45 30-2 (ch3 )3 c-^^-ch^n-n^n-co-cl

W

Diese Substanz wird aus l-Amino-2-oxo-imidazolidin (1,3 Gew.Tle.) und 5-Äthoxycarbonyl-furfural (2,6 Gew.Tle.) in wässrigem Methanol erhalten.

Ausbeute: 3,1 Gew.Tle.

Fp. (Rohrprodukt) = 135-138°C (Kofler-Bank).

Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.2. geschilderten so Verfahrensweise aus dem vorstehend (31.1.) beschriebenen Produkt (5,5 Gew.Tle.), nach Silylierung mit Triäthylchlor-silan (4,4 Gew.Tle.) und anschliessende Umsetzung mit Phosgen (2,1 Vol.Tle.) unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel erhalten.

Die Substanz enthielt noch etwas Triäthylaminhydrochlorid.

IR-Spektrum (COC1): 1808 cm-1 (Nujol).

55

60

30.3. (ch3)3C-^)-CH=N-N^

(R)

N-C0—NH-CH-C0-]

CH3 CH,

COOH,Na

Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicillin-65 Trihydrat (2,2 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. geschilderten Verfahrensweise mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-tertiär-butyl-benzalimino)-imidazolidin (s. vorstehend; 2,0 Gew.Tle.) zur Umsetzung bringt

37

623326

Ausbeute: 2,7 Gew.Tle. Natrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-|4-ter-tiärbutyl-benzalimino|-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]--phenylacetamido}-peniciIlanat.

ß-Lactamgehalt (jodometrisch): 83% (das Penicillin enthielt etwa 10% dse ß-Lactamring-offenen Produkts). Fp. = ab etwa 240° klebend, bei etwa 259°C dunkle Schmelze, die sich rasch in Folge Zersetzung wieder verfestigt. NMR-Signale bei t = 2,15-2,8 (10H), 4,4 (1H), 4,4-4,65 (i.CD,aOD) (2H), 5,85 (1H), 6,3 (breit, 4H),

8,45 (3H), 8,52 (3H) und 8,75 ppm (9H).

Aus dem NMR-Spektrum ergibt sich, dass die Substanz etwa 1,8 Moläquivalente Wasser enthält. Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:

berechnet: C 55,1 H 5,8 N 12,4 S 4,7 gefunden: C 55,1 H 5,9 N 12,4 S 4,8 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1772, 1730, 1672, 1610

und 1515-1530 cm-1 (i. Nujol).

wässrigem THF und 6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3--furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,9 Gew.Tle. Natrium--7-{D-a-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yI)-carbo-5 nylamino]-phenylacetamido}-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4--carboxylat vom Zersp. 215-220°C.

NMR(CDsOD): 7,80 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,97 (q, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,37 (überlagert von den austauschbaren Protonen), io 4,40 (s, 2H), 3,95 (s, breit, 4H), die C-2-

Protonen sind überlagert vom Lösungs-mittelpeak(in S).

Beispiel 33 l CR> * ? s

// \VCH=N-N-^N-C0NH-CH-C0NH-T—Y *1

V_y ^

C00Q

O1

Beispiel 31

0 ^ ^

ch=n-n ^ n-c 0-nh-çh-c0-]

20

[-ch-co-nht—f" i

è

nnn

,ch2 -o-co-ch,

cooh,Na

Zur Herstellung dieses Cephalosporins werden in der in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise Cephalo-glycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und l-Ch!orcarbonyl-2-oxo-3--(3-pyridyl-methyliden-amino)-imidazolidin (0,8 Gew.Tle.) zur Umsetzung gebracht. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans und dem Ansäuern auf pH 1,5 fällt die freie Cephalosporin-säure als in Wasser und Essigester unlöslicher Niederschlag aus (0,8 Gew.Tle.; Fp.: ab etwa 200°C Zersetzung — bis 260°C keine klare Schmelze [Kofier Heizbank]; IR-Banden bei 1770, 1745, 1675 und 1520-1550 cm-1 [Nujol]). Diese Säure wird in wenig Dimethylformamid gelöst, 1,3 Vol.Tle. einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoatlösung in me-thanolhaltigem Äther zugegeben und das Natriumsalz des Cephalosporins mit Äther ausgefällt.

Ausbeute: 0,6 Gew.Tle. 7-{D-a-[(2-oxo-3-|3-pyridyl-me-thyliden-amino|-imidazolidin-l-yl)-carbonyalmino]-phenyl-acetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Na-trium.

Fp. = beim Aufstreuen der feingepulverten Substanz auf die Kofier Heizbank ab 242°C kurz klar geschmolzen, dann sofort Zersetzung und Verfestigung — kein Schmelzen bis 260°C mehr.

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770 (Schulter), 1760,

1730, 1670, 1605 und 1530-50 cm-1 (i. Nujol).

Nach dem NMR-Spektrum enthält die Substanz etwa 5,5 Moläquivalente Wasser und 0,26 Moläquivalente Natrium-2--äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:

berechnet: C 45,9 H 5,2 N 12,5 gefunden: C 45,9 H 5,3 N 12,4 ß-Lactamgehalt: (jodometrisch bestimmt) 82%.

7,5 Gew.Tle. 7-(D-a-Amino-phenylacetamido)-3-[(3-me-thyI-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF und 6,1 Gew.Tle. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden 25 wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 5,2 Gew.Tle. Natrium-7-{ D-a-[(2-oxo-3--furylidenamino-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino] -phenyl-acetamido}-3-[(3-methyl-thiadiazol-5-yI)-thiomethyl]-ceph-3--em-4-carboxylat vom Zersp. 210-215°C.

30 IR(KBr): 1760,1720,1660,1595,1525, 1475, 1410,1275, 1230 cm-1.

NMR(CD,3OD): 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,02 (pseudo-q, 2H), 3,85 (s, breit, 4H), 3,4 (überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,52 (s, 3H) 5.

35

40

*0'

V_/

45

frX-siJ

C00Q CHa

Beispiel 32 (R)

— 10]

crJ-VCH2C

N-COKK-CH-CONH-j—Î" > 0 .,LN ÌCH,0H

c00q

Q = H,Na

Q = H,Na

5,0 Gew.Tle. 7-(D-a-Amino-phenylacetamido)-3-[(l-me-thyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure in 50 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF und 6,1 Gew.Tle. 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,2 Gew.Tle. Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-furylidenamino--imidazolidin-1 -yl)-carbonyIamino] -phenyl-acetamido }-3- [( 1 -55 -methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 210-220°C.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1610, 1520, 1475,1410, 1230 cm-1.

NMR(CD3OD): 7,73 (s, IH), 7,63 (d, 1H), 7,38 (m, 5H), 60 6,88 (d, 1H), 6,54 (q, 1H), 5,67 (d, 1H),

5,56 (s, 1H), 4,9 (überlagert von den austauschbaren Protonen), 4,32 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, breit, 4H), 3,45 (überlagert vom Lösungsmittelpeak) 8.

65

11,0 Gew.Tle. 7-(D-a-Amino-phenylacetamido)-3-hydroxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz.

623326

38

Beispiel 35

/—\ ® (R) *- ?

CH=N-N-^N-CONH-ÇH-CONH-V-V S N-N

W ^ 0,LIly.cH2-S-lsJtcF3

COOQ

Q = H,Na

8,0 Gew.Tle. 7-(D-a-Amino-phenylacetamido)-3-[(5-tri-f luormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl] -ceph-3-em-4--carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz. wässrigem THF und

6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imid-azolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 7,8 Gew.Tle. Natrium-7-{D-a-[(2~oxo-3-5 -furyIidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonyIamino]-phenyl--acetamido}-3-[(5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 220°C mit einem ß-Lactamgehalt von 76 %.

IR (Paraffinöl): Carbonylbereich: 1765, 1720, 1660, 1600, io 1530 cm-1.

v