CH624088A5

CH624088A5 - Process for the preparation of enantiomorphs of acyloxypropionic acid derivatives with high optical purity

Info

Publication number: CH624088A5
Application number: CH1070576A
Authority: CH
Inventors: Gerald Lee Bachman; Billy Dale Vineyard
Original assignee: Monsanto Co
Priority date: 1975-08-25
Filing date: 1976-08-24
Publication date: 1981-07-15
Also published as: AU1709476A; FR2322126B1; FR2322126A1; CA1086771A; JPS5227716A; BE845454A; JPS5850207B2; NL7609340A; AU499782B2; BR7605568A; DE2638070A1; GB1501558A

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Enantiomorphen mit hoher optischer Reinheit von Acyloxy-propionsäurederivaten durch asymmetrische Hydrierung der 55 geometrischen Z-Isomeren von entsprechenden Acyloxypro-pensäurederivaten.

Die homogene Katalyse, d.h. diejenigen katalysierten Reaktionen, bei deren Durchführung sowohl die Reaktionspartner als auch die Katalysatoren in der Reaktionsmasse löslich 60 sind, ist bekanntlich besonders wertvoll bei Verfahren, bei denen man ein asymmetrisches Ergebnis erhält. Es wurde beispielsweise festgestellt, dass man bei der homogenen katalyti-schen Hydrierung eines Olefins, das ein racemisches Gemisch zu bilden vermag, in Gegenwart eines optisch aktiven Kataly-65 sators eines der beiden möglichen optisch aktiven Enantiomorphen in einer grösseren Menge und das andere optisch aktive Enantiomorphe in einer geringeren Menge erhält. Der Stand der Technik hinsichtlich der homogenen katalytischen

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Hydrierung von Olefinen im Jahre 1972 ist in «Modern Syn-thetic Relations» von Herbert O. House, 2. Auflage, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972, S. 28-34 zu-sammengefasst. Die Möglichkeit der asymmetrischen Hydrierung wird nicht erwähnt.

Am zweiten Prioritätsdatum der DE-OS Nr. 2 123 063 der Patentinhaberin (8. März 1971) wurde angenommen, dass das Erfinderische der in der DE-OS beschriebenen katalytischen asymmetrischen Hydrierung darin bestände, dass der optisch aktive Katalysator mit dem Olefinsubstrat einen Komplex bildet, und dass der Erfolg oder der Fehlschlag bei der Verwendung des Komplexes davon abhinge, ob in dem Olefin ein Stickstoffatom vorhanden ist, an das ein Wasserstoffatom gebunden ist, das mit dem optisch aktiven Katalysator eine Wasserstoffbrückenbindung bildet und so die Starrheit ergibt, die erforderlich ist, damit man nur eines der Isomeren erhält.

Demzufolge wurde im Zeitpunkt, in dem die vorliegende Erfindung konzipiert wurde, angenommen, dass mit Hilfe der in der vorliegenden Patentschrift beschriebenen optisch aktiven Katalysatoren nur ein a-Acylamidogruppen enthaltendes Substrat unter Eizielung eines hohen optischen Reinheitsgrades asymmetrisch hydriert werden könnte. Vor der vorliegenden Erfindung glaubte man, dass eine asymmetrische Hydrierung dadurch erzielt würde, dass der Katalysator mit dem Olefin ein Chelat bildet und sich sowohl an die Doppelbindung des Olefins als auch an das Wasserstoffatom, das an das Stick-stoffatom der a-Acylamidogruppe des Olefins gebunden ist, bindet, wie in der DE-OS beschrieben.

Anschliessend wurde festgestellt, dass die ältere Theorie falsch war und dass die asymmetrische Hydrierung deshalb eintritt, weil der Edelmetall-Phosphinligand-Katalysator mit dem Olefinsubstrat an der Doppelbindung und an dem Sauerstoffatom der Acylgruppe ein Chelat bildet, und dass sie nichts mit der in der Acylamidogruppe enthaltenen N-H-Bindung zu tun hat. Es wurde gefunden, dass auch Olefinsubstrate, die nicht durch eine a-Acylamidogruppe substituiert sind, mit Erfolg asymmetrisch hydriert werden können. Darauf beruht die vorliegende Erfindung, bei der ein Olefin, das keine a-Acyla-midogruppe, sondern stattdessen eine a-Acyloxygruppe enthält, asymmetrisch hydriert wird.

Die vorliegende Erfindung hängt somit eng mit der Beziehung zwischen dem Katalysator und dem Olefinsubstrat zusammen, die in einer besonderen Weise zusammenpassen müssen, wenn man ein Enantiomorph mit einer optischen Reinheit von mindestens 86% erhalten will. Wenn diese optische Reinheit nicht erzielt wird, kann man die asymmetrische Hydrierung in der Regel nicht als erfolgreich ansehen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 definiert. Es liefert Enantiomorphe mit hervorragenden Werten der optischen Reinheit.

Das E/Z-System der Nomenklatur von geometrischen Isomeren (cis-trans-Nomenklatur) ist z. B. in «The Journal of Or-ganic Chemistry», Bd. 35, Nr. 9, September 1970, Seiten 2849 bis 2867, beschrieben. Es wurde vom Chemical Abstracts Service eingeführt.

Die Symbole R, R1, R2 und R3 können beispielsweise Al-kylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propylgruppen usw., und Arylgruppen, wie Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dihydroxy-phenyl-, 4-Methylphenylgruppen usw., bedeuten. Derartige Substituentengruppen sind bisweilen Vorläufer von Substituenten, die man eigentlich wünscht. Wenn beispielsweise der gewünschte Substituent eine Hydroxylgruppe ist, kann das Olef in der Formel C oder D als Substituenten eine Acetoxy-gruppe enthalten, die nach der katalytischen asymmetrischen Hydrierung durch einfache Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe übergeführt werden kann.

Die optisch aktiven Enantiomorphen, die man erfindungs-gemäss herstellen kann, sind besonders erwünscht, da die optische Aktivität eine charakteristische Eigenschaft von Verbindungen ist, die biologisch aktiv sind; das bedeutet, dass normalerweise nur eines der optisch aktiven Enantiomorphen in lebenden Organismen brauchbar ist. Beispielsweise sind diejenigen erfindungsgemäss erhältlichen optisch aktiven Enantiomorphe, die einen durch einfache Hydrolyse in einen a-Hy-droxylsubstituenten einer Carbonsäure überführbaren Substituenten enthalten, besonders wertvoll, weil a-Hydroxycarbon-säuren als Ersatz für a-Aminosäuren dienen können.

Die Ausgangsverbindungen der Formel C liefern beim er-findungsgemässen Verfahren hervorragende Ergebnisse und eignen sich daher besonders für die Erfindung.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel C sind die Z-Isomeren von 2-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester, 2-Acetoxy-2-propensäuremethylester und 2-Acetoxy-2-pro-pensäureäthylester. Aus diesen Verbindungen kann man erfindungsgemäss leicht die L-Enantiomorphen der entsprechenden Ester der Phenylmilchsäure bzw. der Milchsäure herstellen, die zur Herstellung der freien Säuren verwendet werden können.

Die erfindungsgemässen Hydrierungsreaktionen werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Äthanol, 2-Propanol, Toluol, Cyclohexan oder Gemischen dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Nahezu jedes aromatische Alkan-oder Cycloalkanlösungsmittel, das unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens inert ist, kann verwendet werden. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Alkohole, besonders Methanol, Äthanol und 2-Propanol, wobei beispielsweise solche Alkohole, die der Estergruppe in dem zu hydrierenden olefinischen Substrat entsprechen, besonders erwünscht sind.

Die erfindungsgemäss verwendeten optisch aktiven Katalysatoren enthalten vorzugsweise wenigstens 0,5 Mol Bis-phos-phin-Liganden pro Grammatom Metall. Diese Katalysatoren sind in der Reaktionsmasse löslich und werden daher als «homogene» Katalysatoren bezeichnet. Bevorzugte Bis-phos-phin-Liganden der Formel I enthalten zwei verschiedene Arylgruppen an jedem Phosphoratom, wobei diejenigen, bei denen eine derartige Arylgruppe einen Alkoxysubstituenten in Orthostellung aufweist, besonders bevorzugt werden.

Weiter bevorzugte Bis-phosphin-Liganden entsprechen der Formel:

x-f-ch^-p-x (ii)

y y worin X eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und Y eine gegebenenfalls weitersubstituierte 2-Alko-xyphenylgruppe ist, deren Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um das Phosphoratom verursachen dürfen und X und Y verschieden sind.

Besonders bevorzugte optisch aktive Bis-phosphin-Liganden entsprechen der Formel:

m-p-ch2ch2-p-m (iii) Q Q

worin M eine Gruppe der Formel:

bedeutet und Q eine Gruppe der Formel:

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bedeutet, wobei R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R'" eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so dass M und Q verschieden sind.

Ein besonders bevorzugter optisch aktiver Bis-phosphin-Ligand ist l,2-Bis-(o-anisylphenyIphosphino)-äthan.

Weitere Beispiele geeigneter optisch aktiver Bis-phos-phin-Liganden sind:

l,2-Bis-(o-anisyl-4-methylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-4-chlorphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-3-chlorphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-4-bromphenylphosphino)-äthan 1,2-Bis-[ (2-methoxy-5-chlorphenyl) -phenylphosphino] -äthan l,2-Bis-[(2-methoxy-5-bromphenyl)-phenylphosphino]-äthan l,2-Bis-(2-äthoxyphenylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-[o-anisyl-(p-phenylphenyl)-phosphino]-äthan l,2-Bis-[(2-methoxy-4-methyIphenyl)-phenylphosphino]-äthan l,2-Bis-(2-äthoxyphenyl-4-chlorphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-2-methylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-4-äthylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-3-äthylphenylphosphino)-äthan l,2-Bis-(o-anisyl-3-phenylphenylphosphino)-äthan.

Diese Bis-phosphin-Liganden müssen, wie im Patentanspruch 1 angegeben, optisch aktiv sein und dürfen somit nicht in der Mesoform vorliegen.

Die optische Aktivität der erfindungsgemäss verwendeten Katalysatoren rührt von dem Bis-phosphin-Liganden her und ergibt sich daraus, dass die Äthanbrücke sowie je zwei verschiedene Gruppen (A und D) an die Phosphoratome gebunden sind.

Beispiele von geeigneten Koordinationskomplexen können durch die Formel MeTL dargestellt werden, worin Me mindestens eines der Übergangsmetalle Rhodium, Iridium und Ruthenium bedeutet, T Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor oder Jod bedeutet und L der oben definierte optisch aktive Bis-phos-phin-Ligand ist.

Es wurde festgestellt, dass hervorragende optische Reinheitsgrade der gewünschten optischen Enantiomorphen erzielt werden können, und zwar nicht nur mit den oben beschriebenen Katalysatoren der Formel MeTL, sondern auch bei Durchführung der Hydrierung in Gegenwart eines in situ aus einer Lösung mindestens eines der Übergangsmetalle Rhodium, Iridium und Ruthenium und mindestens 0,5 Mol des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden pro Grammatom Metall gebildeten Katalysators. Beispielsweise können derartige Katalysatoren dadurch erhalten werden, dass man eine lösliche Verbindung des entsprechenden Metalls zusammen mit einem optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel löst, wobei mindestens 0,5 Mol Ligand pro Grammatom Metall, vorzugsweise 1 Mol Ligand pro Grammatom Metall, verwendet werden. Es wurde festgestellt, dass der Katalysator in situ gebildet werden kann, indem man eine lösliche Metallverbindung zusammen mit einer geeigneten Menge des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden entweder vor oder während der Hydrierung zu der Reaktionsmasse zugibt.

Der Katalysator ist vorzugsweise ein Koordinationskomplex des Rhodiums. Zur Herstellung solcher Komplexe verwendbare lösliche Rhodiumverbindungen sind u.a. Rhodium-trichloridhydrat, Rhodiumtribromidhydrat, Rhodiumsulfat sowie organische Rhodiumkomplexe mit Äthylen, Propylen usw. und Dienen, wie 1,5-Cyclooctadien, 1,5-Hexadien, Bicyclo-2,2,l-hepta-2,5-dien und anderen Dienen, die zweizähnige Liganden bilden können, oder aktive Formen von metallischem Rhodium, die leicht löslich gemacht werden können.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt das Verhältnis von optisch aktivem Bis-phosphin-Ligan-den zu Metall etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol, vorzugsweise 1,0 Mol, pro Grammatom. In der Praxis wird es bevorzugt, dass der optisch aktive Katalysator im Hinblick auf seine Handhabung und Aufbewahrung in fester Form vorliegt. Es wurde festgestellt, dass mit festen, kationischen Koordinationskomplexen hervorragende Ergebnisse erhalten werden können.

Kationische Koordinationskomplexe, die ein Mol des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden pro Grammatom Metall sowie ein chelatbildendes Dien enthalten, werden als Katalysatoren bevorzugt. Beispielsweise können unter Verwendung organischer Rhodiumkomplexe des oben beschriebenen Typs derartige kationische Koordinationskomplexe des Rhodiums hergestellt werden, indem man den organischen Rhodiumkomplex in einem Alkohol, wie Äthanol, aufschlämmt, ein Mol des optisch aktiven Bis-phosphin-Liganden pro Grammatom Rhodium zugibt, so dass eine Lösung gebildet wird, und danach ein geeignetes Anion, beispielsweise das Tetrafluoro-borat-, Tetraphenylborat- oder ein beliebiges anderes Anion, zugibt, so dass ein fester, kationischer Koordinationskomplex entweder direkt aus dem Lösungsmittel ausfällt oder auskristallisiert oder nach Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel ausfällt oder auskristallisiert.

Beispiele geeigneter kationischer Koordinationskomplexe sind Cyclooctadien-l,5-[l,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan]-rhodiumtetrafluoroborat, Cyclooctadien-l,5-[l,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan]-rhodiumtetraphenylborat und Bicyclo-2,2,l-hepta-2,5-dien-[l,2-bis-(o-anisylphenyl-phosphino)-äthan]-rhodiumtetrafluoroborat.

Ohne die vorliegende Erfindung zu präjudizieren, wird angenommen, dass der Katalysator in Wirklichkeit als Katalysatorvorprodukt vorliegt und dass er beim Kontakt mit Wasserstoff in eine aktive Form übergeführt wird. Diese Umwandlung kann natürlich entweder während der eigentlichen Hydrierung erfolgen oder dadurch bewirkt werden, dass man den Katalysator (oder das Vorprodukt) vor der Zugabe zu der zu hydrierenden Reaktionsmasse mit Wasserstoff in Kontakt bringt.

Wie vorstehend erwähnt, kann der Katalysator dem Lösungsmittel entweder als solcher oder in Form seiner Komponenten, die dann in situ den Katalysator bilden, zugegeben werden. Wenn der Katalysator in Form seiner Komponenten zugegeben wird, kann er vor oder nach der Zugabe des olefini-schen Substrats zugegeben werden. Die Komponenten für die Herstellung des Katalysators in situ sind die lösliche Metallverbindung und der optisch aktive Bis-phosphin-Ligand. Der Katalysator kann in jeder beliebigen katalytisch wirksamen Menge zugegeben werden; er wird im allgemeinen in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.% darin enthaltenes Metall, bezogen auf das zu hydrierende olefinische Substrat, verwendet.

Soweit praktisch möglich, sollte vermieden werden, dass der Katalysator oder die Reaktionsmasse mit oxidierenden Materialien in Kontakt kommt. Insbesondere sollte möglichst dafür gesorgt werden, dass jeder Kontakt mit Sauerstoff vermieden wird. Vorzugsweise sollten die Herstellung der Reaktionsmasse und die eigentliche Reaktion in von Wasserstoff verschiedenen Gasen, die in b'ezug auf die beiden Reaktionspartner und den Katalysator inert sind, wie beispielsweise Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.

Vorzugsweise geht man folgendermassen vor: Nach der Zugabe der Reaktionspartner und des Katalysators zu dem Lösungsmittel wird Wasserstoff zu dem Gemisch zugegeben, bis etwa 0,5 bis 5 Mol Wasserstoff pro Mol des olefmischen Substrats vorhanden sind. Der Druck in dem System hängt von der Art der Reaktionspartner, der Art des Katalysators, der

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Grösse der Hydriervorrichtung, der Menge der Reaktionspartner und des Katalysators und der Menge des Lösungsmittels ab. Niedrige Drücke, einschliesslich Atmosphärendruck und Unterdruck, sowie auch höhere Drücke können angewandt werden.

Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von etwa -20° C bis etwa 110° C liegen. Höhere Temperaturen können zwar angewandt werden, sind aber normalerweise nicht erforderlich und können zur Zunahme von Nebenreaktionen führen.

Nach dem Ende der Reaktion, das mittels herkömmlicher Verfahren festgestellt werden kann, kann das Produkt mittels herkömmlicher Verfahren gewonnen werden.

Viele natürlich vorkommende Substanzen und Medikamente existieren in optisch aktiven Formen. In diesen Fällen ist gewöhnlich nur die L- oder nur die D-Form wirksam. Bei der synthetischen Herstellung dieser Verbindungen war es bisher erforderlich, in einer zusätzlichen Stufe die Aufspaltung der Produkte in ihre Enantiomorphen durchzuführen. Diese Aufspaltung ist teuer und zeitraubend. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die direkte Bidlung der gewünschten optischen Enantiomorphen mit hervorragender optischer Reinheit, wodurch die sehr zeitraubende und teure Trennung der optischen Enantiomorphen sich weitgehend erübrigt. Weiterhin liefert das erfindungsgemässe Verfahren das gewünschte optisch aktive Enantiomorphe in höherer Ausbeute, während gleichzeitig die Ausbeute an dem unerwünschten optisch aktiven Enantiomorphen verringert wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders vorteilhaft, weil es nicht nur eine ungewöhnlich hohe optische Reinheit des gewünschten optisch aktiven Enantiomorphen liefert, sondern auch eine hohe Hydrierungsgeschwindigkeit bei niedrigen Katalysatorkonzentrationen ergibt.

In den Beispielen wird die prozentuale optische Reinheit (% OR) nach der folgenden Gleichung bestimmt (wobei die optischen Aktivitäten, ausgedrückt als spezifische Drehung, selbstverständlich alle in dem gleichen Lösungsmittel bestimmt werden):

% OR — des Isomerengemisches x OA des reinen Isomeren wobei OA die beobachtete optische Aktivität bedeutet.

Beispiel 1

I. Herstellung des Z-Isomeren von 2-Acetoxy-3-phenyl-

2-propensäureäthylester

Eine Lösung, die 22 g Phenylbrenztraubensäureäthylester, 65 g Essigsäureanhydrid und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-Mo-nohydrat enthält, wird 2,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird aus der Reaktionsmasse ausgetrieben und das so erhaltene rohe Z-Isomere von 2-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylesterbei etwa 1,6 Torr destilliert (Siedebereich 120 bis 135° C). Das gewonnene Produkt kristallisiert beim Stehenlassen in der Kälte und wird durch Filtrieren gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 12,1 g; Schmelzpunkt 41 bis 47° C; eine zweite Um-kristallisation ergibt 10,5 g vom Schmelzpunkt 47 bis 49° C; eine dritte Umkristallisation ergibt 9,2 g vom Schmelzpunkt 47 bis 49° C.

II. Herstellung von 2-Acetoxy-3-phenylpropansäureäthyl-

ester

(A) 1,9903 g des Z-Isomeren von 2-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester und 0,0175 g Cyclooctadien-l,5-[l,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan]-rhodiumtetrafluoroborat in 30 ml Äthanol werden in einem Hoke-Kolben bei erwa 27 at und 50° C geschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 2 Stunden im wesentlichen beendet. Aus der erhaltenen Lösung wird das Äthanol mittels eines Rotationsverdampfers ausgetrieben. Der Rückstand wird mit Hilfe der magnetischen Kernresonanz untersucht, wodurch das Vorhandensein des Hydrierungsprodukts 2-Acetoxy-3-phenylpropansäureäthylester in Form eines Öls bestätigt wird. Das Produkt wird durch Vakuumdestillation gewonnen. Man gewinnt 1,6 g eines Destillats vom Siedebereich 80 bis 83° C bei 0,05 Torr. Die Untersuchung mittels magnetischer Kernresonanz ergibt, dass das Produkt 97,6% des gewünschten Hydrierungsprodukts und 2,4% des Ausgangsolefins enthält. Die Gaschromatographie bestätigt diese Analyse. [a]D20 = -6,91° (C = 6,0 in CHC13). Optische Reinheit 79,4%; bei Korrektur entsprechend der Analyse würde sie 81,5% betragen.

(B) 2,2721 g des Z-Isomeren von 2-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester und 0,0202 g Cyclooctadien-l,5-[l,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan]-rhodiumtetrafluoroborat werden in 30 ml Äthanol bei 51° C unter einem H2-Druck von 3 at hydriert. Aus der erhaltenen Lösung wird das Äthanol mittels eines Rotationsverdampfers ausgetrieben. Die Untersuchung durch magnetische Kernresonanz ergibt, dass die Hy- ■ drierung nach 6 Stunden zu 89% beendet ist. Das Produkt,

2-Acetoxy-3-phenylpropansäureäthylester, wird durch Flashdestillation gewonnen; Siedebereich 80 bis 85° C/0,5 Torr. Gemäss dem magnetischen Kernresonanzspektrum enthält das Produkt 87,0% des gewünschten Isomeren. Die beobachtete optische Drehung des Produkts war —0,515°, [a]D20 = 8,27° (C = 6,0 in CHC13). Die optische Reinheit, korrigiert entsprechend der Analyse, beträgt 95 %.

Beispiel 2

I. Herstellung des Z-Isomeren von 3-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester

Eine Lösung von 27,8 g (0,145 Mol) 3-Oxo-3-phenylpro-pansäureäthylester, 29,0 g 2-Acetoxy-l-propen und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wird 17 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmasse wird bei 50°Cin50ml einer gesättigten NaHC03-Lösung gegossen und die organische Phase mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel ausgetrieben. Durch Destillation des Rückstandes bei 0,1 Torr erhält man 8,3 g eines gelben Öls vom Siedebereich 110 bis 120° C. Durch GLC-, NMR- und UV-Analyse wird bestätigt, dass das Destillat aus dem Z-Isomeren von 3-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthyl-ester besteht.

II. Herstellung von 3-Acetoxy-3-phenyIpropan-säureäthylester

Eine Lösung von 2,5 g des Z-Isomeren von 3-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester und 0,0373 g Cyclooctadien-l,5-[l,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan]-rhodiumtetra-fluoroborat in 30 ccm Äthanol wird bei 27 at und 50° C in einer Hoke-Bombe hydriert. Nach 12 Stunden isoliert man das Produkt durch Entfernen des Äthanols mittels eines Rotationsverdampfers. Die NMR-Analyse zeigt, dass das Verhältnis von Hydrierungsprodukt zu Olefin 89:11 beträgt. Ausserdem ist etwas 3-Phenylpropansäureäthylester, der durch Hydro-genolyse gebildet wurde, vorhanden.

2,5 g des rohen Produkts werden der Destillation unterworfen. Eine erste Fraktion vom Siedebereich 75 bis 87° C bei 0,1 Torr, die aus 3-Phenylpropansäureäthylester besteht, wird aufgefangen. Der Rest der Rohproduktes, der bei 95 bis 110° C und 0,1 Torr destilliert, ist ein Gemisch von 3-Aceto-xy-3-phenylpropansäureäthylester und dem Z-Isomeren von

3-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester im Verhältnis 86:14 (gemäss NMR). [a]D20 = -4,74° C (reine Substanz, 1= 1). Korrigiert entsprechend der NMR-Analyse beträgt die optische Reinheit 90,5 '/c.

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Beispiel 3

I. Herstellung des E-Isomeren von 3-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester

Eine Lösung von 5,2 g des Z-Isomeren von 3-Acetoxy-3-phenyl-2-propensäureäthylester in 60 ml CHC13 wird 72 Stunden lang mit Licht der Wellenlänge 3100 A bestrahlt. Das Lösungsmittel wird mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Durch Destillation des Rückstandes bei 0,03 Torr erhält man 1,3 g eines gelben Öls vom Siedebereich 92 bis 98° C. Durch GLC-, NMR- und UV-Analyse wird bestätigt, dass das Destillat aus dem E-Isomeren von 3-Acetoxy-3-phenyl-2-propen-säureäthylester (Reinheit 86%) besteht.

II. Herstellung von 3-Acetoxy-3-phenylpropansäure-äthylester

Eine Lösung von 1,1566 g des E-Isomeren von 3-Aceto-xy-3-phenyl-2-propensäureäthylester (hergestellt wie unter I

beschrieben, Reinheit 86%) und 0,027 g Cyclooctadien-1,5-[l,2-bis-(o-anisylphenylphosphino)-äthan]-rhodiumtetra-fluoroborat in 30 ml Äthanol wird 5 Stunden lang bei 27 at und 50° C hydriert. Dann wird das Äthanol mittels eines Rota-5 tionsverdampfers ausgetrieben und das Produkt der NMR-Analyse unterworfen. Das Verhältnis von Hydrierungsprodukt zu Olefin beträgt 76:24. Dieses Produktgemisch wird bei 95 bis 120° C und 0,2 Torr destilliert. Die Analyse des Destillats mittels Gaschromatographie bestätigt, dass das Ver-io hältnis 3-Acetoxy-3-phenylpropansäureäthylesterzu E-Isomeren von 3-Acetoxy-3-phenyl-2-propionsäureäthylester zu 3-Phenylpropansäureäthylester 64:18:18 beträgt. Das Gemisch hat eine optische Drehung [a]D20 = +0,515° (reine Substanz, 1 = 1). Nach Korrektur entsprechend der Analyse des ge-15 wünschten Hydrierungsproduktes ist die optische Dehnung [a]o20 = + 0,805° (reine Substanz, 1 = 1). Die optische Reinheit beträgt 15,4%.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Enantiomorphen mit hohem optischen Reinheitsgrad von Verbindungen der Formel:

R1 C00R2

\ /

XCH-CH 0

\ H 3 R 0-C-R

(A)

3 " r-c-0

R

C00R ^CH-dH

S ^R1

oder 2

(B)

R1 COOR2

\ /

NC=C 0

/ \ Ii 3 R x0-C-RJ

(C) oder

0

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R-C-0. ^COOR \=C R R1

(D)

unter homogener Katalyse asymmetrisch hydriert in Gegenwart eines Koordinationskomplexes von Rhodium, Iridium und/oder Ruthenium, der einen optisch aktiven Bis-phos-phin-Liganden der Formel:

A-P-CH0CH0-P-A

I 2 2 I

D D

(I)

enthält, als Katalysator, wobei A und D, die verschieden sind, jeweils eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Cy-cloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten, wobei die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um die Phosphoratome verursachen dürfen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Bis-phosphin-Liganden der Formel:

X-P-CH0CH_-P-X I 2 2 I Y Y

(II)

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verwendet, worin X eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-gruppe bedeutet und Y eine gegebenenfalls weitersubstituierte 2-Alkoxyphenylgruppe bedeutet, deren Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Substituenten keine wesentliche Störung der sterischen Bedingungen um die Phosphoratome verursachen dürfen, und X und Y verschieden sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Bis-phosphin-Liganden der Formel:

worin mindestens eines der Kohlenstoffatome der dargestellten Gruppierung der Formel:

^.CH-CÎff asymmetrisch ist, R, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten und R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das geometrische Z-Isomer einer entsprechenden Verbindung der Formel:

M-P-CH_CH -P-M i 2 2 i Q Q

verwendet, worin M eine Gruppe der Formel:

ry bedeutet und Q eine Gruppe der Formel: RIM0

(in)

bedeutet, wobei R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 35 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R'" eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so dass M und Q verschieden sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bis-phosphin-Liganden l,2-Bis-(o-anisylphenyl-

40 phosphino)-äthan verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metall in dem Katalysatorkomplex Rhodium verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 45 dass man das Z-Isomere von 2-Acetoxy-3-phenyl-2-propen-

säureäthylester hydriert.

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