CH623591A5

CH623591A5 - Process for the preparation of ergopeptide alkaloid derivatives

Info

Publication number: CH623591A5
Application number: CH1128676A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Stuetz; Paul Dr Stadler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1976-09-06
Filing date: 1976-09-06
Publication date: 1981-06-15
Also published as: BE858405A; ZA775366B; ATA635377A; AT367767B; SU741793A3

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptidalkaloidderivaten der Formel I,
EMI1.1
worin x y für die Gruppierung
EMI1.2
steht, K Methyl, Athyl oder Isopropyl, R-Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder Benzyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek. Butyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.3
worin x y, R, R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, mit Diboran reduziert und die so erhaltene Verbindung der Formel I in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptidalkaloidderivaten der Formel I,
EMI1.4
worin x y für die Grnppiernng
EMI1.5
steht, R Methyl, Athyl oder Isopropyl, R1 Wasserstoff; Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder Benzyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek. Butyl bedeuten, in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren.

Aus der Literatur (z. B. A. Hofmann, die Mutterkornalkaloide, S. 18 usw., 1964) sind Ergopeptidalkaloide bekannt, welche in Stellung 6' eine -CO-Gruppe aufweisen.

Von diesen vorbekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch die -CHz-Gruppe in Stellung 6' sowie durch ihre andersartige pharmakodynamische Wirkung.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin x y, R, R1, R2, Rs und R4 obige Bedeutung haben, mit Diboran reduziert.

Die erfindungsgemässe Reduktion mit Diboran kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise cyclische oder offenkettige Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder aber Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -200 und + 200.

Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 Minuten und mehreren Stunden. Pro Mol einer Verbindung der Formel II können 5 bis 15 Mol reagierendes Boran eingesetzt werden.

Die Zersetzung des Reaktionskomplexes wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Anschliessend können die Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, 104, 1944]) bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt. Die Verbindungen der Formel I können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwi

schen 30 und 1000 mg angezeigt. Diese Dosis kann auch in kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 8 und 500 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutischen indifferenten Hilfsstoffen enthalten. Weiterhin zeigen sie serotoninantagonistische und gefässtonisierende Aktivität, zudem zentrale Effekte, die sowohl dämpfender als auch erregender Natur sein können, und beeinflussen periphere wie auch zentrale Kreislaufparameter. Sie können daher bei der Behandlung zahlreicher Kreislauferkrankungen, vaskulär bedingter Schmerzzustände und Geriatrie Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1: 6'-Desoxo-9,10-dihydroergocristin
1,22 g 9,10-Dihydroergocristin (2 m Mol) werden in 25 ml abs. Tetrahydrofuran (THF) suspendiert und unter Rühren bei 0 tropfenweise mit einer frisch bereiteten Lösung von 16 m Mol BH3 in 35 ml abs. THF (z. B. aus 12 m Mol NaBH4 + 16 m Mol Bortrifluoridätherat) versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei dieser Temperatur kühlt man stark ab und zersetzt das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 9 ml 6N-Salzsäure. Anschliessend rührt man noch 30 Minuten bei + 600, stellt nach Abkühlen mit 3(}0/obigem Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert das Reaktionsgemisch gründlich mit Methylenchlorid.

Nach Trocknen über Natriumsulfat und Behandeln mit Aktivkohle dampft man den organischen Extrakt zur Trockne und kristallisiert die reine Titelverbindung aus wenig Methylenchlorid nach Verdünnen mit Äther. Smp. 208-2090 (Zers.); [1D20 = -750 (c = 0,8 in Pyridin).

Beispiel 2: 6'-Desoxo-9,10-dihydro-a-ergokryptin
Man verfährt wie unter Beispiel 1 und nimmt 1,15 g (2 m Mol) 9,10-Dihydro-a-ergokryptin und 20 m Mol BH3 und rührt 4 Stunden bei 00. Nach Chromatographie an 100 g Alox der Aktivitätsstufe II-III lässt sich die Titelverbindung aus MethylenchloridlÄther kristallisieren. Smp. 182 1850; [a]D20 = +140 (c = 0,3 in Dimethylformamid).

Beispiel 3: 6'-Desoxo-9,10-dihydro-d-ergokryptin
Man verfährt wie unter Beispiel 2 und nimmt 1,15 g (2 m Mol) 9,10-Dihydro-a-ergokryptin. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp. 159-1600; [a]D20 = -40 (c = 0,5 in Dimethylformamid).

Beispiel 4: 6'-Desoxo-9,10-dihydroergocornin
Man verfährt wie unter Beispiel 2, tropft aber vorteilhafterweise eine Lösung von 1,13 g (2 m Mol) 9,10-Dihydroergocornin in 25 ml abs. THF zu der bei 0 gerührten Lösung von 20 m Mol BH in 40 ml abs. THF. Man rührt noch 4 Stunden bei dieser Temperatur. Die Titelverbindung kristal- lisiert ohne chromatographische Reinigung aus Methylen chlorid/Äther. Smp. 166-1670; [nlD20 = -18,50 (c = 0,66 in Dimethylformamid).

Beispiel 5: 6'-Desoxo-9,10-dihydro-6-ergosin
Man verfährt wie unter Beispiel 4 und nimmt 1,10 g 9,10-Dihydro-6-ergosin. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp. 194-1960 (ab 1850 Sintern); [ai20 = 180 (c = 0,3 in Dimethylformamid).

Beispiel 6: 6-Nor-6-isopropyl-6-desoxo-9,10-dihydroergotamin
Man verfährt wie unter Beispiel 4 und nimmt 1,22 g (2 m Mol) 6-Nor-6-isopropyl-9, 10-dihydroergotamin. Reaktionszeit 5 Stunden bei 00. Die Titelverbindung kristallisiert auf Methylenchlorid/Äther. Smp. 186-1900; [a]D20 = 630 (c = 0,3 in Dimethylformamid).

Beispiel 7: 6'-Desoxo-ergotamin
Man verfährt wie unter Beispiel 4 und nimmt 1,16 g (2 m Mol) Ergotamin. Das rohe Reaktionsprodukt wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit einem Gemisch von 40/0 Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Sie kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp.

182-1840; [a]D20 = +17,50 (c = 0,35 in Dimethylformamid).

Beispiel 8: 6'-Desoxo-ergocristin
Man verfährt wie unter Beispiel 7 und nimmt 1,22 g Ergocristin (2 m Mol). Die Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Smp. 211-2120.

Beispiel 9: 1-Methyl-6'-desoxo-9,10-dihydroergocristin
Man verfährt wie unter Beispiel 4. Man nimmt 1,34 g (2 m Mol) l-Methyl-9,10-dihydroergocristin. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methyienchlorid/Äther. Smp. 1850 (Zers.); [a]D20 = -770 (c = 1 in Pyridin).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptidalkaloidderivaten der Formel I, EMI1.1 worin x y für die Gruppierung EMI1.2 steht, K Methyl, Athyl oder Isopropyl, R-Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder Benzyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek. Butyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI1.3 worin x y, R, R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben, mit Diboran reduziert und die so erhaltene Verbindung der Formel I in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptidalkaloidderivaten der Formel I, EMI1.4 worin x y für die Grnppiernng EMI1.5 steht, R Methyl, Athyl oder Isopropyl, R1 Wasserstoff; Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder Benzyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek. Butyl bedeuten, in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren.

Aus der Literatur (z. B. A. Hofmann, die Mutterkornalkaloide, S. 18 usw., 1964) sind Ergopeptidalkaloide bekannt, welche in Stellung 6' eine -CO-Gruppe aufweisen.

Von diesen vorbekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durch die -CHz-Gruppe in Stellung 6' sowie durch ihre andersartige pharmakodynamische Wirkung.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, EMI1.6 worin x y, R, R1, R2, Rs und R4 obige Bedeutung haben, mit Diboran reduziert.

Die erfindungsgemässe Reduktion mit Diboran kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise cyclische oder offenkettige Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder aber Methylenchlorid, durchgeführt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -200 und + 200.

Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 Minuten und mehreren Stunden. Pro Mol einer Verbindung der Formel II können 5 bis 15 Mol reagierendes Boran eingesetzt werden.

Die Zersetzung des Reaktionskomplexes wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Anschliessend können die Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, 104, 1944]) bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt. Die Verbindungen der Formel I können daher zur Behandlung der Hypertonie verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwi **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.