CH624106A5 - Process for the preparation of novel azatetracyclic compounds - Google Patents

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CH624106A5
CH624106A5 CH83380A CH83380A CH624106A5 CH 624106 A5 CH624106 A5 CH 624106A5 CH 83380 A CH83380 A CH 83380A CH 83380 A CH83380 A CH 83380A CH 624106 A5 CH624106 A5 CH 624106A5
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formula
hydrogen
azepine
compound
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Hans Blattner
Angelo Dr Storni
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Ciba Geigy Ag
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azatetracyclen und ihrer Säureadditionssalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Polycyclische Verbindungen mit solchen Eigenschaften sind bereits bekannt, z.B. aus US-PS 3 636 045,3 636 046, 3 749 790,3 786 045,3 682 959,3 798 237,3 777 032, 3 772 348,
3 783 161,3 726 897,3 773 940,3 755 357,3 859 439,3 996 373,
4 002 632, BE-PS 835 523 und DT-OS 2 509 617.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Azatetracyclen entsprechen der F ormel
1
X-'K • •
l l
V"w\ ®
• •
II II
t'aY .. Vn.'V
in welcher
Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Dinieder-alkylaminoniederalkyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, veräthertes Mercaptoniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl bedeutet, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Heteroatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom RingstickstofFatom getrennt ist, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist,
X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder einen zweiwertigen Rest der Teilformel
\ /
N
I
R,
(Ia)
bedeutet, in der R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste
Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Säueradditionssalze der Verbindungen der
Formel I, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
In der obigen Definition der F ormel I wie auch nachstehend werden unter niederen Resten solche mit höchstens 8 s und vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
R! enthält als Niederalkyl vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Niederalkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl.
io Als Cycloalkylniederalkyl enthält der Rest Rt vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome. Cycloalkylniederalkyl ist also z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, weiter z.B. Cyclopro-pyläthyl, Cyclobutyläthyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexyläthyl. i5 Als Niederalkenyl enthält der Rest Ri vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Niederalkenyl liegt z.B. als Allyl oder 2-Methylallyl vor.
Als Niederalkinyl ist der Rest Rx insbesondere Propargyl.
Im Diniederalkylaminoniederalkyl als Rest R! ist das 2o Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 4-6 Kohlenstoffatome. Die NiederalkyIreste in diesem Substituenten sind bevorzugt geradkettig. Der ganze Rest ist z.B. Diäthylamino-25 -butyl, -propyl oder -äthyl, Dimethylamino-butyl, -äthyl und insbesondere Dimethylamino-propyl.
Im Hydroxyniederalkyl als Rest Rx ist die Hydroxylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält 2 bis 8 und bevorzugt 2 bis 30 6 Kohlenstoffatome. Das Hydroxyniederalkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, ist z.B. das l-Methyl-2-hydroxy-äthyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl, 1- oder2-Methyl-2-hydroxy-propyl, und insbesondere das 2-Hydroxy-äthyl.
Im Niederalkoxyniederalkyl als Rest Rj ist das Sauerstoff-35 atom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z.B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Niederalkoxyniederalkyl ist z.B. das 2- oder 3-Methoxy-propyl, 2- oder 3-Äthoxy--propyl, 2- oder 3-Propoxy-propyl, 3-Isopropoxy-propyl und 40 insbesondere das2-Methoxy oder2-Äthoxy-äthyl.
Im Alkanoyloxyniederalkyl als Rest Rj ist des Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom RingstickstofFatom getrennt. Dieser Rest enthält z.B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Dieser Rest ist z.B. 2-For-45 myloxy-äthyl, 2-Acetyloxy-äthyl, 2-Propionyloxy-äthyl, 2-oder 3-Acetyloxy-propyl, 2-Methyl-3-acetyloxy-propyl oder 2-oder 3-Propionyloxy-propyl.
Im Niederalkylthioniederalkyl als Rest R! ist das Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstick-50 stoffatom getrennt. Dieser Rest enthält z.B. 3 bis 10 und bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Dieses Niederalkylthioniederalkyl ist insbesondere das 2-Methylthio- oder 2-Äthyl-thioäthyl.
Rj enthält als gegebenenfalls substituiertes Phenylnieder-55 alkyl im Phenylring beispielsweise Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl und Niederalkoxy, Methylendioxy und das Trifluormethyl, insbesondere Chlor, Methyl oder Methoxy.
Der Ring A kann einfach oder mehrfach substituiert sein. Doch ist er vorzugsweise monosubstituiert durch Halogen bis so Atomnummer 35, vor allem Chlor, Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl und vor allem Methyl, Niederalkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthoxy, Propoxy, Iso-propoxy, Butoxy, Isobutoxy und vor allem Methoxy, Nieder-65 alkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isopropylthio, Butylthio und vor allem Methylthio, sowie auch durch Trifluormethyl oder Cyan.
624106
Wenn X den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia
\ /
N
Rs
(Ia)
darstellt, so istR3 vorzugsweise Wasserstoff oder Niederalkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Propyl, Butyl, Iso-butyl und vor allem Methyl oder Äthyl.
Vorzugsweise steht Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel.
Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-HydroxyäthansuIfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,Benzoesäure, Sali-cylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure.
Die neuen Azatetracyclen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische, z.B. auf das Zentralnervensystem wirkende, Eigenschaften auf. Sie zeichnen sich in erster Linie durch zentraldämpfende, -erregungshemmende (Amphetamin-antagonistische) Wirkungen aus, was anhand von pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So zeigen sie an der Ratte im Amphetamin-Antagonismus-Test [Niemegeers und Janssen, Arzneimittelforsch., Bd. 24, S. 45 (1974)] in einem Dosisbereich von 0,5 bis 50 mg/kg i.p. eine erregungshemmende Wirkung. Die kataleptische Wirkung ist gegenüber der Amphetamin-antagonistischen Wirkung verhältnismässig gering. Die neuen Azatetracyclen der allgemeinen F ormel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können deshalb als tranquillisierende, antipsychotische und erregungshemmende Verbindungen zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zurHer-stellung von Verbindungen der Formel I, worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-alkyl, Alkanoyloxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, N iederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan mo-nosubstituiert ist, X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia
\ /
N
I
Rs alkoxyniederalkyl, z.B. 3-Methoxy- und 3-ÄthoxypropyL, Niederalkylthioniederalkyl, z.B. 2-Methylthio- und 2-Äthylthio-äthyl, 3-Methylthio- und 3-Äthylthio-propyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist, X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia bedeutet,
\ /
N
I
Rs
(Ia)
15 in welcher R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl steht und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon. 20 Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Niederalki-25 nyl, z.B. Propargyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, z.B. Di-methylaminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxypropyl, Nie-deralkoxyniederalkyl, z.B. 3-Methoxy- und 3-Äthoxypropyl, Niederalkylthioniederalkyl, z.B. 2-Methylthio- und 2-Äthyl-30 thio-äthyl, 3-Methylthio- und 3-Äthylthio-propyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Chlor substituiert ist, X Schwefel oder Methylen bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht, und Salze, insbesondere Säureadditions-35 salze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rx Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl und der Ring A un-40 substituiert ist, X Schwefel oder Methylen bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht, wie das 3-Methyl-23,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-a]azepin und Salze davon, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare 45 Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel I werden erflndungsgemäss hergestellt indem man eine Verbindung der Formel
(Ia)
bedeutet, in der R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Niederalkinyl, z.B. Propargyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, z.B.Di-methylaminoäthyl und 3-Dimethylaminopropyl, Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl und 3-Hydroxy-propyl, Nieder-
(IV)
65 worin eines der beiden Symbole Qx und Q2 ein Sauerstoffatom und das andere ein Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome darstellt, reduziert. '
5
624106
Die Reduktion wird vorteilhafterweise mittels eines komplexen Hydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran oder Aluminiumhydrid durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise eine ätherartige Flüssigkeit, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldime-thyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen ca. 0° und 100°, bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Für die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann noch ein Aktivator, wie Aluminiumchlorid verwendet werden.
Die N-substituierten Lactam- und Imidverbindungen als Ausgangsstoffe der Formel IV können durch Substitution der entsprechenden Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, welche nicht N-substituiert sind. Diese N-Substitution kann nach bekannten Methoden vorgenommen werden, z.B. mit einem reaktionsfähigen Ester einer entsprechenden Hy-droxy Verbindung der Formel R^ - OH, worin Rx' die obige Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat.
Die Imide der Formel IV, welche nicht N-substituiert sind, können aus den entsprechenden Diazetonitrilen gewonnen werden, und zwar durch Bildung des Azepinringes mit Bromwasserstoff und anschliessende B ehandlung mit Wasser und Dimethylformamid. Aus diesen Imiden können durch partielle Reduktion mittels eines komplexen Hydrides in einem ätherartigen Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran die entsprechenden Lactame hergestellt werden.
Anschliessend an die erfindungsgemässen Umsetzungen kann gegebenenfalls eine Reihe von Umwandlungen vorgenommen werden, die Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der F ormel I überführen.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der F ormel I, deren Rest Rj Wasserstoff darstellt, in ein Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest Rx eine der anderen Bedeutungen hat.
So kann z.B. eine N-Substitution erfolgen, entweder mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der F ormel RXIV - OH, worin RXIV die gleiche Bedeutung wie Rx in Formel I hat mit Ausnahme von Wasserstoff, oder durch eine Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen unter reduzierenden Bedingungen.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der Rx Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxy Verbindung der Formel RIV - OH wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 130°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.
Als reaktionsfähige Ester können z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o-oder p-Toluolsulfonsäure-methylester oder -äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z.B. das Dimethyl- oderDiäthylsulfat, verwendet werden. Als säurebindende Mittel eignen sich Al-kalimetallcarbonate, wie z.B. Kaliumcarbonat, oder Alkalihydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid, oder tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin oder das N-Äthyldiisopropylamin. Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner Alkanole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder Alkanone, wie Aceton oder Me-thyläthylketon.
Aldehyde und Ketone, die den Alkoholen der Formel RXIV - OH entsprechen, sind z.B. niedere aliphatische Aldehyde oder Ketone, niedere freie, veresterte oder verätherte Hy-droxyoxoalkane oder veresterte Oxoalkancarbonsäuren. Das erhaltene Reaktionsprodukt bei der Umsetzung dieser Aldehyde oder Ketone mit den genannten Verbindungen der F ormel I kann im gleichen Arbeitsgang oder anschliessend reduziert werden.
Die Aldehyde, z.B. Formaldehyd oder Acetaldehyd, oder die Ketone, z.B. Aceton, werden beispielsweise mit den genannten Verbindungen der Formel I in einem inerten Lösungsmittel auf ca. 30° bis 100°C erwärmt, und gleichzeitig oder anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, und geeignete Katalysatoren Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle oder Legierungsskelettkatalysatoren, wie Raney-Nickel.
Anstelle von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators können aber auch andere Reduktionsmittel, z.B. Ameisensäure, für die reduktive Alkylierung verwendet werden. Nach dieser Variante des Verfahrens werden die genannten Verbindungen der Formel I mit Ameisensäure und den genannten Typen von Aldehyden oder Ketonen, insbesondere Formaldehyd, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, erwärmt.
Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, dessen Rest Rj eine Hydroxyniederalkylgruppe darstellt, zu einer Verbindung acyliert werden, deren Rest Rj eine veresterte Hydroxyniederalkylgruppe bedeutet.
Die Acylierung kann z.B. mit einem Carbonsäureanhydrid oder mit einem entsprechenden Carbonylhalogenid bei einer Reaktionstemperatur zwischen ca. 20 und 100°C vorgenommen werden. Da die Kondensation unter Abspaltung von Säure vor sich geht, ist es zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel, z.B. eine tertiäre organische Base, wie Pyridin, beizufügen. Überschüssige tertiäre organische Base kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann man als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, einsetzen.
Weiter kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, deren Rest Rx eine Phenylniederalkylgruppe darstellt, zu einem Verfahrensprodukt hydrogenolysiert werden, dessen Rest Rj Wasserstoff bedeutet.
Die Hydrogenolyse kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100°C und/oder erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.
Ferner kann gegebenenfalls eine Verbindung der F ormel I, in welcher X einen zweiwertigen Rest der Teilformel
\ /
N
I (Ia)
r3
bedeutet, und worin R3 Wasserstoff darstellt, in ein anderes Verfahrensprodukt übergeführt werden, dessen Rest R3 Niederalkyl darstellt.
Diese Umwandlung wird vorzugsweise so vorgenommen, dass man das obengenannte Verfahrenprodukt in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit einem reaktionsfähigen Niederalkylester umsetzt.
Als reaktionsfähige Ester können z.B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, wie der o-oder p-Toluolsulfonsäure-methylester oder -äthylester, oder Schwefelsäureester, wie z.B. das Dimethyl- oderDiäthylsulfat, verwendet werden. Als basische Kondensationsmittel eignen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 106
6
sich Alkalimetallalkanolate, wie Kalium-tert.-butylat, oder entsprechende Amide, wie Natriumamid, oder Metallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, ferner ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Tetrahydro-furan, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, oder Amide, wie Phosphorsäure-hexamethyltriamid oder Dimethylformamid.
Weiter kann gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, in welcher X einen zweiwertigen Rest der Teilformel
\ /
N
I (Ia)
Ra bedeutet, und worin R3 Niederalkanoyl oder Niederalkoxy-carbonyl darstellt, zu einem Verfahrensprodukt reduziert werden, dessen Rest R3 Niederalkyl darstellt. Diese Reduktion wird vorzugsweise mittels eines Hydrids vorgenommen. Als Hydrid verwendet man vorzugsweise Diboran in einem ätherartigen Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyl-äther. Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise bei - 20°C bis +80°C, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur. -Das benötigte Diboran wird beispielsweise aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder separat, z.B. in dem zur Reduktion verwendeten Lösungsmittel, gebildet und als Lösung eingesetzt, oder beispielsweise in Diäthylenglykol-dimethyläther gebildet und als Gas in das Reaktionsgemisch eingeführt, oder aber in situ gebildet.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe gegebenenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicherweise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So bildet man freie Verbindungen der Formel I aus erhaltenen Säureadditionssalzen, z.B. durch Behandeln mit Basen oder basischen Ionenaustauschern, während man freie Basen der Formel I z.B.
durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung pharmazeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, wie den obgenannten, in Säureadditionssalze überführt.
Salze der neuen Verbindungen können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und gegebenenfalls reinigt, und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in F orm ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Cal-ciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, 5 wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, io z.B. intravenös, verabreichbaren Präparaten od. von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, ent-15 halten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vor-2o liegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannterWeise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisie-rungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 25 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen 30 sich zwischen etwa 0,01 g und etwa 1,0 g für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
35 Beispiel 1
Zu einer Suspension von 14,6 g (0,38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter absolutem Diäthyläther wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 20 Minuten eine Suspension von 32,1 g (0,1 Mol) 3-Methyl-l,5-dihydro-2H-di-40 benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion in 500 ml absolutem Diäthyläther zugegeben, wobei die Temperatur bei 20-30° gehalten wird. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch 15 Stunden unter Rückfluss kochen und kühlt es dann auf 0-5° ab. Durch vorsichtiges Zutropfen von 75 ml 45 Essigsäurediäthylester und nachfolgend von 150 ml Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt und mit 5%-iger Methansulfonsäure mehrmals extrahiert. Die sauren Extrakte stellt man mit konz. Ammoniak phenolphthaleinalka-50 lisch, wobei sich das rohe 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Öl abscheidet. Man extrahiert die Rohbase mit Äther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Der Rückstand wird in 55 50 ml Petroläther gelöst und auf0° abgekühlt, worauf die reine Base vom Smp. 83-86° auskristallisiert. Smp. des Me-thansulfonates: 256 - 258°.
Der Ausgangsstoff, das 3-Methyl-l,5-dihydro-2H-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion kann wie folgt her-60 gestellt werden:
Zu einer Lösung von 30,7 g (0,1 Mol) l,5-Dihydro-2H--dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 2) und 16,6 g (0,12 Mol) Methyljodid in 1 Liter Methylenchlorid wird unter Rühren in 65 einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 28,5 g (0,11 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxid in 45 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur von 20° auf 25° ansteigt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch
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5 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren und versetzt es dann mit 250 ml Wasser. Die organische Phase wird nun abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml absolutem Äthanol angerührt, dann ab-genutscht und mit abs. Äthanol nachgewaschen. Das Produkt, das 3-Methyl-l,5-dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin-2,4(3H)-dion, schmilzt nach dem Trocknen bei 216 bis 222°.
Beispiel 2
In eine eisgekühlte Lösung von 4 g (0,03 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml absolutem Diäthyläther lässt man unter Rühren und F euchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmo-sphäre langsam eine Suspension von 1,14 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Diäthyläther derart zulaufen, dass die Reaktionstemperatur nicht über 5°
steigt. Anschliessend wird eine Suspension von 2,93 g (0,01 Mol) l,3,4,5-Tetrahydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin-2-on in 50 ml absolutem Diäthyläther zugegeben und das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 0-5° wird das überschüssige Aluminiumhydrid vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser zersetzt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand bleibt das 2,3,4,5-Tetra-hydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin zurück, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 142-143° schmilzt. Smp. des Methansulfonates: 305-307°.
Der Ausgangsstoff, das l,3,4,5-Tetrahydro-2H-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2-on, kann wie folgt hergestellt werden:
198 g (0,5 Mol) 10,ll-Bis-(brommethyl)-dibenzo[b,fl-thiepin werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° in 2,5 Liter Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 59 g Natriumcyanid in 180 ml destilliertem Wasser getropft, wobei durch schwaches Kühlen die Innentemperatur bei 50° gehalten wird. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei dieser Temperatur weiterrühren und lässt hierauf 1,5 Liter Eiswasser zulaufen, worauf das Dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1--diacetonitril auskristallisiert. Die grauen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser, dann mit Acetonitril gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 60° getrocknet, Smp. 205-207°.
145 g (0,5 Mol) Dibenzo[b,f]thiepin-10,l 1-diacetonitril werden unter Rühren in 2,75 Liter Methylenchlorid gelöst. In diese Lösung wird unter Eiskühlung bei 5-7° während 30 Minuten trockener Bromwasserstoff eingeleitet, wobei sich nach einiger Zeit aus dem Reaktionsgemisch gelbe Kristalle abscheiden. Anschliessend wird die Bromwasserstoffeinleitung gestoppt und noch 30 Minuten bei 5-7° nachgerührt. Hierauf destilliert man aus dem Reaktionsgemisch ca. die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum ab, nutscht den zurückbleibenden Kristallbrei ab, wäscht mit Methylenchlorid gut nach und trocknet die schwachgelben Kristalle unter vermindertem Druck bei 60°. Das so erhaltene 2-Amino-4-brom-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.
90 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-brom-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin-hydrobromid, 1,5 LiterDimethylformamid und 13 Liter Wasser werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 90-100° mit 800 ml Wasser verdünnt und dann durch Eiskühlung auf 5° abgekühlt, wobei das 1,5-Dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin--2,4(3H)-dion auskristallisiert, welches abgenutscht und mit Wasser und Aceton gut nachgewaschen wird. Nach dem Trocknen bei 100° unter vermindertem Druck schmilzt das Rohprodukt bei 253-256°.
Zu einer Suspension von 22,8 g (0,6 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 3,5 Liter absolutem Diäthyläther und 350 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 61,4 g(0,2 Mol) l,5-Dihydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepmo[4,5--d]azepin-2,4(3H)-dion in 200 ml absolutem Diäthyläther zugegeben, wobei die Temperatur bei 20-30° gehalten wird. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch noch 25 Stunden unter Rückfluss kochen und kühlt es dann auf 0-5° ab. Durch vorsichtiges Zutropfen von 150 ml Essigsäureäthylester und nachfolgend von 300 ml Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, zuerst mit 2-n. Salzsäure und dann mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf vollständig eingedampft. Als Rückstand bleibt das 1,3,4,5--Tetrahydro-2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2-on vom Smp. 195-198° zurück.
Beispiel 3
8,38 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin werden unter Rühren in 6 ml 85%iger Ameisensäure bei 40-50° gelöst. Diese Lösung wird nun mit 2,4 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt und anschliessend 12 Stunden bei einer Innentemperatur von 95-100° weitergerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf20° ab, verdünnt es mit 100 ml Wasser und stellt diese Lösung mit konz. Ammoniak phenolphtalein-alkalisch, wobei sich das rohe 3-MethyI-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin als Öl abscheidet. Man extrahiert die Rohbase mit Äther, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Die Base wird nun wie folgt in das Me-thansulfonat übergeführt.
8,4 g Rohbase werden in 40 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit 2,6 g Methansulfonsäure versetzt, worauf das 3-Methyl--2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2 3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 256-258° schmilzt.
Beispiel 4
8,38 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-dibenzo[23:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin werden unter Rühren in 80 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Diese Lösung wird nun auf einmal mit 8,16 g (0,08 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ganz eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die Ätherlösung einmal mit Salzsäure, einmal mit 2-n. Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherlösung vollständig eingedampft, wobei das 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5--d]azepin als gelbes Öl zurückbleibt.
Die 9,4 g rohe Acetylverbindung löst man in 150 ml absolutem Diäthyläther und tropft diese Lösung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 1,6 g (0,042 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Diäthyläther, wobei das Reaktionsgemisch zum Sieden kommt. Anschliessend wird noch 6 Stunden am Rückfluss weitergekocht. Nach dem Abkühlen auf 0-5° wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 40 ml Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt; man wäscht sie mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Natriumsulfat vollständig ein. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst und auf- 10° abgekühlt, worauf das 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin vom Smp. 106-107° auskristallisiert. Das Me-thansulfonat wird nach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 hergestellt; Smp. 212-214° (aus abs. Äthanol).
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Beispiel 5
Analog Beispiel 2 stellt man folgendes Endprodukt her: Aus 30 g (0,1 Mol) eines Gemisches von 1,3,4,5-Tetrahy-dro-2H-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin-2-on und l,2,3,5-Tetrahydro-4H-thieno[2\3':2,3][l]benzothiepino-
[4,5-d]azepin-4-on das 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-thieno[2',3':2,3]-[l]benzothiepino[4,5-d]azepin, Smp. 119-120° (aus Diäthyläther).
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Der Ausgangsstoff, das Gemisch von 1,3,4,5-Tetrahydro--2H-thieno[2\3':2,3][ 1 ]benzothiepino[4,5-d]azepiri-2-on und l,2,3,5-Tetrahydro-4H-thieno[2',3'][l]thiepino[4,5-d]azepin--4-on kann analog der Ausgangsstoffherstellung von Beispiel 12 wie folgt hergestellt werden:
aus 201 g (0,5 Mol) 4,5-Bis-(brommethyl)-thieno[2,3-b]--[ ljbenzothiepin das Thieno[23-b][ l]benzothiepin-4,5-di-acetonitril, Smp. 170-172° (aus Acetonitril);
aus 147 g (0,5 Mol) Thieno[2,3-b][l]benzothiepin-4,5-di-acetonitril ein Gemisch von 2-Amino-4-brom-lH-thieno-[2\3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid und 4-Amino-2-brom-5H-thieno[2\3'-2,3][l]benzothiepino[4,5-d]-azepin-hydrobromid als Rohprodukt;
aus einem Gemisch von 92 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-brom--lH-thieno[2\3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin-hydro-bromid und 4-Amino-2-brom-5H-thieno[2',3':2,3][l]benzo-thiepino[4,5-d]azepin-hydrobromid das l,5-Dihydro-2H--thieno[2\3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, Smp. 215-218° (aus Methanol); und aus 62,6 g (0,2 Mol) l,5-Dihydro-2H-thieno[2',3':2,3][l]-benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion ein Gemisch von l,3,4,5-Tetrahydro-2H-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5--d]azepin-2-on und l,2,3,5-Tetrahydro-4H-thieno[2',3':2,3][l]-benzothiepino[4,5-d]azepin-4-on, Rohprodukt.
Beispiel 6
Analog Beispiel 3 stellt man folgendes Endprodukt her: aus 14,3 g (0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro- lH-thieno[2\3': 2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin das 3-Methyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 208-209° (aus abs. Äthanol).
Beispiel 7
Analog Beispiel 4 stellt man folgendes Endprodukt her: aus 14,3 g(0,05 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-thieno[2',3': 2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin das 3-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-thieno[2',3':2,3][ ljbenzothiepin o[4,5-d]azepin, Smp. 127-129° (aus Aceton); Methansulfonat smp. 209-211° (aus abs. Äthanol).
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:
aus 393 g (0,1 Mol) 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-l,5-di-hydrc>2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion und 14,6 g (0,38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyläther das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2,3,4,5-tetra-
hydro-lH-dibenzo[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Dihydrochlorid Smp. 285-289° unter Zersetzung;
aus 39,9 g (0,1 Mol) 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-l,5--dihydro-2H-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin--2,4(3H)-dion und 14,6 g (0,38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyläther das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]--2,3,4,5-tetrahydro-lH-thieno[2',3':2,3][I]benzothiepino[4,5--d]azepin als Rohprodukt; Dihydrochlorid Smp. 265-270° unter Zersetzung;
aus 37,4 g (0,1 Mol) 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-5,10--dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l ,2-d]azepin-2,4( IH,3H)--dion und 14,6 g (038 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Diäthyläther das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-1,2,3,-4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin, Smp. 80-82° (aus Pentan); Dihydrochlorid Smp. ca. 315° unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
aa) Zu einer Suspension von 30,7 g (0,1 Mol) 1,5-Dihydro--2H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dionin 14,6 (0,12 Mol) frisch destilliertem 3-(Dimethylamino)--propylchlorid und 600 ml absolutem Toluol wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb zwei Stunden eine Suspension von 2,3 g (0,1 Mol) Lithiumamid in 6,9 ml absolutem Toluol zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man anschliessend 20 Stunden unter Rückfluss weiter kochen und kühlt es hierauf auf Raumtemperatur ab. Nach Zugabe von 100 ml Wasser trennt man die organische Phase ab und extrahiert sie dreimal mit je 50 ml 10%iger Methansulfonsäure. Die sauren Extrakte stellt man mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch, wobei sich das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-l,5-dihydro-2H-dibenzo-[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion kristallin abscheidet, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther/Pentan bei 102-103° schmilzt.
Das Methansulfonat wird wie folgt hergestellt: 30 g Base (0,076 Mol) werden in 75 ml Aceton gelöst und vorsichtig mit 73 g Methansulfonsäure (0,076 Mol) versetzt, worauf das 3-[3-(D imethylamino)-propyl]-1,5-dihydro-2H-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion-methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 270-275° unter Zersetzung schmilzt.
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
bb) aus 31,2 g (0,1 Mol) l,5-Dihydro-2H-thieno[2',3':23]-[l]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)-dion, 14,6 g (0,12 Mol) 3-(Dimethylamino)-propylchlorid und 2,3 g (0,1 Mol) Lithiumamid das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-l,5-dihydro--2H-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-d]azepin-2,4(3H)--dion, Smp. 117-119° (aus Aceton); Hydrochlorid Smp. 224 bis 221° (aus abs. Äthanol) und cc) aus 28,9 g (0,1 Mol) 5,10-Dihydro-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[l,2-d]azepin-2,4(lH,3H)-dion, 14,6 g (0,12 Mol) 3-(Dimethylamino)-propylchlorid und 2,3 g (0,1 Mol) Lithiumamid das 3-[3-(Dimethylamino)-propyl]-5,10-dihydro--dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[ 1,2-d]azepin-2,4( lH,3H)-dion, Smp. 113-115° (aus Hexan); Hydrochlorid Smp. 265-268° (aus Äthanol).
Das 5,10-Dihydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[ 1,2-d]azepin--2,4(lH,3H)-dion wird analog zu den Ausgangsstoffen von Beispiel 4 hergestellt:
aus 189 g (0,5 Mol) 10',ll-Bis-(brommethyl)-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten (DOS 2 125 654) in 2,5 Liter Acetonitril und 59 g (1,2 Mol) Natriumcyanid das 5H-Dibenzo[a,d]cyclohep-ten-10,11-diacetonitril, Smp. 217-220° (aus Acetonitril);
aus 135 g (0,5 Mol) 5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-10,l 1--diacetonitril in 2,75 Liter Methylenchlorid mit trockenem
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Bromwasserstoff das 2-Amino-4-brom-l ,10-dihydro-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-hydrobromid, Rohprodukt;
aus 86,5 g (0,2 Mol) 2-Amino-4-brom-l,10-dihydro-di-benzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-hydrobromid, 1,5 Liter Dimethylformamid und 1,3 Liter Wasser das 5,10-Dihydro--dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[ 1 ,2-d]azepin-2,4( lH,3H)-dion, Smp. 265-268° (aus Aceton).
Beispiel 9
Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:
3-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin, Smp. 107-108° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 218-220° (abs. Äthanol);
3-Allyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 225-227° (aus abs. Äthanol);
das 3-Propinyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 218-221° (aus abs. Äthanol);
3-(Cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo-[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 113-115° (aus abs. Äthanol); Methansulfonat Smp. 248-252° (aus abs. Äthanol);
3-(Cyclohexylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 113-115° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 256-258° (aus abs. Äthanol);
1,2,4,5-Tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]aze-pin-3-äthanol, Smp. 157-159° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 194-198° (aus abs. Äthanol);
l,2,4,5-Tetrahydro-3H-dibenzo[23:6,7]thiepino[4,5-d]-azepin-3-propanol, Smp. 120-132° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 181-183 ° (aus abs. Äthanol);
3-(3-Methoxypropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenz o-[23:6,7]thiepino{4,5-d]azepm als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 213-216° (aus abs. Äthanol);
3-[3-(Methylthio)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 212-214° (aus abs. Äthanol);
3-[2-(Methylthio)-äthyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 91-92° (aus Pentan); Methansulfonat Smp. 218-220° (aus abs. Äthanol);
7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin als Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 266-268° (aus Abs. Äthanol);
7-Chlor-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH--dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 123-126° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 195-198° (aus abs. Äthanol).
Beispiel 10
Analog Beispiel 1 kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindung hergestellt werden:
3-Äthyl-123,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclo-hepta[l,2-d]azepin-hydrochlorid, Smp. 296-299°;
Ç2H5
/ V
1
Beispiel II
Eine Suspension von 19,4 g (0,05 Mol) 3-Benzyl-1,2,3,4,5,-10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-hy-drochlorid und 2 g 5%iger Pd-Kohle in 900 ml Methanol wird s bei Normaldruck und 40-50° bis zur Aufnahme von 770 ml Wasserstoff hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator abgenutscht und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das als Rückstand zurückbleibende rohe 1,2,3,4,5,10-lo -Hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-hydro-chlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 295-300°.
Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 100 ml konz. Ammoniaklösung geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird abge-i5 trennt und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 1,2,3,4,5,10-Hexa-hydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin vom Smp. 190 bis 191° auskristallisiert.
Zur Überführung ins Methansulfonat wird die freie Base 2o in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das 1,2,3,4,5,10-Hexahydro--dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-methansulfonat mit Äther ausgefällt, Smp. 269-271°.
25 Beispiel 12
Analog Beispiel 1 kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindung hergestellt werden:
3-(CyclopentylmethyI)-12,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo-30 [3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin vom Smp. 141-142°. Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, mit der theoretischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das 3-(Cyclopentylmethyl)-l,2,3,4,5,10--hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]azepin-methan-35 sulfonat mit Äther ausgefällt, Smp. 248-249°.
Beispiel 13
26,1 g (0,1 Mol) 1,2,3,4,5,10-Hexahydro-dibenzo{3,4:6,7]-cyclohepta[12-d]azepin (hergestellt nach Beispiel 11) werden 40 unter Eiskühlung mit 92 g (2 Mol) Ameisensäure und 20 g (0,2 Mol) 30%igem Formaldehyd versetzt und 1 Stunde bei 95 bis 100° gerührt. Anschliessend wird auf Eis-Wasser gegossen und mit 10-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Methy-45 lenchloridlödung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann versetzt man mit Hexan, wobei das 3-Methyl--l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-d]-azepin vom Smp. 144-146° auskristallisiert. Zur Überführung ins Methansulfonat wird die Base in Methylenchlorid gelöst, so mit der theoretischen Menge Methansulfonsäure versetzt und das 3-Methyl-1,23,4,5,10-hexahydro-dibenzo[3,4:6,7]cyclo-hepta[l,2-d]azepinmethansulfonat mit Äther ausgefallt, Smp. 189-191°.
55 Beispiel 14
Analog Beispiel 1 kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgende Verbindung hergestellt werden:
3-Benzyl-23.4,5- tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino-60 [4,5-d]azepin vom Smp. 149-150° dar.
II I H
65
Smp. des Methansulfonates: 220-221°
624106
10
/%.
\ ^
6H
N
2 \
i
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o
3-Methyl-10-äthyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]-azepino[4,5-d]azepin, Smp. 99-100° (aus Toluol); Oxalat Smp. 180-183° (aus abs. Äthanol);
\ / a. • = • •,
/ ^ / \ / ^ • • • •
II I II I
• .» /• , •
• s •
Zur Überführung ins Hydrochlorid löst man 3,0 g der Base in 100 ml Aceton und versetzt unter Rühren mit 2,2 ml einer 4-n. Chlorwasserstofflösung in Äther und gibt soviel Äther hinzu, bis die Lösung leicht trüb wird. Man lässt das 3-Benzyl--23,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin--hydrochlorid auskristallisieren; Smp. 241-242°.
Beispiel 15
Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:
3-(2-Ph enyl-äthyl)-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-dibenzo-[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 96-99° (aus Acetonitril); Methansulfonat Smp. 161-164° (aus abs. Äthanol);
7-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 108-112° (aus Aceton); Hydrochlorid Smp. 220-224° (aus abs. Äthanol);
7-Methylthio-3-(cyclopentylmethyI)-2,3,4,5-tetrahydro--lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Methansulfonat Smp. 206-209° (aus abs. Äthanol);
3,7-D imethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 265 bis 268° (aus abs. Äthanol);
7-Brom-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[23:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt; Hydrochlorid Smp. 280° (unter Zersetzung) (aus abs. Äthanol);
CH „
/
I
\
y v/
ch3 \
i
1
/
3-1 sopropyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH-dibenzo[2,3:6,7]oxepi-no[4,5-d]azepin, Smp. 125-128° (aus Acetonitril); MaleatSmp. 175-177° (aus Aceton);
3-(Cyclopentylmethyl)-2,3.4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin vom Smp. 99-101° dar. Smp. des Methansulfonates 280° unter Zersetzung;
l,2,4,5-Tetrahydro-3H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]-azepin-3-propanol, Smp. 59-61° (ausPentan); Methansulfonat Smp. 188-192° (aus abs. Äthanol);
7-Chlor-3-methyl-23,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]azepin, Smp. 174-176° (ausToluol), Hydrochlorid Smp. 279-281° (aus abs. Äthanol);
Il I II I
VV-v*
C2H5
3-Allyl-10-äthyl-12,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,f]-20 azepino[4,5-d]azepin, Smp. 100-101° (aus Hexan); Hydrochlorid Smp. 245-248° (aus abs. Äthanol/Aceton); .
3-Methyl-1,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo[b,l]azepino-[4,5-d]azepin, Smp. 121-124° (aus Methanol); Methansulfonat Smp. 263-266° (aus abs. Äthanol/Aceton); und 25 3-(Cyclopentylmethyl)-1,23.4,5,10-hexahydro-dibenzo-[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 72-75° (aus Pentan); Methansulfonat Smp. 271-274° (aus Methanol).
Beispiel 16
30 Ein Gemisch von 18,6 g (0,05 Mol) 7-Brom-3-methyl--2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, (hergestellt nach Beispiel 15) 10,7 g (0,12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden unter Rühren auf 180° erwärmt. Hier-35 auf wird auf 30° abgekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml einer 50%igen wässerigen Äthylendi-aminlösung versetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand, 40 das 7-Cyano-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo-
[23:6,7]thiepino[4,5-d]azepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Essigsäureäthylester bei 154-157°.
Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 9,6 g (0,03 Mol) Base in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter 45 Rühren mit 2,88 g (0,03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Cyano-3-methyl-23,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[23:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin-methansulfonat vom Smp. 247-250° auskristallisiert.
50 Beispiel 17
Analog Beispiel 1 kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgende Verbindung hergestellt werden:
3-Äthyl-23,'4,5- tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7] thiepino-55 [4,5-d]azepin-hydrochlorid; Smp. des Methansulfonates: 212-214°.
Beispiel 18
27,6 g (0,1 Mol) 3-Methyl-l,23,4,5,10-hexahydro-dibenzo-60 [b,f]azepino[4,5-d]azepin werden in einer Mischung von 130 ml Hexametapol und 130 ml absolutem Toluol unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 15 Minuten eine Suspension von 7,8 g (0,2 Mol) Natriumamid in 24 ml abs. Toluol, wobei die Temperatur durch leichtes Kühlen bei 65 18-20° gehalten wird; gleichzeitig wird ein trockener Stick-stoffstrom durch die Reaktionslösung geleitet, um das entstandene Ammoniak auszutreiben. Nach Beendigung des Zu-tropfens lässt man noch 30 Minuten nachrühren und tropft
11
624 106
anschliessend eine Lösung von 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid in 100 ml abs. Toluol innerhalb 15 Minuten zu, wobei durch Eiskühlung die Temperatur weiterhin bei 18-20° gehalten wird. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten nachrühren und giesst es dann langsam auf ein Gemisch von 2 Liter Wasser und 400 ml Toluol. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser und dampft sie nach dem Trocknen über Kaliumcar-bonat im Vakuum' vollständig ein. Der kristallisierte Rückstand, das 3,10-Dimethyl-l,2,3,4,5,10-hexahydro-dibenzo-[b,f]azepino[4,5-d]azepin, wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 197-199°; Methansulfonat Smp. 231-233° (aus abs. Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
aus 42,1 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-10,l l-bis-(brommethyl)-5H--dibenzo[b,f)azepin und 11,8 g (0,24 Mol) Natriumcyanid in 500 ml Acetonitril das 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,l 1--diacetonitril, Smp. 183-185° (aus Benzol);
Aus 31,3 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin--10,1 l-diacetonitril, 400 ml Methanol, 3,8 ml Wasser und trok-kenem Chlorwasserstoff der 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin--10,11-diessigsäure-dimethylester, Smp. 123-124° (aus Toluol);
aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin--10,11-diessigsäure-dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran das 5-Äthyl-5H--dibenzo[b,f]azepin-10,ll-diäthanol, Smp. 102-105° (aus Äther);
aus 30,9 g (0,1 Mol) 5-Äthyl-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11--diäthanol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)-äthyl--5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp. 140-143° (aus Toluol);
aus 37,9 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-5H-dibenzo[b,f]azepin--10,11-diessigsäure-dimethylester und 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter abs. Diäthyläther das 5H-Dibenzo[b,fj-azepin-10,ll-diäthanol, Smp. 180-182° (aus Aceton);
aus 28,1 g (0,1 Mol) 5H-Dibenzo[b,f]azepin-10,ll-diätha-nol und 25,2 g (0,22 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 120 ml Pyridin das 10,1 l-Bis-[2-(methyIsulfonyloxy)-äthyI]-5H--dibenzo[b,f]azepin, Smp. 140-142° (aus Toluol);
aus 21,9 g (0,05 Mol) 10,1 l-Bis-[2-(methylsulfonyloxy)--äthyl]-5H-dibenzo[b,f]azepin, 1,85 g (0,06 Mol) Methylamin und 16,25 g (0,125 Mol) Diisopropyl-äthylamin das 3-Methyl-
-12,3,4,5, 10-hexahydro-dibenzo[b,f]azepino[4,5-d]azepin, Smp. 121-124° (aus Methanol); Methansulfonat Smp. 263 bis 266° (aus abs. Äthanol/Aceton).
5 Beispiel 19
Analog zu Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden:
3-Propyl-23,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3: 6,7]thiepin-io [4,6-d]azepin, Smp. 128-130° (aus Aceton); Methansulfonat Smp. 181-183° (aus abs. Äthanol);
7-Brom-3-(cyclopen tylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H--dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 120-123° (aus Äthanol);
« 7-Brom-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-dibenzo[2,3:6,7]-thiepino[4,5-d]azepin, Rohprodukt.
Beispiel 20
20 Ein Gemisch von 19,3 g (0,05 Mol) 7-Brom-3-äthyl-2,3,4,5--tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, 10,7 g (0,12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden unter Rühren auf 180° erwärmt. Hierauf wird auf30° abgekühlt, mit 100 ml 25 Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml einer 50%igen wässerigen Äthylendiaminlösung versetzt. Die organische Phase wird anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 7-Cyano-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-30 -lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Essigsäureäthylester bei 154 bis 156°.
Zur Überführung ins Methansulfonat löst man 10 g (0,03 Mol) Base in 50 ml Aceton und versetzt diese Lösung unter 35 Rühren mit 2,88 g (0,03 Mol) Methansulfonsäure, worauf das 7-Cyano-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-d]azepin-methansulfonat vom Smp. 220-223° auskristallisiert.
Auf analoge Weise kann hergestellt werden:
40 aus 22 g (0,05 Mol) 7-Brom-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,6--tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, 10,7 g (0,12 Mol) Kupfer-I-cyanid in 20 ml Dimethylformamid, das 7-Cyano-3-(cyclopentylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-di-benzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-d]azepin, Smp. 170-172° (ausMe-45 thanol): Methansulfonat Smp. 203-206° (aus abs. Äthanol).

Claims (13)

  1. 624106
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azatetracyclen der F ormel
    l i
    /Y\
    T a fi 0
    m v\»v in welcher
    Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Dinieder-alkylaminoniederalkyl, freies, veräthertes oder verestertes Hy-droxyniederalkyl, veräthertes Mercaptoniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl bedeutet, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Heteroatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom getrennt ist, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist,
    X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder einen zweiwertigen Rest der Teilformel
    \ /
    N
    | (Ia)
    R3
    bedeutet, in derR3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    Wasserstoff darstellt, durch Umsetzung mit entsprechenden Aldehyden oderKetonen unter reduzierenden Bedingungen zu Verbindungen der F ormel I umwandelt, worin Rt die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat mit Ausnahme von Was-5 serstoff.
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rx eine Hydroxyniederalkylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin Rj eine Alio kanoyloxyniederalkylgruppe bedeutet.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der F ormel I, worin R! eine Phenylniederalkylgruppe darstellt, durch Hydrogenolyse in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin Rx Was-
    i5 serstoff bedeutet.
  4. 6. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Niederalkylester in eine Verbindung der Formel I um-
    20 wandelt, worin R3 Niederalkyl darstellt.
  5. 7. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff darstellt, zuerst acyliert, und dann die gebildete Carbonylgruppe reduziert um eine Verbindung der Formel I
    25 zu erhalten, in welcher R3 Niederalkyl darstellt.
  6. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
  7. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-alkyl, Alkanoyloxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl
    35 oder Phenylniederalkyl bedeutet, und der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan mo-nosubstituiert ist, X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia
    I
    l l
    • y flV)
    ^ \ / \ /\
    • . • • •
    W J 8
    worin eines der beiden Symbole Qx und Q2 ein Sauerstoffatom und das andere ein Sauerstoffatom oder2 Wasserstoff atome darstellt, reduziert, und wenn erwünscht, eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
  8. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rx Wasserstoff darstellt, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols der Formel Rjiv . OH, worin RXIV die in Anspruch 1 fur Rx angegebene Bedeutung hat mit Ausnahme von Wasserstoff in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat mit Ausnahme von Wasserstoff.
  9. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rx
    \ /
    N
    I
    R3
    (Ia)
    bedeutet, in der R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, so dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rt Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-alkyl, Niederalkylthioniederalkyl oder Phenylniederalkyl be-55 deutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl oder Cyan substituiert ist, X Sauerstoff, Schwefel, Methylen oder den zweiwertigen Rest der Teilformel Ia bedeutet,
    \ / N
    I
    Ra
    (Ia)
    in welcher R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und einer der Reste Y und Z Vinylen oder Schwefel und der andere eine direkte Bindung bedeutet.
    624 106
  11. 11. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Diniederalkyl-aminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxynieder-alkyl, Niederalkylthioniederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, der Ring A unsubstituiert oder durch Chlor substituiert ist, X Schwefel oder Methylen bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rx Wasserstoff oder Niederalkyl und der Ring A unsubstituiert ist, X Schwefel oder Methylen bedeutet und Y für eine direkte Bindung und Z für Vinylen oder Schwefel steht.
  13. 13. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3:6,7]thie-pino[4,5-a]azepin herstellt.
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