CH633802A5

CH633802A5 - Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam-antibiotica.

Info

Publication number: CH633802A5
Application number: CH1570377A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Feyen; Michael Dr Preiss; Karl Georg Dr Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1977-12-20
Publication date: 1982-12-31
Also published as: FR2378785A1; NL7714277A; CH639100A5; US4251524A; US4200576A; JPS5379895A; GB1584400A; AU3192077A; AU518666B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ß-Lactam-Antibiotica, die als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren verwendet werden können.

Es ist bereits bekanntgeworden, dass bestimmte a-(Imidazo-lidin-2-oxo-l-yl-carbonylamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. belgische Patentschriften 767 647 und 50

767 648 sowie niederländische Patentschrift 7114 254 und deutsche Offenlegungsschrift 2 152 968).

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen ß-Lactam-Anti-biotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem dadurch, dass das 55 N3 des Imidazolidinon-Restes mit dem N-Atom einer Imino-gruppe verbunden ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen ß-Lactam-Anti-biotika weisen die folgende Formel auf

0 60

ii r

* '7

z-n, 2 1n-c0-nh-çh-c0-nh-c■

o '

steht, in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxyl-gruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring steht; und wobei E für Wasserstoff, eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppierung, wie z.B. die Pivaloylgruppe, ein salzbildendes Kation oder eine Schutzgruppe steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chirali-tätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigura-tionen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diaste-reomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe

R2/

c=n-

-fcif

(I)

steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Imino-gruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können.

Die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel

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î \

h„n-ch-c0-nh-c <j!h n

R X 'n Gegenwart eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Anwe senheit eines Säurebindemittels, bei Temperaturen von —20 °C bis +50 °C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica / j y \ gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträg-

3 ç y 5 lichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen fi gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

Ô Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss erhalte nen Verbindungen eine erheblich höhere und vor allem breiin welcher R, B, C*, X und Y die oben angegebene Bedeutung tere antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehre-haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III io ren Bakterienfamilien im gram-negativen Bereich, als z.B. die aus dem Stand der Technik bekannten ß-Lactam-Antibiotica.

Ç) Aufgrund ihrer starken antibakteriellen Eigenschaften und auf-

I grund ihrer Fähigkeit, das Wachstum und die Futterverwer-

tung bei Tieren zu verbessern, stellen die neuen Verbindungen

✓ u v tung Dei i leren zu verDessern, steilen aie i

Z - N N - CO - w (III)i5 somit eine Bereicherung der Technik dar.

\ ß Verwendet man beispielsweise D-a-Aminobenzylpenicillin a—' und l-Chlorcarbonyl-3-benzylidenimino-imidazolidin-2-on als

Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das fol-in welcher Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und gende Formelschema wiedergegeben werden:

W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangs- 20 gruppe steht,

/—\ ( R ) /—\

<^ÇH-CO-NH-p^CH, ♦ <y>-CH=N-NwN-CO-Cl

NH, y- ~

0 cooh

.CO,

Tetrahydrofuran/ha 0 0-20°C

pH = 6,5-7,5 (r)

N-CO-NH-CH-CO-NH-l—r^v/CH,

w a j-j

O ° '

€00h

50

55

Wie im Vorhergehenden ausgeführt steht R für einen Rest -UR', in dem U für Sauerstoff oder Schwefel steht und R'

einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Cycloalkyl-Rest bezeichnet.

Bevorzugt bezeichnet R' einen durch Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, wobei die Alkylsubstituenten am N-Atom der Aminogruppe je 1 bis 6 C-Atome enthalten können, oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen substituierten Alkylrest; einen Alkenylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen einen Benzyl-, Phenyl- oder Naphthylrest.

Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen bei denen R' einen unsubstituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen 60 wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder -CH2CH2N(CH3)2 und U Sauerstoff bezeichnet und ganz besonders solche, bei denen -UR' für Methoxy steht.

In den allgemeinen Formeln steht als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R1 und R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R1 und R2 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(l), Prope-nyl-(2) und Butenyl-(3), Butenyl-2- genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl R1 und R2 ist mono-, bi- und tricyclisch und enthält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituierte Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Bicyclo-[2.2.1]-heptyl, Bicyclo-[2.2.2]-octyl und Adamantyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R1 und R2 steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naph-tyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung. Weiterhin seien die Reste

65

genannt.

(^\-co-o-,

5 633802

Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R1 und R2 steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere

1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil s H2N-SO2-O-; Niederalkyl-NH-SCh-O-, vorzugsweise geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gege- CH3-NH-S02-0-, C2H5-NH-SO2-O- ; (Niederalkyl^ benenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt. N-SO2-O-, vorzugsweise (CH3)2 N-SO2-O-, (C2Hs)3

Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R1 und R2 N-SO2-O-; HOCC-, H2N-CO-; (Niederalkyl)2N-CO-, insbe-stehen heteroparaffinische, heteroaromatische und heteroolefi- sondere (CH3)2N-CO- und (C2Hs)2N-CO- ; OHC-, HO-nische 5- bis 7gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6gliedrige Ringe 10 SO2-O-, HS-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH3-S-, CF3-S-, mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder C2H5-S-, (CH3)2CH-S-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauer- Ó

stoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazo- CH3-S-, C2H5-S-; HO3S-; Niederalkyl-S02-, vorzugsweise lyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, 15 ^ ^

Thiadiazolyl,Triazolyl,Oxtriazolyl,Thiatriazolyl,Tetrazolyl, 0

Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, CH3-SO2-, CF3SO2-, C2H5-SO2-; die Gruppe H2N-SO2-; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4. Niederalkyl-NH-S02-, vorzugsweise CH3-NH-SO2-, C2H5-

Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, NH-SO2- ; (Niederalkyl)2N-S02-, vorzugsweise (CH3>

Aryl und Aralkyl R1 und R2 können einen oder mehrere, vor- 20 N-SO2-, (C2H5)2 N-SO2- ;

zugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschie- s dene Reste R3 tragen. Ganz besonders bevorzugt sind die l n-soa — i genannten Reste R1 und R2 unsubstituiert oder enthalten einen *—/

Substituenten R3.

Heterocyclyl R1 und R2 kann einen oder mehrere, Vorzugs- 25 die Gruppe HO-SO2-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl weise 1 bis 3, inbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Reste R4 tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl R1 Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugs-und R2 unsubstituiert oder enthält einen Substituenten R4. weise Methyl; und Phenyl oder Phenoxy.

Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck Im Falle, dass R4 an einem oder mehreren Kohlenstoffato-

«Niederalkyl» überall, auch in Verbindung mit anderen Ato- 30 men im Heterocyclyl R1 und R2 steht, bedeutet R4 vorzugs-men oder Gruppen (z.B. Niederalkoxy, HCON-(Niederalkyl) ™eise Niederalkyl vorzugsweise Methyl, ÄthyUsopropyl, ins-

usw.) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 eson ere e ruPPe r\uo™e ^ a ge ,v t. c • u a 1 w a v ui + et 4. d • • iu fx zugsweise Fluor, Chlor, Brom; Amino; Nieder alkylamino, vor-bis6,insbesondere 1 bis4Kohlenstoffatomen.Beispielhaft 6 . niT Ui Air ktu rv • j hi-

seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n-und i-Pro- ™8™eise CH.-NH OH.-NH-, D,n,edcralkylam no, vor-

pyl, n- i-und t-Butyl genannt «Niederalkyl» kann durch 1 bis 5, » mÄ ? 'S S'TÎ"« A™,>lam,n0 ;

insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, XHj"°"C?rNuH" nù en wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, "ydroxy; Methoxy, Athoxy^Methylthio, Athylthio; CH3-SO2-; insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispiel- CH3-SO-; die Gruppen HOOG- -, HOaS-; HCO-; Niederalkyl-haft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, CO"' vorzugsweise CH3-CO-; Niederalky -O-CO-, vorzugs-2,2,2-Tri-fiuoräthyl und Pentafluoräthyl genannt. « weif ^-O-CO-, •C^O-CO-jurxd-<ZN

R3 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, „ , In> dasus R4 in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; R'und R2 a[s Substituent an einem oder mehreren S ickstoff-

Amino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methylamino, atomen steht bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugs-Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigalkylamino, we's^ Methyl, Äthyl, Propyl sopropyl, ^besondere Methyl vorzugsweise Dimethylamino, Diäthylamino, insbesondere « und Ath^ -C=N; -CHO;^-COO-NiederalkyL vor-

Dimethylamino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Niederalkyl- ^gsweise-COO-<2H> AZOOl^H, --CO(3C1Hfl^3)2, -COO-CO-NH-, vorzugsweise CH3-CO-NH-; H-CO-N(Niederal-

kyl)-, vorzugsweise H-CO-N(CH3)-, H-CO-N(C2H5)-; Nieder- ^NH-CIU-OO-NH-CÄ, -CO-NH-CH(CH3^; und alkyl-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-CO-N(CH3)-; ^O-Niederalkyl, vorzuSsweise -CO-CH3, -CO-C2H5,

(Niederalkyl)2C=N-;Niederalkyl-S02-NH-, vorzugsweise 50 ^ . , , , n. , n, . . ,

CH3-SO2-NH-, C2H5-SO2-NH-, insbesondere CH3-SO2- ^ Die Ringe, welche durch R> und R2 gemeinsam mit dem

NH-; Niederalkyl-S02-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise Koh enstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet wer-

CH3-S02-N(CH3)-; HO-SO2-NH-; H0-S02-N(Niederalkyl)-, den können sind gesattigt oder ungesättigt. Ungesättigte vorzugsweise H0-S02-N(CH3)-, H0-S02-N(QHs)-; Ami- RmSe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen Die dino; (Niederalkyl)2-N-CH=N-, insbesondere (CH3)2N- 55 Tonnen 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbeson-CH=N-- 6 ™eteroatom °"er Heterogruppe enthalten. Als Hetero-

' atome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt.

Als Heterogruppen seien beispielhaft die S02-Gruppe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6-Rin-60 gen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederalkyl-oxy-, Vorzugs- sich in 4-Stellung (bezogen auf das Kohlenstoffatom, an wel-weise CH3-O-, C2H5-O-, insbesondere CH3O- ; H-CO-O-, ches R1 und R2 gebunden sind) befindet. Als besonders bevor-Niederalkyl-CO-O-, vorzugsweise CH3-CH-O, C2H5-CO-O-, zugte Ringe seien aufgeführt:

(CH3>3C-C0-0-; Niederalkyl-O-CO-O-, vorzugsweise CH3-O-CO-O-, C2H5-O-CO-O-, (CH3)3C-0-C0-0-; H2N- es CO-O-; Niederalkyl-NH-CO-O-, vorzugsweise CTLs-NH-CO-O-, C2H5-NH-CO-O-; (Niederalkyl)2N-C0-0-, vorzugsweise (CH3)2N-C0-0-, (C2Hs)2N-C0-0-,

0*-

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6

O- O" o o- o o v » v » f > f ' I

o. Niederalkyl-N^~^= 02S^ 0^^= S

°2S0

und Niederalkyl

-O

Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten R5 enthalten. R5 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methyl-thio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino und Diäthylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH3, -COOC2H5; und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugsweise Methyl und Äthyl.

Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff.

Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe r,

»2/

c=n-.

Verbindungen, die den Rest RIR2C-NH- enthalten entstehen,

OH

wenn dieser Rest bereits in den Verbindungen der Formel III enthalten ist oder können entstehen, wenn in wasserhaltigen Lösungsmitteln gearbeitet wird.

Phenyl B kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die Substituenten können in o-, m- und/oder p-Stellung stehen. Vorzugsweise befindet sich ein Substituent in p- oder m-Stellung. Als Substituenten seien beispielhaft Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und 25 Brom; Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Cyano und Methylsulfonyl aufgeführt. Insbesondere seien als substituierte Phenylreste B der Hydroxyphenylrest (vorzugsweise p-Hydroxyphenyl), der Me-thylphenylrest (vorzugsweise p-Methylphenyl), der Cyanophe-30 nylrest (vorzugsweise m- und p-Cyanophenyl), der Methylsulfo-nylrest (vorzugsweise p-Methylsulfonylphenyl) und der Fluor-phenylrest (vorzugsweise o-Fluorphenyl und m-Fluorphenyl) genannt.

In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O- vor-35 zugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugs-40 weise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbe-45 sondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor,Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), so Niederalkyloxy (Bedeutung von «Niederalkyl» siehe oben), Tri-fluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

N—N

■S-i^N »

CHj n -

■3-1,

II

n n

-s-ì

h,

n

N

-sJL

T

-c9 h.

n— n n — n n— n n — n

^ -sjls<jlch3f-s -1l3/-nh-ch3 f -s i! s j--nh-c0-h

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n —> n n —n

- s -1 s nh-co-CH3 - s -il sJl n '

ch3 chj

Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3) bedeutet; oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituen- oder ten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges, verzweig-Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden. 10 tes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoff-.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäss erhal- atomen, insbesondere für Cyclohexenyl oder Alkyl oder Alke-tene Verbindungen, in welchen C* in der D-Konfiguration vor- nyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannten liegt. Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind,

Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsge- wobei als vorzugsweise Substituenten Halogen und Alkoxy mit mäss hergestellten Verbindungen der Formel 1 und ihrer Salze 15 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, in Frage sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam. kommen; und

Halogen W steht insbesondere für Fluor, Chlor und Brom, A steht für -CH2-CH2- ; und vorzugsweise für Brom oder Chlor, vor allem für Chlor. B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (vorzugsweise p-Hydroxy-

Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von phenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwen- 20 dien-l-yl); und deten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, Y steht für die Gruppen welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543, beschrie- ^

ben sind.

Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Ver- n. ] 2

bindungen der Formel 1 sind Salze dieser Verbindungen mit 25 ç' £ _ Q}{ - Tf anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxyl- / \ und ^ 2

gruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl-und Sulfonsäu- — ch chx C

regruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeuti- | 2 |

sehen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, c00h c00h

üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anor- 30

ganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalka- wobei T für Wasserstoff, -O-CO-CH3, Hydroxyl oder für gege-lihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydro- benenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 gencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und Magnesiumhydroxid, N atrium- und Kaliumcarbonat, Calcium- C* liegt in der D-Konfiguration vor;

carbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminium- 35 sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.

hydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine kön- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der ahnen primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie gemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien Methoden erhältlich.

genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Tri- Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbin-

äthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 40 düngen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmateria-N,N' -Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, lien für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet.

N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabie- Als Beispiele seien genannt:

tylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigal- a-Aminobenzylpenicillin, a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin, kylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie a-Amino-p-methylbenzylpenicillin, a-Amino-p-chlorbenzylpeni-

Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung 45 cillin, 6-[2-Amino-2-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido]-penicil-finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze. lansäure, 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I carbonsäure, 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-sind solche, in welchen die Definition der Reste wie folgt lautet: ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(2-Amino-phenylacetamido)-7-me-R steht für Alkoxy mit 1 -4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, thoxyl-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(2-Amino-phenyl-oder den Rest -OCH2CH2N(CH3)2, 50 acetamido)-7-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbon-

Z steht für die Gruppen säure oder das entsprechende trifluoressigsäure Salz.

Als Salze der Verbindungen der Formel II können vorzugs-•p' weise Salze mit Basen eingesetzt werden, welche als für die

\ Salzbildung mit Verbindungen der Formel I geeignet aufge-

C=N- oder „ C-NH-, 55 führt werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.

„3/ R Au Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der all-

^ OH gemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhältlich.

Sie können z.B. auf folgendem Wege erhalten werden (vgl. auch worin R1 Wasserstoff bedeutet; und R2 gegebenenfalls J.A.C.S. 78 (1956) 5349):

durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl 60 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methoxy), Nitro,

Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CH3OOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere 65 Chlor oder Brom), NO2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet,

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xCCK

HN NH \ /

i

NaN0t/H^+^

10

/C0\ 0=N-N^ ^IH

i

Zn/H

( + )

x CO\ HaN-N NH

©-

CHO

l

<^CH=N-N

C0\

NH

25

30

35

Cl-Si(CH3)3/N(C,H5)3

/=r\ / CO\

^^)-CH=N-N N-Si(CH3)3

45

C0C1,

/C0\

CH=N-N N-C0-C1

\ !

55

Die Phosgenierung ist auch ohne vorherige Silylierung direkt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base möglich.

Als Beispiele für im erfindungsgemässen Verfahren einsetz- 60 bare Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III seien genannt:

l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin l-Azidocarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazoIidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin

65

l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzalimino-imida-zolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin l-Azidocarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin l-Azidocarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(but-2-enylidenamino)-imidazolidin

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, können in üblicher Weise, z.B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. DOS 2 555 159).

Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemässen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z.B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofu-ran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylform-amide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkylalkohole, z.B. Äthanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfin-dungsgemässe Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschliesslich Wasser, (b) ausschliesslich einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemässen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung z.B. durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich aber auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Nieder alkylaminen, z.B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen Basen, z.B. N-Äthyl-piperidin durchzuführen. Weiterhin lässt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Niederalkyläthern, wie Diäthyl-äther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmässig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z.B. Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.

Als gegebenenfalls zu verwendende Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören vor allem anorganische Basen und organische Basen, welche z.B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische Basen infrage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z.B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.

633802

Beim erfindungsgemässen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, dass W für Halogen oder Azid steht.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren 5 Bereich variiert werden. Man arbeitet zwischen -20 °C und +50 °C, vorzugsweise zwischen 0 und +20 °C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei ver-mindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne dass das Ergebnis >5 nachteilig beeinflusst wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmässig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuss zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu 20 erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der Formel II mit einem Überschuss von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmitteige- 25 misch erreichen. Der Überschuss der Reaktionspartner der Formel II lässt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktions-3o partner der Formel III mit einem Überschuss von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der Formel III kompensiert. Da die im Überschuss zugesetzten Verbindungen der Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der neuen Verbindungen und ihrer Salze kann durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise erfolgen. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze können nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen werden.

Die Verbindungen der Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Salze, z.B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Als bevorzugte Wirkstoffe sein genannt (Formeln IV und

V):

(A)

« 0

(R)

c=n-n "" ^i-c0-nh-ch-c0-

R

2/

Y_V

C00H

(IV)

(A) 1b) R'

R

8

R

XI

B

IV

O

R

8

R

H

4-OH

och.

633802

10

R2 B

(A) 1b) R7

>6^0

R

»'-O

R7 RS R6

H

och3

H

Cl

4-oh och3

H

oc2h5

H

och2ch2ch3

H

0ch(ch3)2

H

0-ch2-ch(ch3)2

H

0-ch2-ch2-n(ch

H

4-oh oc2h5

H

4-oh

0ch2ch2n(ch3)2

H

4-oh och2ch2ch3

(A) 3)

B steht für Phenyl;

R1

R2

CH? CH3

chj ri

O. GL

•o

CF3 C2H5

Cyclohexyl H

H

n

^o-^co-

(A) 5) B steht für p-Hydroxyphenyl# R für H

R1 R2

H (CH.KC-H

H CH3-CH=CH-

11

633802

(A) 7) B 3teht für Fhenyl; R für Methoxy .1

R

2/

C=N- steht für:

[>=N-i i 0=N- i

N-

N — î 6

R1^ î (R)

(B) V,C=ÎI-N N-CO-NH-CH-CO-NH

\—/ î

0

COOH

(V)

(B) 1b) R R'

I il 8'x0

R6-/^

R'

R

8

R

H H

H

4-OH

OCH, OCH *

H H H

(B) 1b) R

C2H5 %sp2

F

H

H H

>8 0

OCH.

OCH-OCH.

633802 12

R7 R8 -R6 R

H

4-oh

0-c2h5

H

4-oh och2ch2ch3

H

4-oh och2ch2n(ch3)

H

4-oh och2ch(ch3) 2

H

oc2h5

H

och2ch2ch3

H

och(ch3)2

H

och2ch2ch2ch3

H

ochnch(ch,)

2 3 2

H

0ch2ch2n(ch3)

( B) 2) R*' steht fUr V/asserstoff; B steht für Fhonyl;

T steht für -O-CO-CH,;

2 s

R steht für, (in Klammern die.Bedeutung von R)

OL ! (üT ; CH3-CH=CHi

(OCHj) (cch3i (œsi3) (0al3'

(B) 3) B steht für Phenyl; T steht für -O-CO-CH^

r1

r2

ch,

ch3

Ü.1

Ul

cr,

c2b,

Cyclohexyl h

L0 J- co-

h

13

633802.

(B) 4) B steht für 2-Furyl; T steht für -O-CO-CH^

H

OCH.

(B) 7). R

1

R

B

H

U-

Cyclohexa-1,4-d.ien-1-yl

H

OCH.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die genannten Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/ oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die neuen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetra-gena(Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (En-terokokken), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N. meningitidis (Meningokokken), N. catarrha-lis und N. flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebac-terium diphtheriae, C. pyogenes, C. diphtheroides, C. acnes, C. parvum, C. bovis, C. renale, C. ovis, C. murisepticum.

Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M. lepae (M. = Mycobacterium);

Enterobacteriaceae,wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Entero-

40

25 bacter-Bakterien, z.B. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae, K pneumoniae, K. ozaenae, Erwi-niae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rett-30 geri, Pr. mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S. enteritidis, S. cholerae suis, S. typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh. flexneri, Sh. boydii, Sh. sonnei (Sh. 35 = Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps. pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas);

Parvobacteriaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteu-rella multocida, Past. pestis (Yersinia), Past. pseudotuberculosis, Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H. ducreyi, H. suis, H. canis, H. aegypticus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. B. bronchiseptica (B. = Bordetella).

Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bactero-ides fragilis, B. serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph. necroticus, Sph. pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthra-cis (B. subtilis, B. cereus) (B. = Bacillus), anaerobe Sporenbild-ner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl. septicium, Cl. oedematien, CI. histolyticum, CI. tetani, Cl. botulinum (Cl. = Clostridium).

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

60 Erkrankungen der Atmungs wege und des Rachenraumes ; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.

Pharmazeutische Zubereitungen enthalten gewöhnlich 65 neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoffe oder sie können aus einem oder mehreren erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffen bestehen.

50

55

633802 14

Pharmazeutische Zubereitungen bedeutet, dass die Zube- Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und reitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragées, Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorlie-

Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren gen.

Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die

Èinzeldosis entsprechen. Dosierungseinheiten können z.B. 1,2, 5 üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. 3 oder 4 Einzeldosen oder Vz, % oder Vi einer Einzeldosis enthal- Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirk- äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sor-stoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die bitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid,

gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. io enthalten.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Die genannten Formulierungsformen können auch Färbe-

Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungs- mittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacks-mittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu ver- verbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und stehen. Süssmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien 15 Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugs-Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, weise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugs-Crèmes, Lotions, Puder und Sprays genannt. weise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmi-

Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate können schung vorhanden sein.

den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen ent- 20 Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen halten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, können ausser den erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffen Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyr- Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen rolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Metho-z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) 25 den, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleu- den Trägerstoffen, erfolgen.

niger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmit- Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen tel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptions- können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, mittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intra-Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole 30 muskulär appliziert werden.

oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in

Die Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen und Granulate kön- der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die nen mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel ent- erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe in Gesamtmengen haltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körzusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur 35 pergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes Einzelgaben, zu Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmas- verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die neuen sen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, können. insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem 40 erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuwei-oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in chen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körper-mikroverkapselter Form vorliegen. gewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Inter-enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und 45 vali, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es höhere Ester (z.B. Ci4-Älkohol mit Ci6-Fettsäure) oder Gemi- in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben sehe dieser Stoffe. genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in ande-

Salben, Pasten, Crèmes und Gele können neben dem oder ren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tieri- werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, 50 malen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kie- durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht seisäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. erfolgen.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid- 55 Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzube-pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich reitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden, die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe ent- Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder gramhalten. positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt wer-Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den den und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine VerWirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, 60 besserung der Verwertung des Futters erreicht werden. Lösungsvermittler und Emulatoren, z.B. Wasser, Äthylalko- Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich hol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalko- durch starke antiakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro hol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dime- geprüft wurden, aus.

thylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Die erfindungsgemäss hergesteilen Penicilline und Cepha-

Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glyce- es losporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungs-rinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und spektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lacta-Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe ent- masebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikro-halten. biellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicilli-

15

633802

nasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.

Die genannten Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidanti-biotica, wie z.B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen ß-Lac-tamantibiotika kann durch die folgenden In-vitro- und In-vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden:

1. In-vitro-Versuche

Die Beispiele 1.3,2.3 und 2.4, welche als typische Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Glucose auf einen Gehalt von 100 p.g/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x IO5 bis 2x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 ug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E. coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumonia sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacte-rium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M.; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

2. In-vivo-Versuche

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weissen Maus hervor. Die weissen Mäuse vom Stamm CF wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1 : Tierversuche mit der weissen Maus Bestimmung der EDioo nach 24 Stunden

Keim

Dosis in mg des ß-Lactamantibiotikums

der Beispiele 1.3,2.3,2.4 pro

kg/Körpergewicht (subcutan)

Escherichia coli C165

2 x 150

Klebsiella 63

2 x 150

Therapie: zweimalig: 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die EDioo ist die Dosis, bei der 100% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurden ebenfalls in dem oben beschriebenen In-vitro-Test untersucht. Es zeigt sich, dass in diesem Test ebenfalls alle oben genannten Bakterienkulturen trübungsfrei blieben.

Ausserdem wurde die Verbindung 7-Methoxy-7-[D-a-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure im Agar-Verdünnungstest mit Oxoid-DST-Agar als Wuchsmedium mit dem Handelsprodukt Cefazolin verglichen. Bei diesem Vergleich wurden die Substanzen in Zweierschritten in flüssigem Agar verdünnt; nach Erstarrung des Agars wurden die Bakterien mit einem Vielfachbeimpfungsgerät auf die Agar-oberfläche aufgetragen und die Platten bei 37 °C für 24 Stunden bebrütet. Nach 24 Stunden wurde als die minimale Hemmkonzentration (MHK) die Konzentration abgelesen, bei der keine Koloniebildung erfolgte.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieses Vergleiches.

MHK in mcg/ml

Keim

Beispiel Nr. 37

Cefazolin

E. coli T 7

^0,25

16,0

E. coli A 261

^0,25

4,0

E. coli F14

4,0

16,0

Klebsiella pneumoniae

57 US

1,0

4,0

1852

1,0

16,0

Proteus vulgaris 1017

16,0

>256

Das erfindungsgemässe Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:

Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Aminoben-zylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin (vgl. US-Patent 3 144 445) verwenden.

Das in den Beispielen verwendete a-Amino-p-hydroxyben-zylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 6-[2-Amino-2-(l,4-cyclo-hexadien-l-yl)-acetamido]-penicillansäure war weitgehend wasserfrei.

Die in den Beispielen verwendete 7-(a-Amino-phenylacet-amido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt etwa 5% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 7-(a-Amino-phenylacet-amido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt 8% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-car-bonsäure verwenden.

Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ohne Belang.

Mit «Ampicillin» ist dasjenige a-Aminobenzylpenicillin, mit «Amoxicillin» dasjenige a-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und mit «Epicillin» dasjenige a-Amino-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Mit «Cefalexin» ist diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und mit «Cephaloglycin» diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die NMR-Spektren der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDsOD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

s = Singulett q = Quartett d = Dublett m = Multiplett t = Triplett AB = AB-System

Die IR-Spektren der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-Suspensionen aufgenommen.

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Vol. = Volumen DMF = Dimethylformamid

Gew.-Tle. = Gewichtsteile Äther = Diäthyläther

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633802

16

Vol.-TIe. = Volumenteile Essigester = Essigsäureäthylester

Std. = Stunden Raumtem- = ca. 20 °C

Stde. = Stunde peratur

THF -- abs. = absolut

Tetrahydrofuran Zers.-p = Zersetzungspunkt

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.

Präparat 1

1.1

/=\ .CCk

^ ,^-CH = N - N NH

2-Oxo-imidazolidin (31,5 Gew.-Tle.) wird in 2n Schwefelsäure (1000 Vol.-Tle.) gelöst, die Lösung auf 3-6 °C abgekühlt, innerhalb von 13 Min. die Lösung von Natriumnitrit (25,25 Gew.-Tle.) in Wasser (50 Vol.-Tle.) unter Rühren und weiterer 20 Kühlung zugetropft, dann noch 1,5 Std. im Eisbad nachgerührt und dann gereinigter Zinkstaub (55 Gew.-Tle.) im Laufe von einer Stunde eingetragen. Es wird 0,5 Std. unter Eiskühlung und dann noch 1 Stde. bei Raumtemperatur nachgerührt. Das nicht umgesetzte Zink wird dann abgesaugt, mit wenig Wasser gewa-25 sehen, zu den vereinigten Filtraten Benzaldehyd (35 Gew.-Tle.) gegeben und 0,5 Std. kräftig gerührt. Das ausgefallene 1-Benza-limino-2-oxo-imidazolidin wird dann abgesaugt und nach dem Trocknen (49,2 Gew.-Tle.; Fp. = 194-200 °C) aus Äthanol umkristallisiert. 30

Ausbeute 41,4 Gew.-Tle., Fp. = 202 °C.

IR-Spektrum: 1720 cm-1 (C=0).

ber.: C63,5 H 5,9 N22,2 gef.: C 64,1 H 5,7 N22,7

15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Präparat 1.1 verarbeitet und mit 23,2 Gew.-Tln. 4-Chlorbenzaldehyd über Nacht gerührt.

20,5 Gew.-Tle. l-(4-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom

Fp. 233-235 °C.

C10H10CIN3O

ber.: C 53,70 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85

gef.: C 53,90 H 4,50 N 18,70 CI 16,00

IR (KBr): 3250,3130,1735,1705,1595 cm-1.

NMR (ds-DMSO): 7,66 und 7,45 (AB.4H), 7,60 (s,l H), 7,15 (s,

breit, 1 H), m, zentriert bei 3,6 (4H) ô.

0

Cl-^~^-CH=N-N ^N-C0C1

2.2

.1

Zu einer siedenden Lösung von 21,4 Gew.-Tln. l-(4-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 31,0 Gew.-Tln. Triäthylamin in 250 Vol.-Tln. absolutem Dioxan wird innerhalb von 1 Stde. unter Rühren eine Lösung von 31,0 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan in 100 Vol.-Tln. abs. Dioxan getropft. Anschliessend wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, heiss vom ausgeschiedenen Triäthylammoniumhydrochlorid abgesaugt, mit heissem Dioxan gewaschen und nach dem Abkühlen mit einer Lösung von 9,9 Gew.-Tln. Phosgen in 60 Vol.-Tln. abs. Dioxan versetzt. Nach 12stdg. Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Phosgen mittels trockener Luft ausgeblasen. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus abs. Acetonitril umkristallisiert. 8,9 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chIor)-benzaIimino-imidazoIidin vom Zersp. 188-192 °C.

IR(Paraffinöl): 1800,1700 cm"1.

1.2

O- CH = N - if - CO- Cl

Präparat 3

Die Mischung von l-Benzalimino-2-oxo-imidazolidin (11,7 Gew.-Tle.) (siehe 1.1), Benzol (120 Vol.-Tle.) und Triäthylamin ( 13,8 Vol.-Tle.) wird zum Sieden erhitzt und dann die Lösung von Trimethylchlorsilan (10 Gew.-Tle.) in Benzol (50 Vol.-Tle.) unter Rühren im Laufe von 1 Stde. zugetropft. Es wird dann 5,5 Std. weiter im Sieden gehalten, das ausgeschiedene Triäthylammoniumhydrochlorid heiss abgesaugt und mit heissem Benzol gewaschen. Zu den abgekühlten, vereinigten benzolischen Filtraten wird die Lösung von Phosgen (6,2 Gew.-Tle.) in Benzol (30 Vol.-Tle.) gegeben. Man lässt über Nacht gut verschlossen bei Raumtemperatur stehen. Mittels eines trockenen Luftstroms wird dann überschüssig vorhandenes Phosgen grösstenteils entfernt. Das l-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imida-zolidin wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute 8,9 Gew.-Tle., Fp. = 250-252 °C Zers.

IR-Spektrum: 1800 cm-i (-CO-CI).

ber.: C52,5 H 4,0 Cl 14,1 N 16,7 gef.: C51.8 H 5,6 Cl 14,6 N 16,8

Die Signale der C-2-Protonen sind vom CDsOD-Lösungs-mittelpeak überlagert. Der ß-Lactamgehalt liegt zwischen 80-85%.

3.1

0

CHj 0-^=^-CH=N-N>AsNH

15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Präparat 2.1 45 verarbeitet und mit 22,4 Gew.-Tln. 4-Methoxybenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 15,8 Gew.-Tle. l-(4-Methoxy)-benzal-imino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 179-181 °C.

IR (KBr): 3250,3130,1725,1700,1605 cm"1.

NMR (ds-DMSO): 7,56 und 6,92 (AB, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,04 (s, so 1H), 3,72 (s, 3H), m zentriert bei 3,52 (4H) Ô.

CiiHUNÎOÏ

ber.: C 60,27 H 5,97 N 19,17 gef.: C 60,30 H 5,90 N 18,90

55

3.2

CH. 0

60

-O"

CH=N- N-C0C1

Präparat 2

2.1

:i-Q-CH=N-rt

0

'NH

v_y

Zu einer siedenden Lösung von 13,6 Gew.-Tln. l-(4-Me-thoxy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 27,6 Vol.-Tln. Triäthylamin in 120 Vol.-Tln abs. Benzol wird eine Lösung von 20,0 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.-Tln. abs. Benzol 65 getropft und wie in Beispiel 1.2 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin vom Fp. 204-208 °C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

17

633802

Präparat 4

4.1

ü

°2 N-^^-C H=N-N ^ NH

15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 24,9 Gew.-Tle. 4-Nitro-benzaldehyd werden wie in Präparat 2.1 umgesetzt. Das entstandene l-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin wird durch Kochen mit Äthanol von Verunreinigungen befreit; 37,6 Gew.- io Tie. vom Fp. 265-267 °C.

IR (KBr): 3430,3260,1720,1595,1570 cm"1.

NMR (dó-DMSO): 8,20 und 7,88 (AB, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,37 (breites s, 1 H), m, zentriert bei 3,65 (4H) ô.

ber.: C 51,28 H 4,31 N 23,92 15

gef.: C 51,20 H 4,30 N 23,90

4-Methylsulfonylbenzaldehyd hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert.

Ausbeute: 9,2 Gew.-Tle. l-(4-Methylsulfonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, Fp. = 264 °C.

NMR-Signale bei i = 2,0 (4H), 2,2 (1H), 5,9-6,65 (4H) und 6,7 ppm (3H).

ber.: C49,4 H 4,9 N 15,7 018,0 S 12,0 gef.: C48,6 H 5,0 N 15,7 018,3 S 12,1

6.2

CH3 -S02 -<£2>-CH=N-N,

-co^

N-C0-C1

4.2

°a N^-COCi

20

8,8 Gew.-Tle. l-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin,

12,1 Gew.-Tle. Triäthylamin, 12,0 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan Präparat 7 und 3,9 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 2.2 umgesetzt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imida-zolidin wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 25 2,6 Gew.-Tle. vom Zersp. 188-192 °C.

IR(Paraffinöl): 1800,1760,1700 cnr1.

Diese Substanz wird in der im Präparat 1.2 beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.-Tln. l-(4-Methylsulfonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan und Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 5,4 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzalimino-imida-zolidin, Fp. = 208-213 °C ber.: C43,7 H 3,6 Cl 10,8 N 12,8 S 9,7 gef.: C43,8 H 4,9 Cl 10,2 N 12,5 S 9,5

7.1

9

£~~^-CH=N-N NH

Präparat 5

5.1

nc^TWN-*

A

30

NH

12,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 10,1 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 21,8 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Präparat 2.1 35 verarbeitet und mit 17,3 Gew.-Tln. 4-Cyanobenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 26,2 Gew.-Tle. l-(4-cyano)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther von Verunreinigungen befreit wird. Fp. 265-267 °C. 40

IR (KBr): 3210,3120,2220,1720,1590 cm"1. 7.2

NMR (ds-DMSO): 7,88 (s, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (breites s, 1 H), m zentriert bei 3,7 (4H) ô.

ber.: C 61,68 H 4,71 N 26,15

gef.: C 59,80 H 4,60 N 25,90 45

/-V ^

NC\\ //-CH=N~N N-C0C1

15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 18,5 Gew.-Tle. Thio-phen-2-aldehyd werden wie in Präparat 1.1 umgesetzt. Das entstandene l-(Thiophen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin wird durch Kochen mit Äthanol von Verunreinigungen befreit oder aus Dimethylformamid umkristallisiert. 22,4 Gew.-Tle. vom Fp. 263-265 °C.

IR (KBr): 3240,1705 (breit) cm"1.

NMR (dö-DMSO): 7,88 (s, 1H), 7,3-7,0 (heteroaromat. Protonen, sowie NH, 4H), m, zentriert bei 3,6 (4H).

ber.: C 49,22 H 4,65 N 21,52 S 16,42 gef.: C 49,40 H4,60 N 21,40 S 16,10

<f~^.ch=n-n ^n-c0c1 J

l

5.2

7,5 Gew.-Tle. l-(4-Cyano)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 12,1 Gew.-Tle. Triäthylamin in 60 Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie 12,0 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.-Tln. abs.

Dioxan und 3,9 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 2.2 umgesetzt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino- Präparat 8 imidazolidin wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resul- 55 tieren 4,7 Gew.-Tle. vom Fp. 260-264 °C.

IR(Paraffinöl): 1800 cm-1. 8.1

ber.: C 52,09 H 3,28 N 20,25 Cl 12,82 gef.: C 52,00 H 3,30 N 20,30 Cl 12,50

9,8 Gew.-Tle. l-(Thiophen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, 16,2 Gew.-TIe. Triäthylamin, 16,1 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan und 5,1 Gew.-TIe. Phosgen werden wie in Präparat 1.2 umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thio-phen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zersp. 184-188 °C. IR (Paraffinöl): 1830,1720 cm"1.

Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht stört, nicht entfernt wurde.

C~$^CH=N-N 0

JL

NH

Präparat 6

6.1

CHj -S02 -(^2>-CH=N-N^

CO,

NH

Diese Substanz wird in der im Präparat 1.1 beschriebenen Weise - allerdings in einem 1:1 (Vol.) Wasser-Dichlormethan-Gemisch - aus 15,8 Gew.-Tln. Imidazolidon und 31,0 Gew.-Tln.

65

15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 15,8 Gew.-Tle. Furan-2-aldehyd werden wie in Präparat 1.1 umgesetzt. Man erhält 17,5 Gew.-Tle. l-Furylidenamino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 218-220 °C.

IR (KBr): 3200,3110,1715,1585 cm"1.

NMR(de-DMSO): 7,70 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,15 (breites s, 1H),

6,50-6,75 (m, 2H), m, zentriert bei 3,55 (4H) 8.

ber.: C 53,63 H 5,06 N 23,45

gef.: C 53,70 H 5,00 N 23,20

633802

18

8.2

/""^-CH-N-N'^ N-COC1

0 I

10.2

X

a

Br T7LCH=N-N^ N-C0C1 ^ S '

11,5 Gew.-Tle. l-FuryIidenamino-2-oxo-imidazolidin, 10,0 Gew.-Tle. Triäthylamin, 13,2 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan und 6,2 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 1.2 umgesetzt. Man erhält 3,8 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furyliden-amino-imidazolidin vom Zersp. 130 °C.

IR(Paraffinöl): 1800,1700 cm-1.

5 12,2 Gew.-Tle. 1 -(3-Bromthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imida-zolidin und 14,1 Gew.-Tle. Triäthylamin in 120 Vol.-Tln abs. Dioxan sowie 14,0 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.-Tln. abs. Dioxan und 4,6 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 2.2 umgesetzt. Der nach dem Austreiben des überschüssigen Phos-io gens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit abs. Äther verrieben und abgesaugt. Man erhält 7,5 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthio-phen-5-aldimino)-imidazolidin vom Fp. 165-170, das noch einen Teil Ausgangsmaterial enthält.

15 IR(Paraffinöl): 1780,1690 cm-1.

Präparat 9

9.1

Präparat 11

Cl

OcH=N.^

NH

20 11.1

0

A

<^~^-CH=CH-CH=N-N^

NH

\_y

18,9 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 15,2 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 33,2 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Präparat 2.1 verarbeitet und mit 29,1 Gew.-Tln. 2-Chlorthiophen-5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 36,0 Gew.-Tle. l-(2-Chlorthiophen-5-aldi-mino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther gereinigt wurde. Fp. 194-197°C.

IR (KBr): 3260,1700 (breit), 1580 cm"1.

NMR (dó-DMSO): 7,92 und 7,78 (s, zusammen 1H, syn- und antiForm), 7,16 und 7,10 (AB mit überlagertem NH, 3H), m, zentriert bei 3,6 (4H) 5.

ber.: C 41,84 H3,51 N 18,28 S 13,96 gef.: C 41,90 H 3,80 N 18,00 S 14,30.

Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (21 Gew.-Tle.) in 1 n Natronlauge (150 Vol.-Tle.) wird bei 20 °C unter Rühren Zimtaldehyd (18,5 Gew.-Tle.) gegeben, anschlies-25 send 90 Min. bei der gleichen Temperatur nachgeführt und dann 16 Std. stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über P4O10 getrocknet.

Ausbeute: 29,9 Gew.-Tle. Fp. = 209-210 °C (Koflerbank). 30 Die Substanz enthält noch 0,28 Moläquivalente Wasser. Dieses ist bei den folgenden berechneten Analysenwerten berücksichtigt:

ber.: C65,4 H 6,1 N19.1 gef.: C65,5 H 6,1 N 19,1

0

C1-/C^CH=N-N N-C0C1

35

9.2

8,6 Gew.-Tie. l-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imidazo-lidin und 12,1 Gew.-Tle. Triäthylamin in 60 Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie 12,0 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.-Tln. abs. Dioxan und 3,0 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 2.2 umgesetzt. Der nach dem Austreiben des überschüssigen Phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 5,1 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor-thiophen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zersp. 215-220 °C. IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

11.2

U

^^-CH=CH-CH=N-N^N-C0-C1

Präparat 10

10.1

BfTTLcH=N-N

L

0

A

w

« Zur Mischung von l-(Cinnamyliden-amino)2-oxo-imidazoli-din (10 Gew.-Tle.), Benzonitril (50 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (7,7 Vol.-Tle.) wird unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von Phosgen (4,3 Vol.-Tle.) in Benzonitril (15 Vol.-Tle.) zugetropft. Anschliessend wird unter weiterer Kühlung 4,5 45 Std. nachgerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, in ca. 30 Vol.-Tln. Dichlormethan 2 Std. bei 20 °C gerührt, wieder abgesaugt und dann im Exsiccator über P4O10 getrocknet.

Ausbeute: 8,2 Gew.-Tle. Fp. = 227-230 °C (Koflerbank). so Die Substanz enthält noch Triäthylaminhydrochlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht stört.

IR-Spektrum (-CO-C1): 1800 cm-1 (in Paraffinöl).

NH J

Präparat 12

55

15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Präparat 2.1 verarbeitet und mit 31,5 Gew.-Tln. 3-Bromthiophen-5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 41,2 Gew.-Tle. l-(3-Bromthiophen-5-aldi-mino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther gereinigt und aus DMF umkristallisiert wird.

Fp. 253-255 °C.

IR (KBr): 3230,1710 cm-1.

NMR (de-DMSO): 7,77 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (s, 1 H), m, zentriert bei 3,6 (4H).

ber.: C35.04 H 2,93 N 15,33 S 11,70 Br29,15 gef.: C 34,70 H 2,90 N 15,50 S 11,80 Br 29,10

12.1

(Hr kN;

CH=N-N^NH

60 Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (10,1 Gew.-Tle.) in der Mischung von Methanol und Wasser (je 50 Vol.-Tle.) wird Pyridin-3-aldehyd (10,7 Gew.-Tle.) gegeben und dann die Mischung etwa 20 Std. bei 20 °C gerührt Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser und etwas Methanol 65 gewaschen und bei 60 °C im Vakuum über P4O10 getrocknet. Ausbeute: 16,5 Gew.-Tle. Fp. = 195 °C (Koflerbank). ber.: C56,9 H 5,3 N 29,5 0 8,4 gef.: C56,9 H 5,2 N 30,0 0 8,0

19

633802

0 Rühren die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.-Tle.) in Benzonitril

(10 Vol.-Tle.) zu und rührt dann noch 3 Std. bei 20 °C nach. Dann 12.2 || 1 N—N N—CO^-1- X HCl wird abgesaugt, der Niederschlag in Dichlormethan 240 Vol-

>» \ / Tie.) suspendiert, wieder abgesaugt und getrocknet.

s Ausbeute: 0,9 Gew.-Tle. (in der Mutterlauge befindet sich noch Zur Suspension von l-(3-Pyridyl-methylidenamino)-2-oxo- mehr von dieser Substanz).

imidazolidin (3,0 Gew.-Tle.) in der Mischung von Benzonitril (30 Die Substanz ist nicht ganz frei von Triäthylamin-Hydro-Vol.-Tle.) und Triäthylamin (2,6 Vol.-Tle.) gibt man unter Küh- chlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht störte, lung mit Eiswasser die Lösung von Phosgen (1,35 Vol.-Tle.) in IR-Spektrum (CO-Cl): 1820/1810 cm-1 (in Paraffinöl) Fp. = Tetrahydrofuran (10 Vol.-Tle.). Nach 20 Minuten lässt man auf io 240-247 °C Zers. (Koflerbank).

20 °C kommen und rührt dann bei dieser Temperatur über

Nacht. Der vorhandene Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Präparat 15 q

Äther und dann mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. /"tr\ ' '

Ausbeute: 4,2 Gew.-Tle. / C H=N—

IR-Spektrum (CO-Cl): 1800 cm-1 (in Paraffinöl). is v / \ /

Fp. = 252 °C (Koflerbank). 15.1 <

F

Präparat 13 q Diese Substanz wird wie im Präparat 13.1 aus l-Amino-2-

,1 oxo-imidazolidin-Hydrochlorid ( 14,0 Gew.-Tle.) und 2-Fluor-

NH 20 benzaldehyd (12,7 Gew.-Tle.) in einer Ausbeute von 17,6 Gew.-

^VcH=N-N

13.1 H, C^~^ \ / Tin. erhalten.

Fp. 214-216 °C (Koflerbank).

Zur Mischung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlo- 9

rid (14,0 Gew.-Tle.) und In Natronlauge (100 Vol.-Tle.) gibt man /"~"*s-CH=N-N N-CO-Cl

3-MethyIbenzaldehyd und rührt dann noch 5 Std. bei 20 °C. Der 25 V // \ /

gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser gewa- 15.2 rV

sehen und getrocknet.

Ausbeute: 20,3 Gew.-Tle. Fp. = 205-207 °C (Koflerbank). Zur Mischung von l-(2-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxo-imi-

dazolidin (6,0 Gew.-Tle.), Benzonitril (50 Vol.-Tle.) und Triäthyl-

/ ^ 30 amin (8 Vol.-Tle.) tropft man unter Rühren und Kühlung mit Eis/

<wVCH=N-N CO-Cl Wasser die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.-Tle.) in Benzonitril

13.2 Tt / y y (10 Vol.-Tle.) zu.

3 ' Anschliessend rührt man noch 3 Std. bei 20 °C. Dann wird

Zur schwach siedenden Mischung von l-(3-Methyl-benzyli- abgesaugt, mit Äther gewaschen, der Niederschlag in etwa 120

den-amino)-2-oxo-imidazolidin (12,1 Gew.-Tle.), Benzol (150 35 Vol.-Tln. Dichlormethan suspendiert, wieder abgesaugt und

Vol.-Tle.) und Triäthylamin ( 13,4 Vol.-Tle.) tropft man in einer getrocknet.

Stunde die Lösung von Trimethylchlorsilan (9,65 Gew.-Tle.) in Ausbeute: 5,6 Gew.-Tle. Fp. = 230 °C (Koflerbank).

Benzol (50 Vol.-Tle.) zu. Anschliessend wird 20 Std. unter Rück- IR-Spektrum (CO • Cl): 1800 (mit Schulter bei ca. 1815) cm-1,

fluss gekocht, heiss vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt Die Substanz enthält etwas Triäthylamin-hydrochlorid, was und mit heissem Benzol nachgewaschen. Zu den vereinigten 40 jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht störte.

und auf 10 °C abgekühlten Filtraten gibt man eine Lösung von

Phosgen (4,7 Vol.-Tle.) in Benzol (30 Vol.-Tle.) und lässt dann 48 Präparat 16 «

Std. bei 20 °C stehen. Dann wird der gebildete Niederschlag /~Z\ JL

abgesaugt, mit Benzol gewaschen, anschliessend mit Dichlor- (1 Ç H=N—N"^^NH

methan (40 Vol.-Tle.) verrieben und dann getrocknet. 4516.1 < \ /

Ausbeute: 3,2 Gew.-Tle. Fp. = 209-210 °C (Koflerbank). C1

ber.: C54.3 H 4,5 Cl 13,4 N 15,8 47,5 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 38,0 Gew.-TIe. Natrium-

gef.: C 54,5 H 4,6 Cl 13,5 NI 5,4 nitrit und 82,5 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Präparat 2.1

verarbeitet und mit 64,0 Gew.-Tle. 2-Chlorbenzaldehyd umge-

IR-Spektrum(CO-Cl): 1810 cm-1 (in Paraffinöl). 50 setzt.Man erhält 65,0 Gew.-Tle. l-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-

imidazolidin die aus Äthanol umkristallisiert werden. Fp.

Präparat 14 216-217 °C.

14.1 P-(f>CH=N-N'Jk-N-H ss 0

NNCH=N-N^N-C0C1

Diese Substanz erhält man in der im Präparat 13.1 beschrie- 16.2 \ /

benen Weise aus l-Amino-2-oxo-imidazolidinhydrochlorid (14,0

Gew.-Tle.) und 4-FIuorbenzaldehyd (12,8 Gew.-Tle.). 50,0 Gew.-Tle. l-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin

Ausbeute: 20,4 Gew.-Tle. Fp. = 229-230 °C (Koflerbank). 60 und 73,0 Gew.-Tle. Triäthylamin in 400 Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie72,7 Gew.-Tle. T rimethylchlorsilan in 150 Vol.-Tln. abs. II Dioxan und 44,5 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 2.2

p / ~ \_CH=N N'^%SN-C0-C1 umgesetzt. Man erhält 37,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-

14.2 (2-chlor)benzalimino-imidazolidin, die aus Acetonitril umkri-

' 65 stallisiert werden. Fp. 233-237 °C.

Zur Mischung von l-(4-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxo-imi- IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

dazolidin (6,0 Gew.-Tle.), Benzonitril (50 Vol.-Tle.) und Triäthyl- ber.: C 46,18 H 3,17 N 14,68 Cl 24,78 amin (8 Vol.-Tle.) tropft man unter Kühlung mit Eis/Wasser und gef.: C 46,10 H 3,20 N 14,60 Cl 24,70

633 802

20

Präparat 17 q

<C^>-CH=N-N^tvNH

171 ci-*—' v_y

47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Präparat 1.1 verarbeitet und mit 77,0 Gew.-Tln. 3-Chlorbenzaldehyd über Nacht gerührt. Man erhält 65,7 Gew.-Tle. l-(3-chlor)benzal-imino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 210-212 °C. IR(KBr):3230,3120,1715,1475,1405 cm-1.

NMR (dó-DMSO): m, zentriert um 7,5 (aromat. Protonen, -CH=N- und NH; 6H), 3,65 (m, 4H) Ô.

ber.: C 53,70 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85 gef.: C 54,00 H 4,70 N 18,40 Cl 16,20

17.2

P*

0

1

h=n-n ^n-c0c1

w

Zu einer siedenden Lösung von 30,0 Gew.-Tln. l-(3-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 43,4 Gew.-Tln. Triäthylamin in 250 Vol.-Tln. abs. Dioxan wird eine Lösung von 43,3 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan in 80 Vol.-Tln. abs. Dioxan getropft und wie in Beispiel 2.2 mit 26,4 Gew.-Tln. Phosgen umgesetzt. Man erhält 16,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zersp. 190 °C, das noch eine geringe Menge Ausgangsmaterial enthält.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

Präparat 18

18.1

Cl Cl

-Qvch^N-

0

N^SjH v_y

47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 87,5 Gew.-Tle. 3,4-Dichlorbenzaldehyd werden wie in Präparat 1.1 umgesetzt. Man erhält 50,4 Gew.-Tle. l-(3,4-Dichlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 178-181 °C.

IR (KBr): 3240,1710 (breit), 1470,1400,1260 cm-1. NMR (de-DMSO): 7,95 (s, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,37 (s, breit, 1H), m zentriert bei 3,7 (4 H).

ber.: C 46,46 H 3,52 N 16,28 Cl 27,47 gef.: C 46,40 H 3,60 N 16,10 Cl 27,40

18.2

c iht>c h=n-n ^n-c oc 1

C1> \—/

30,0 Gew.-Tle. l-(3,4-Dichlor)-benzalimino-2-oxo-imidazoli-din und 37,8 Gew.-Tle. Triäthylamin in 250 Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie 37,7 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 80 Vol.-Tln. abs. Dioxan und 23,1 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 2.2 umgesetzt. Man erhält 11,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3,4-dichlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zersp. 224-230 °C. IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

ber.: C 41,80 H 2,82 N 13,07 Cl 33,07 gef.: C41.90 H 2,80 N 12,90 Cl 32,80

Präparat 19

19.1

Br-^7)- CH=N-N^NH

27,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 20,0 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 38,0 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 54,0 Gew.-Tle. 4-Brombenzaldehyd werden wie in Präparat 1.1 umgesetzt.

Man erhält 22,4 Gew.-Tle. l-(4-Brom)-benzalimino-2-oxo-imida-zolidin vom Fp. 250-252 °C.

IR (KBr): 3240,3120,1740,1705,1595,1475,1415,1270 cm-1. 5 NMR (de-DMSO): 7,67 (aromat. Protonen und -CH=N-), 7,30 (s, breit, 1 H), m, zentriert bei 3,6 (4H) 8.

ber.: C 44,80 H 3,76 N 15,67 gef.: C 44,90 H 3,70 N 15,30

10

19.2

Br "o" ch=n-n

w n-c0c1

21,7 Gew.-Tle. l-(4-Brom(-benzalimino-2-oxo-imidazolidin 's und 26,3 Gew.-Tle. Triäthylamin in 250 Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie 26,2 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan in 80 Vol.-Tln. abs. Dioxan und 16,0 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2 umgesetzt.

Man erhält 4,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-brom)-20 benzalimino-imidazolidin vom Fp. 177-180 °C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

Präparat 20

20.1

u

CH3

47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 60,1 Gew.-Tle. 4-Me-30 thylbenzaldehyd werden wie in Präparat 1.1 umgesetzt. Man erhält 52,2 Gew.-Tle. l-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo-imidazoli-din vom Fp. 235-236 °C.

IR (KBr): 3230,3110,1710(breit), 1475,1410,1270 (breit) cm-1. 35 NMR (ds-DMSO): 7,2-7,8 (aromat. Protonen, -CH=N-, NH; 6= H), m, zentriert bei 3,7 (4H), 2,40 (s, 3H) 8.

ber.: C 65,00 H 6,45 N 20,68 gef.: C 65,00 H 6,30 N 20,80

40

20.2

CH;

0

,A,

_/ yCH=N-N N-C0C1 YLJ/ \_J

20,3 Gew.-Tle. l-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 45 33,3 Gew.-Tle. Triäthylamin, 32,1 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan und 19,8 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 19.2 umgesetzt. Man erhält 19,6 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazolidin vom Fp. 265-268 °C. IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

so ber.: C 54,24 H 4,55 N 15,82 Cl 13,34 gef.: C 54,20 H 4,50 N 15,80 Cl 13,60

Präparat 21

21.1

U

ch, 00c-^^-ch=n-n^nh

47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidon, 34,5 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.-TIe. Zinkstaub sowie 77,1 Gew.-Tle. 4-Car-60 boxy-benzaldehyd werden wie in Präparat 1.1 umgesetzt. Man erhält 82,8 Gew.-Tle. l-(4-Carboxy)-benzalimino-2-oxo-imidazo-lidin, das in 200 Vol.-Tlen. Methanol suspendiert und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt wird. Kurze Zeit nachdem sich eine klare Lösung gebildet 65 hat, kristallisiert l-(4-Methoxycarbonyl)-benzalmino-2-oxo-imi-dazolidin vom Fp. 245-246 °C aus.

IR (KBr): 2240,1700 mit Schulter bei 1720 cm-1. NMR (dó-DMSO): 7,6-8,1 (AB-System und s bei 7,63; 5H), 7,20

21

633802

(s, breit, 1 H), 3,88 (s, 3H), m zentriert bei 3,7 (4H) 8. ber.: C 58,29 H 5,30 N 17,00 0 19,41 gef.: C 58,70 H 5,20 N 17,30 019,60

23.2

0

C l/TVcH=N-N N-C OC 1

0 v_v

21.2

u

CH3 00C-^^-CH=N-NAN-COCI

17,4 Gew.-Tle. l-(4-Methoxycarbonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 22,8 Gew.-Tle. Triäthylamin, 22,7 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan und 13,9 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 19.2 umgesetzt. Man erhält 21,0 Gew.-Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imidazolidin vom Zersp. 210-215 °C.

IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.

Präparat 22 q

22 j ch, -c0-0-ch2JT^il ch=n-n^Sjh

Zur Suspension von 5-Acetoxymethyl-furan-2-aldehyd (5,0 Gew.-Tle.) in Wasser (50 Vol.-Tle.) gibt man im Laufe von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (3,0 Gew.-Tle.) in Wasser (30 Vol.-Tle.) hinzu. Anschliessend rührt man noch 20 Std. bei 20 °C, saugt dann den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isopropa-nol. Die Substanz wurde bei 70 °C im Vakuum über P-tOio getrocknet.

Ausbeute: 6,6 Gew.-Tle. Fp. = 146 °C.

ber.: C52,6 H 5,2 N 16,7 0 25,5 gef.: C52,6 H 5,3 N 16,8 0 25,8

0

ch3 -co-o-chJT^h=n-n^Si-co-ci

Zur unter Rückfluss kochenden Mischung von l-(5-Aceto-xymethyl-furfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin (6,6 Gew.-Tle.), Benzol (60 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (4,1 Vol.-Tle.) tropft man die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,2 Gew.-Tle.) in Benzol und kocht dann noch 20 Std. Es wird dann noch heiss vom Tri-äthylamin-Hydrochlorid abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und zu den vereinigten Filtraten unter Kühlung die Lösung von Phosgen (1,6 Vol.-Tle.) in Benzol (10 Vol.-Tle.) hinzugegeben. Man lässt 20 Std. bei 20 °C stehen und saugt dann ab.

Ausbeute: 4,3 Gew.-Tle. Fp. = 184-185 °C.

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1810 und 1745 cm-1 (in Paraffinöl).

ber.: C45,9 H 3,8 Cl 11,3 N 13,4 0 25,5 gef.: C46,4 H 3,9 Cl 11,1 N 13,4 025,3

5 20,0 Gew.-Tle. l-(5-Chlorfurylidenamino)-2-oxo-imidazoli-din, 31,8 Gew.-Tle. Triäthylamin, 31,8 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan und 18,6 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 1.2 umgesetzt.

Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 16,5 i o Gew.-Tle. 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-chlorfurylidenamino)-imi-dazolidin vom Zersp. 193-196 °C.

ber.: Cl 25,68 gef.: Cl 25,70

15 Präparat 24

24.1

Br

^0^

0

II

CH=N-N NH \ /

33,5 Gew.-Tle. 2-Bromfuran-5-aldehyd, in 100 Vol.-Tln. THF 20 gelöst, werden zu einer mit Natronlauge auf pH 5 eingestellten Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 350 Vol.-Tln. Wasser gegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 30,0 Gew.-Tle. l-(5-Bromfuryli-25 denamino)-2-oxo-imidazolidin vom Zersp. 153-158 °C. IR (KBr): 1720,1580,1410,1265,1245 cm"1.

NMR (ds-DMSO): 7,55 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,80 (AB, 2H), m um 3,6 (4H) 8.

BrJC3-CH=N-N^N-C0Cl

0 \_y

30

24.2

22.2

30,0 Gew.-TIe. l-(5-Bromfurylidenamino)2-oxo-imidazoIidin, 37,8 Gew.-Tle. Triäthylamin, 36,8 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan 35 sowie 23,0 Gew.-TIe. Phosgen werden wie in Präparat 1.2 umgesetzt.

Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 21,6 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfurylidenamino)-imi-dazolidin vom Zersp. 190-194 °C.

40 IR (Paraffinöl): 1815 cm-1.

Präparat 25

25.1

CH,

/T^

45

j?

ch=n-n nh \ /

Präparat

23.1

ci-4^-

0

II

ch=n-n nh \ /

2-Chlorfuran-5-aldehyd wird mit l-Amino-2-oxo-imidazoli-din wie in Präparat 1.1 umgesetzt. Man erhält l-(5-Chlorfuryli-denamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 173-175 °C. NMR (d6-DMSO): 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, breit, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,55 (m, 4H) 8.

ber.: C45,0 H 3,7 N 19,7 C116,6 gef.: C45,5 H 3,8 N20,0 Cl 16,2

98,3 Gew.-Tle. 2-MethyIfuran-5-aldehyd werden zu einer mit Natronlauge auf pH 4,5 gebrachten Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 1000 Vol.-Tln. Wasser gegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit so Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 126 Gew.-Tle. l-(5-Methylfurylidenamino)-2-oxo-imidazo-lidin vom Fp. 194-196 °C.

IR (KBr): 3320,1735,1710,1480,1420,1395,1245 cm"1. NMR (de-DMSO): 7,57 (s, 1H), 7,22 (s, breit, 1H), 6,67 und 6,25 55 (AB-System, 2H), 3,65 (m, 4H), 2,38 (s, 3H) 8.

ber.: C 55,95 H 5,74 N 21,75 gef.: C 56,00 N5,80 N 21,30

iL

60 252 CH,-^0)XcH=N-N^NrC0Cl

50,0 Gew.-Tle l-(5-Methylfurylidenamino)-2-oxo-imidazoli-din, 84,3 Gew.-Tle. Triäthylamin, 84,0 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan sowie 51,4 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 1.2 65 umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 50,7 Gew.-TIe. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylfuryliden-amino)-imidazolidin vom Zersp. 180-186 °C.

IR (Paraffinöl): 1815 cm-1.

633802

22

Präparat 26

26.1

CH,

£

ch=N-N NH

jgr -

14,0 Gew.-Tle. 5-Methyl-3-formyl-isoxazol werden mit 25,6 Gew.-Tln. l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 100 Vol.-Tln. Wasser wie in Präparat 25.1 umgesetzt. Nach 90 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 12,5 Gew.-Tle. l-(5-Methyl-isoxazol-3-yl-methylenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 195-197 °C.

IR (Paraffinöl): 3220,1695,1610 cm-1.

NMR (CDsOD): 7,65 (s, 1H), 7,47 (s, breit, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,7 (m, 4H), 2,50 (s, 3H) 5.

ber.: C 49,48 H 5,19 N 28,85 gef.: C 49,60 H 5,20 N 29,20

26.2

CH,

,JT

^ CH=N-N^^N-C0C1

% w

12,0 Gew.-Tle. l-(5-Methyl-isoxazol-3-yl-methylenamino)-2-oxo-imidazolidin, 21,0 Gew.-Tle. Triäthylamin, 20,8 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan sowie 12,3 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Präparat 1.2 umgesetzt.

Man erhält 19,8 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-me-thyl-isoxazol-3-yl-methylenamino)-imidazolidin vom Fp. 199-203 °C. Die Verbindung enthält noch geringe Mengen Triäthylamin-Hydrochlorid, die nicht entfernt zu werden brauchen, da sie bei der nachfolgenden Reaktion nicht stören. IR (Paraffinöl): 1790 cm-1.

Präparat 27

27.1

0

NÖCH,/

nh v_y l-(Diacetoxymethyl)-5-nitro-furan (48,6 Gew.-Tle.) werden 15 Minuten unter N2 in der Mischung von Wasser (216 Vol.-Tle.) und konz. H2SO4 (108 Gew.-Tle.) gekocht, dann wird abgekühlt, das gebildete 5-Nitro-furfurol in Äther aufgenommen und, nach Entfernen des Äthers, in 100 Vol.-Tln. Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (27,5 Gew.-TIe.) in Wasser (100 Vol.-Tle.) gegeben. Nach 4,5 Std. wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 42,1 Gew.-Tle. Fp. = 259-260 °C (Kofler-Heizbank). ber.: C42.9 H 3,6 N 25,0 0 28,6 gef.: C42,8 H 3,7 N 25,2 0 29,1

27.2

09 N-t n jl"CH=N-N^N-CO-Cl

8,0 Gew.-Tle. des oben (27.1) beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2 beschriebenen Weise silyliert und anschliessend mit Phosgen (2,6 Vol.-Tle.) umgesetzt.

Ausbeute: 5,2 Gew.-Tle. Fp. = 188-190 °C (Kofler-Bank).

Die Substanz enthält noch etwas Triäthylamin-hydrochlorid - der grösste Teil wird durch Waschen mit Dichlormethan entfernt - was jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht stört.

Präparat 28

0

II

28.1

ch,

O-COO ch=N-N ^NH

0 \ /

Diese Substanz wird aus l-Amino-2-oxo-imidazolidin (1,2 Gew.-Tle.) und 5-MethoxycarbonyI-furfural (1,8 Gew.-Tle.) in wässrigem Methanol (1:1 ; 12 Vol.-Tle.) bei 20 °C in 60 Min. erhalten.

5 Ausbeute: 2,7 Gew.-Tle.

Fp. = ab 88 °C festklebend (Kofler-Bank).

0

10 28.2

3 o-co-^l 0 !i-ch=n-nx*v* n-c0-c1

v_y

2,6 Gew.-Tle. des oben (29.1) beschriebenen Produktes werden in der im Präparat 1.2 beschriebenen Weise silyliert und dann mit Phosgen (0,8 Vol.-Tle.) umgesetzt.

15 Ausbeute: 1,5 Gew.-Tle. Fp. = (Rohprodukt - enthält noch etwas Triäthylaminhydrochlorid) = etwa 220 °C Zersetzung (Kofler-Bank).

Präparat 29

20

29.1

c2h50

-C0-ß^"CH=N-

0

n ' *»nh

\_y

Diese Substanz wird aus l-Amino-2-oxo-imidazolidin (1,3 25 Gew.-Tle.) und 5-Äthoxycarbonyl-furfural (2,6 Gew.-Tle.) in wässrigem Methanol erhalten.

Ausbeute: 3,1 Gew.-Tle. Fp. (Rohprodukt) = 135-138 °C(Kof-ler-Bank). ^

30 29 2 c2h50-c0-ç!-ch=n-n^n-c0-

c1

2,85 Gew.-Tle. des oben (30.1) beschriebenen Produktes werden in der im Präparat 1.2 beschriebenen Weise (aber Dio-35 xan als Lösungsmittel) silyliert und dann mit Phosgen (0,9 Vol-Tle.) umgesetzt.

Ausbeute: 1,1 Gew.-Tle. Fp. = 230-233 °C (Kofler-Bank) (Rohprodukt).

40 Präparat 30

0

30.1

45

(ch3\ ch^^ch=n-n^sjh

Dieses Vorprodukt erhält man, wenn man l-Amino-2-oxo-

imidazolidin-hydrochlorid (6,9 Gew.-Tle.) in In Natronlauge (50 Vol.-Tle.) löst, 4-Tertiär-butyl-benzaldehyd (8,0 Gew.-Tle.) zugibt und 24 Stdn. bei 20 °C rührt. Das ausgefallene Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert.

so Ausbeute: 5,9 Gew.-Tle. Fp. = 208 °C (Kofler-Bank).

0

30.2

55

(ch3 )3c-^^ch=n-n^n-co-ci

Diese Substanz wird in der im Präparat 1.2 geschilderten Verfahrensweise aus dem vorstehend (31.1) beschriebenen Pro-, dukt (5,5 Gew.-Tle.), nach Silylierung mit Triäthylchlorsilan (4,4 Gew.-Tle.) und anschliessende Umsetzung mit Phosgen (2,1 60 Vol.-Tle.) unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel erhalten.

Die Substanz enthielt noch etwas Triäthylaminhydrochlorid.

IR-Spektrum (COC1): 1808 cm-1 (Nujol).

65

Präparat 31

35.1 Darstellung der l-Alkylidenamino-imidazolidinone-2

Zu einer Lösung von 0,12 Mol des frisch destillierten aliphatischen Aldehyds in 100 ml abs. Acetonitril werden 0,10 Mol l-AminoimidazoIidinon-2 und 50 mg p-Toluolsulfonsäure sowie 15 g Molekularsieb (4 Ä) gegeben. Nach 3 Tagen Stehen bei RT

633802

(das Reaktionsprodukt kristallisiert dabei teilweise aus) wird vom Molekularsieb abgetrennt eingeengt und der Rückstand umkristallisiert (Tabelle 35.1).

K

U

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CM

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1

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LO

ro r-

CM

ro rH

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03 h

I

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ro ro ro

5 5 5

«h ro

65

Präparat R Fp. Ausb. IR (KBr) NMR in ber.: C H N

Nr. Omkrist. in cm ^ ppm {6) gef.:

aus

31.

,1.

5

CH3-CH=CH-

209-13°

83,1%

3290,1730,

CD^oD:

54,89

7,24

27,43

1700,1480,

d 7,33 (IH),

54,5

7,1

27,2

1405,1255

m 6,25 (2H),

m 3,63 (4H),

d 1,87 (3H)

31.

.1,

.6

Œ3N_

243-7°

81,3%

3200,3100,

d -DMSO: 6

57,46

7,84

25,13

C=CH-

CH/

1705,1405,

d 7,53 (IH),

57,4

7,8

25,1

O

1265,1230

s (breit) 7,20

(NH), d 6,05 (IH),

m um 3,6 (4H),

s 1,90 (6H)

31,

.1.

.7

f, \

145-8°

61,6%

3280,

d -Aceton:

o

62,15

7,82

21,75

1740-1710,

d 7,05 (1H),

61,5

6,9

21,8

1405,1255,

s 5,69 (2H),

1220

m 3,6-3,3 (5H),

m um 2,05 (+ Lös .m.

peak)

31,

.1.

.8

133-4°

64,0%

3400,3260,

CD^oD:

51,87

8,16

22,69

CH.O-C-

Aceton

1690,1440,

s 6,83 (IH),

51,6

8,1

22,6

1

Œ3

1280,1070

m 3,59 (4H),

s 3,49 (3H),

s 1,10 (6H)

25

633802

31.2 Darstellung der l-Alkylidenamino-3-chlorcarbonyl-imida-zolidinone-2

Zu einer Suspension von 60 m Mol der 1-Alkylidenamino-imidazolidinon-Verbindung in 100 ml abs. Essigester werden bei 0-5° zuerst 60 m Mol Phosgen, dann 60 m Mol Tributylamin gegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt und danach 1 Stunde lang trockener Stickstoff durchgeblasen. Die schwerer löslichen Säurechloride werden abgesaugt und direkt weiter umgesetzt. Bei den leichter löslichen (R=CH3-, CH3-ch2, (CTbfcCH-) wird eingeengt und der Rückstand für die weiteren Umsetzungen verwendet.

5 Die Säurechloride werden charakterisiert durch das Auftreten der COCl-Bande um 1800 cm-1 (Tabelle 35.2).

Tabelle zu Präparat 31*2

0

sk

R-CH=N-N N-COC1

Präparat Nr.

R

IR (Nnjol) in cm ^

31.2.1

ch3-

1820

31.2.2

ch3-ch2-

1 800

31.2.3

ch ch-

ch3

1820

31.2.4

ch,

J \

ch — c-

3/ ch3

1 800

31.2.5

ch3-ch=ch-

1810

31.2.6

ch^

^:c=ch-

ch3

1810

31.2.7

0

1820

31.3 Darstellung der acylierten Ampicilline, Amoxicilline, der Säure aus (A), ein Teil löst sich im Essigester (B). (Der jewei-

Cephaloglycine und 7-Methoxy-cephaloglycine lige mengenmässige Anteil ist abhängig von der Löslichkeit des

15-50 m Mol Ampicillin-Trihydrat, Amoxicillin-Trihydrat, entsprechenden Derivates.)

Cephaloglycin-Dihydrat bzw. 7-Methoxycephaloglycintrifluor- (A) wird in Methanol gelöst, mit der äquivalenten Menge acetat werden in 100-150 ml 80%igem wässrigem THF suspen- 60 Natriumcaprylatlösung versetzt und durch Eingiessen in abs. diert und bei 5° mit 4%iger Natronlauge bis zum konstanten pH Äther, der 5% Methanol enthält, als Natriumsalz gefällt,

von 8,1 versetzt. Dann wird die äquivalente Menge Säurechlo- (B) wird über Magnesiumsulfat getrocknet, angesaugt und rid zugegeben und bis zum konstanten pH von 7,5 2%ige wie (A) mit Natriumcaprylatlösung umgesetzt.

Natronlauge zugetropft. Von wenig Ungelöstem wird abge- Die Natriumsalze werden am Hochvakuum vom Äther saugt, 100 ml Wasser zugegeben und das THF abgezogen. Die 65 befreit, dann in Essigester über P2O5 getrocknet.

wässrige Phase wird mit 100 ml Essigester extrahiert, auf 5° Der ß-Lactam-Gehalt wurde aus den NMR-Spektren gekühlt, mit 100 ml Essigester überschichtet und durch Zutrop- bestimmt (Tabelle 35.3).

fen von 0,1 N Salzsäure auf pH 1,8 gebracht. Dabei fällt ein Teil

Präparat

R R1

Ausb.

ß -Lac-

IR (KBr)

NMR (CD^oD) In ppn ( é )

Nr.

tam-

—1

an an

Gehalt

31.3.1

CH^- -Ampi

44,0%

85%

3420,1760,1720,

m 7,6 (5H), s 5,58 (IH) ,

1630,1600,1520

AB 5,45 (2H), s 4,15 (IH) ,

m 3,8 (4H), d 2,02 (3H),

s 1,57 (3H) , s 1,49 (3H)

31.3.2

CH^- -Amoxi

76,6%

60%

3320,1760,1665,

A2B2-k3 7,20 u. 6,72 (5H) ,

1600,1510,1260

m 5,4 (3H), s 4,13 (IH),

m um 3,5 (4H), d 2,00 (3H),

s 1,50 (3H)

31.3.3

CH^- -Cephgly

74,6%

80%

3420,3380,1760,

m um 7,25 (5H), g 7,20 (1H),

1720,1665,1600,

s 5,58 (1H), d 4,9 (1H) , A3

1410,1380,1220

a/4,85 (2H), m 3,75 (4H), AB

3,3 (2H), s 2,00 (3H), d 8,01 (3H)

31.3.4

CH^-CH,,- -Ampi

29,7%

75%

3380,1765,1730,

m 7,3 (5+1H) , m 5,5 (3H) , s

1670,1600,1520,

4,1 (1H) , m 3,7 (4H) , m 2,4

1410

(2H) , s 1,55 (3H) , S 1,50 (3H)

31.3.5

CH^-CH^- -Chephgly

44,0%

80%

3310,1765,1725,

m 7,35 (5H), t 7,15 (1H),

1605,1530,1410,

d 5,67 (1H), s 5,58 (1H),

1220

d 4,92'(IH), AB 4,86 (2H),

m 3,8 (4H) , AB~3,3, m 2,4 (2H) ,

s 2,00 (3H)

31.3.6

CH

CH.

3\ /

CH-

-Ampi

80,1% 90%

3400,1760,1720, 1660,1600,1520, 1410,1205

m 7,4 (5H), d 7,03 (1H) , s 5,60 (IH) , AB 5,45 (2H), s 4,15 (1H) , m 3,77 (4H) , sept 2,59 (1H), s 1,56 (3H), s 1,50 (3H) , d 1,12 (6H)

31.3.7 CH

3\

CH — C-/

Œ3

-Ampi

93,3% 90%

3300-3500,1760, 1725,1665,1600, 1520,1410

m um 7,35 (5H), s 7,08 (1H), s 5,58 (IH), AB 5,45 (2H), s 4,15 (1H) , m 3,76 (4H) , s 1,58 (3H) , s 1,50 (3H) , s 1,15 (9H)

31.3.8

CH.

CH—C—

/

œ3

-Amoxi

97,1% 90%

3310,1760,1730, 1670,1610,1410

A2B2 7,25 u. 6,75 (4H), s 7,04 (IH), m 5,42 (3H), s 4,12 (1H), m 3,75 (4H), s 1,55 (3H), s 1,48 (3H) , s 1,12 (9H)

31.3.9

CH

CH — C-/

œ3

-Cephgly

90,9% 80%

3300,1760,1720, 1660,1600,1400, 1260

m um 7,35 (5H), s 7,06 (1H) , d 5,56 (1H) , s 5,58 (1H) , d 4,90 (IH), AB 4,85 (2H), m 3,75 (4H), AB~3,3, s 2,00 (3H), s 1,14 (9H)

31.3

O

1—1

CH3-CH=CH- -Ampi

81,5%

85%

3320,1765,1715,

m 7,35 (5+1H) , m 6,27 (2H) , s

1670,1600,1515,

5,55 (IH), AB 5,42 (2H), s 4,22

1410,1265,1215

(1H), m 3,75 (4H), m 1,84 (3H),

s 1,54 (3H), s 1,46 (3H)

31.3

.11

CH^-GtCH- -Amoxi

57,3%

90%

~3400,1760,1720,

pseud-d 7,43 (1H), A2B2 7,22 und

1660,1600,1410,

6,77 (4H), d 6,28 (2H), AB + s

1260,1210

5,50-5,33 (3H), s 4,12 (1H) , m

3,78 (4H) , m 1,87 (3H) , s 1,54

(3H), s 1,48 (3H)

Präparat R Nr.

R*

Ausb.

P -Lac~

tam-

Gehalt

IR (KBr)

-1

in cm

NMR (CD3oD) in ppm (J* )

31.3.12 CH3-CH==CH-

-Cephgly

88,2%

80%

3440,1760,1720,

m um 7,35 (5+lH), dd 6,26 (2H),

1655,1600,1425,

d 5,63 (1H), s 5,52 (1H), m um

1410,1265,1220

4,85 (3H) , m 3,8 (4H) , AB~3,3,

s 1,98 (3H)

31.3.13 CH_ -Ampi

C=CH-

ch/

87,2% 90%

3400,1760,1720, 1660,1600,1515, 1410,1260,1220

d 7,63 (1H), m 7,3 (5H), d 6,05 (1H), s 5,58 (IH), AB 5,38 (2H), s 4,08 (III) , s 1,88 (6H) , s 1,55 (3H), s 1,46 (3H)

31.3.14 CH -Cephgly

C=CH-

ch3'

75,9% 80%

3420,1755,1720, 1665,1605,1920, 1410,1370,1270, 1220

d 7,65 (1H), m 7,3 (5H), d 6,05 (IH), d+s 5,5 (2H), m 4,85 (3H) , m 3,8 (4H), AB~3,3 (verdeckt) , s 1,98 (3H), s 1,88 (6H)

31.3.15

-Ampi

92,3% 90%

3400,3300,1799,

m 7,3 (5H), d 7,02 (1H), s (br.)

>

1720,1600,1919,

5,67 (2H), s 5,58 (IH), AB 5,45

1405,1270,1219

(2H), s 4,13 (IH), m 3,8 (5H),

m 2,6 (2H?) , m 2,15 (4H) , s 1,58

(3H), s 1,50 (3H)

31.3.16

O

-Cephgly

79,3% 85%

3280,1760,1715, 1660,1600,1920, 1410,1270,1220

m 7,35 (5H), d 7,08 (1H), m 5,7! 5,55 (4H), d 4,9 (1H) , AB 4,88 (2H) , m 3,75 (5H) , AB 3,3 ^ (verd.), m+s 2,15 und 2,00 (5H?)

C —

31.3.17

Œ3

7-Methoxy- 61,2% 85%

3430,3380,2850,

m um 7,25 (5H), d 7,20 (IH) , s

cephgly.

1760,1720,1665,

5,58 (IH), s 9,9 (1H), a,b/v4,85

1600,1430,1385

(2H), s 9,45 (3H), m 3,75 (4H),

a,b 3,3 (2H), s 2,05 (3H), d 2,00

(3H)

31.3.18 CH3n> 7-Methoxy- 60,8% 80% 3425,2855,1765, d 7,65 (IH) , m 7,3 (5H) , d 6,05

Œ3

cephgly. 1720,1660,1600, (1H) , s 5,6 (IH) , m 4,9 (3H),

1510,1410,1385 m 3,85 (4H), s 3,45 (3H) , a,b^

3,3 (2H) (verdeckt), s 2,00 (3H) , s 1,9 (6H)

633802

Beispiel 1

30

X

(d)

och-

ch3-ch=ch-ch=n-i^

n-ccnh-ch-conh — \

J (g) Wom£

ano« -

oc~ch.

1,65 Gew.-Tle. 7-Methoxy-7-(D-a-aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-carbonsäure-trifluoracetat werden in 120 Vol.-Tlen. 80%igem wässrigem THF gelöst, mit verd. NaOH unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei 0 °C 0,65 Gew.-Tle. 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-but-2-enyliden-amino-imidazolidin in 150 Gew.-Tlen. THF; gleichzeitig gibt man noch 40 Vol.-Tle. Wasser und soviel verd. NaOH hinzu, dass der pH-Wert bei —7,5 bleibt.

Nach einer Stunde wird die klare Lösung auf —100 Vol.-Tle. eingeengt, zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert, die wässrige Phase dann auf pH 2,0 angesäuert mit verd. HCl (Eiskühlung) und mehrmals mit Essigester/Aceton extrahiert.

10

Die organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet und langsam eingeengt; dabei kristallisieren 1,2 Gew.-Tle. 7-Methoxy-7-[D-a-[(2-oxo-3-but-2-enyliden-amino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus; ß-Lactam-Gehalt >85%. 15 IR-Spektrum (KBr): 3396,2913,2720,1780,1675,1459,1378, 1267,973,875,720;

NMR-Spektrum (Aceton + 10% H2O): m 7,5 (1), s 7,3 (5H), m 6,2 (2H), s 5,5 (1 H), s 5,0 (1 H), A,B 4,8 (2H), m 3,7 (4H) (verdeckt), s 3,45 (3 H), A,B 3,35 (2H), s 1,95 (3H), m 1,85 (3H).

20

Beispiel 2

Q

-ch=n-n och-

n-ccnh-ch-conhi

é]

—Nv^CH20C ox)h ch.

1,1 Gew.-Tle. 7-Methoxy-7-(D-a-aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-carbonsäure-trifluoracet'at wird in 60 Vol.-Teilen 80%igem wässrigem THF gelöst, mit verd. NaOH unter Eiskühlung auf pH = 7,5 gebracht und dann unter Rühren bei 0 °C 0,5 Gew.-Tle. l-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-furfuryliden-amino-imidazolidin fest hinzugegeben. Mit verd. NaOH hält man den pH-Wert bei 7,5. Nach einer halben Stunde ist die Reaktion beendet, und man arbeitet wie unter Beispiel 1.3 bzw. 6.4 beschrieben auf.

Man erhält 0,8 Gew.-Tle. kristalline 7-Methoxy-7-[D-a-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-

phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure; ß-Lactam-Gehalt 85%.

35100 MHz - 1H - NMR-Spektrum (Aceton (d2o):

s 2,0 3H, A,B 3,3 2H, s 3,45 3H, s 3,8 2H, A,B 4,8 2H, s 4,9 IH, s 5,7 IH,q 6,5 IH,d 6,8 IH,s 7,45H, d 7,55 IH, s 7,7 IH.

40 Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen.

Beispiele 5-10

0 och.

^ ^ J-iv er

(Ô) oXaT3

A. (P3

jj-CH=N-N N-CCtSIH-CH-CONH-f—O

Ù 0

J—N-y^CH^OC CH

2 3

cooh

SO O ^ = /9s

3 2 C» Œ=N-l^ ^I-GONH-CH-OONH-t—1 | O

@ «

L1

/—n ch^oc ch.

2 3

cooh j

31 633 802

O

JTjl ?CH3

F/TTSCH3^-tj p-CCm-Œ-CONHj—0

(Ö) 0 COOH

CH,OC CH,

N-OCMH-CH-CCNH-

j ~ l_ '. ^ ch-.0c ch

OCH3

och3^

y^K ru . ^ , ,,

2 3

v OOOH

O

/k

QJ —CH=N-N NKXMÎ-Œ-CCNH-f—f^l £

1—1 (ô)

Œ3

v OOOH

OCH.

-CH=N-N N-OONH-CH-

CH^>(f [O] o' NT 'CH20CCH3

3 0 OOOH

OL ^

xr CH==N-N N-Œ)NH-CH-OONH-r—

H-Œ-OONH-r—Q

rV i-uf1CH2œ

—7 OOOH

Œ3

G

Claims

633802

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer ß-Lactam-Antibiotika der Formel

0

II

Z-N, 2 1N-C0-NH-ÇH-C0-NH-C

vr j b c^-

(I)

worin R einen Rest -UR' bezeichnet, in dem U für Sauerstoff oder Schwefel steht und R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Cycloalkyl-Rest bezeichnet, wobei die genannten Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können, Z für die Gruppen

C=N-

r:

r

1

C=N- oder R

c-

oh nh-

steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Imino-gruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorlie-20 gen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können,

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel steht, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gege-25 benenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloal-kadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, 30 -SO2NH2, -SO2-NHCH3 oder -S02N(CH3)2 bedeuten und R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann; \ / 35

r I

HN-CH-CO-NH-C"

?

/X\

(IX)

B

c — :

in welcher R, B, C*, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel

A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder steht;

B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht;

X für S, O, SO, SO2 oder -CH2- steht und Y für die Gruppen

?

Z - jf' - CO - W

(in)

3 >C-H3

-CH^ \H,

I 3

C00E

und

CH~

^ 2

4/C-CH,-T

C ' 2 I

coce steht, in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxyl-gruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring steht; und wobei E für Wasserstoff, eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppierung, ein salzbildendes Kation oder eine Schutzgruppe steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chirali-tätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigura-tionen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diaste-reomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe in welcher Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 45 —20 °C bis +50 °C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

50 dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, in pharmazeutisch verträgliche Ester überführt, vorzugsweise in den Pivaloylester.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemit-

55 tels durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in welchen

R für Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder -OCH2CH2N(CH3)2 steht, Z für die Gruppen

60

.1

R

C=N- oder

„ C-NH-,

R^l n OH

worin R1 Wasserstoff bedeutet; und R2 gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis

3

633802

4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CH3OOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), NO2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); oder für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Cyclohexenyl oder Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, wobei als vorzugsweise Substituenten Halogen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, in Frage kommen;

A steht für -CH2-CH2-;

B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (vorzugsweise p-Hydroxy-phenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-dien-l-yl);und Y steht für die Gruppen

10

15

20

d
C. und

(fH2

- ch I

C00H

c - ch2 - t,

I

cooh

30

in welcher R einen Rest -UR' bezeichnet, in dem U für Sauer- ■ stoff oder Schwefel steht und R' einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Cycloalkyl-Rest bezeichnet, wobei die genannten Kohlenwasserstoffreste substituiert sein können, Z für die Gruppen

R1 R\

^C=N- oder R2— C— NH — & OH

steht, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloal-kadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2, -SO2-NHCH3 oder -S02N(CH3)2 bedeuten und R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann ; \ /

A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder \ y steht;

B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht;

X für S, O, SO, SO2 oder -CH2- steht; und Y für die Gruppen wobei T für Wasserstoff, -O-CO-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 35 substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und C* in der D-Konfiguration vorliegt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen herstellt, worin R Methoxy bedeutet.

3 ^

-CH^

I

cooe

V

und

4^c-ch,-t

2

I

ccxe

45