CH624111A5 - Process for the preparation of chromane, thiochromane and tetralin derivatives - Google Patents

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CH624111A5 CH503879A CH503879A CH624111A5 CH 624111 A5 CH624111 A5 CH 624111A5 CH 503879 A CH503879 A CH 503879A CH 503879 A CH503879 A CH 503879A CH 624111 A5 CH624111 A5 CH 624111A5
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Description

624 111
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
In der GB-PS 1357 633 sind unter anderem Verbindungen der Formel I und deren Salze beschrieben
(II)
•X-NR1R2
sowie Salze derselben, worin X Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mindestens 2 davon in der Hauptkette, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-Gruppe, Ri ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, R2 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist, oder R2 und Ri mit dem N-Atom unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringes verbunden sind, R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl, R-t ein Wasserstoffatom oder Ci-4-Alkyl und Rs ein Wasserstoffatom oder Ci-4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVI
CD
hV3
in der Ai ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, A2 und A3 je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Diese Verbindungen zeigen bis zu einem gewissen Grad eine die Stimmung verändernde Aktivität, sie sind jedoch nicht genügend wirksam.
Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die eine bessere stimmungsverändernde Aktivität hat als die Verbindungen der Formel I und ausserdem bei höheren Dosen den Appetit unterdrücken.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
25
(XVI)
•X -CO-NRjRJ
30
worin X1 ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem komplexen Metallhydrid, das befähigt ist, Amide zu Aminen zu reduzieren, umsetzt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Ri ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen entsprechenden Verbindung der Formel II, in der Ri eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist, diese durch Hydro-genolyse abspaltet.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Ri Niederalkyl und R2 Wasserstoff oder beide Ri und R2 Niederalkyl sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene, entsprechende Verbindung der Formel II, worin Ri ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, entsprechend alkyliert.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI
(VI)
7 O-CH2-CH2-NR10RI;L
sowie Salze derselben, worin R9 Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl, Riu ein Wasserstoffatom, Methyl oder Äthyl und Ri 1 Äthyl oder Methyl ist, oder Rio und Ri 1 mit dem Stickstoff zu Pi-peridin, Pyrrolidin oder Morpholinrest vereinigt sind.
(II)
-X-NR1R2
sowie Salze derselben, worin X Alkylen mit 2 bis 4 Kohlen-35 stoffatomen und mindestens 2 davon in der Hauptkette, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2-Gruppe, Ri ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest, R2 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl ist, oder R2 und Ri mit dem 40 N-Atom unter Bildung eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringes verbunden sind, R3 gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Aralkyl, R4 ein Wasserstoffatom oder Ci-i-Alkyl und R5 ein Wasserstoffatom oder Ci-4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVI
45
(XVI)
-X -C0-NR1R2.
worin X1 ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, 55 mit einem komplexen Metallhydrid, das befähigt ist, Amide zu Aminen zu reduzieren, umsetzt.
X ist ein geradkettiger oder verzweigter bivalenter Alkylrest, der eine Brücke von mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Sauerstoff- und Stickstoffatomen bildet. 60 Der gegebenenfalls substituierte Arylrest, bzw. Hetero-arylrest bedeutet z. B. einen Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolidyl- oder einen substituierten Phenylrest. Der Ausdruck «Aralkyl» bedeutet vorzugsweise einen CH2R6- oder CH2CH2R6-Rest, in dem Re ein Arylrest ist. Als «substituier-65 ter Phenylrest» eignet sich ein Phenylrest, der mit mindestens einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einem Methoxy-, Ben-zyloxy-, Trifluormethyl-, Methyl-, Nitro-, Acetoxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-,
3
Acetamido-, Hydroxyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carboxamido-, Sulfonamido-, Cyano-, Carboxy-, Trifluor-methoxy-, Trifluormethylthio-, Methylsulfonyl-, Trifluor-methylsulfonyl- oder Methylthiorest substituiert ist.
Für R.4 und Rs am besten geeignet sind Methylgruppen. s
Für X geeignet ist der Äthylen-, Propylen-, Butylen-, 2-Methylpropylen- und der Isobutylenrest. Für X bevorzugt ist der Äthylenrest.
Für Ri geeignet ist der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest. 10
Für R2 geeignet ist der Methyl-, Äthyl- und Benzylrest.
in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und Ri, R2 und R3 wie in Formel II definiert sind.
Für Z bevorzugt ist das Sauerstoff atom. 2s
In Formel III bedeutet Rj einen gegebenenfalls monosub-stituierten Phenylrest. Besonders geeignet für R3 in Formel III ist der Trifluormethylphenylrest.
624 111
Ri und R2 können mit dem Stickstoffatom z. B. einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazinyl-, N-Methylpiperazinyl- oder Morpholinring bilden.
Besonders geeignete Reste XNR1R2 sind Reste der Formel CH2CH2NHCH3 und CH2CH2N(CH3)2, wobei der Dime-thylaminoäthylenrest bevorzugt ist.
Für R3 geeignet ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest. Bevorzugt für R3 ist der Trifluormethylphenylrest.
Für Y bevorzugt ist das Sauerstoffatom.
Besonders geeignete Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel III und deren Salze,
(III)
- ch2 - ch2 - nr1r2
Der Rest NR1R2 bedeutet eine Methylamino- oder Dime-thylaminogruppe, bevorzugt ist die Dimethylaminogruppe.
Unter den Verbindungen der Formel III sind die Verbindungen der Formel IV und deren Salze besonders bevor-bevorzugt,
(IV)
- CH2 - CH2 - NRjRg in der Rj und R2 wie in Formel II definiert sind, R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlorr oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Amino-, Dimethylamino-, Carboxamido-, Trifluormethyloxy-, Trifluormethylthio- oder Sulfonamidogruppe und Rs ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methoxy-, Methyl- oder Nitrogruppe ist.
Für R7 geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.
Für Rs geeignet ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom.
45 Bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
In den Verbindungen der Formel IV ist Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe. Vorzugsweise bedeuten Ri und R2 je eine Methylgruppe.
50 Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel V sowie deren Salze,
0 - CH« - CH- - N
^3
(v)
\CH-
in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe ist und Für Z in Formel V bevorzugt ist das Sauerstoffatom.
Rt und Rs wie in Formel IV definiert sind. Für R7 bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chlor-
624 111
atom oder die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.
Für Rh bevorzugt ist das Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom. Besonders bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel VI und deren Salze,
(VI)
o - CH2 - CH2 - NR10R11
in der Ry ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe, Rio ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, Ri 1 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist oder zusammen mit dem Rest Rio und dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinrerst bildet.
Vorzugsweise ist der Rest NRioRi 1 kein cyclischer Rest.
In einigen Verbindungen der Formel VI bedeutet der Rest 20 NRioRi i eine Methylaminogruppe. Bevorzugt sind jedoch Verbindungen der Formel VI, in der der Rest NRioRi i ein Dimethylaminorest ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel VI, in der R» eine m- oder p-Trifluormethylgruppe ist. 2s Auch Verbindungen der Formel VII sind bevorzugt,
- CH2 - CH2 - N
(VII)
in der Ri, R2, R4 und Rs wie in Formel II definiert sind und R12 eine Trifluormethylphenylgruppe ist.
Für Ri in Formel VII geeignet ist die Methylgruppe.
Für R2 geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methyl-gruppe.
Für R4 und Rs besonders geeignet ist die Methylgruppe.
Da die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II Stickstoffbasen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Beispiele für derartige Salze sind pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ölsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Methan-sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure. Die Art der Säure ist relativ unwichtig, solange sie stabile und vorzugsweise kristalline pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bildet. Einige Verbindungen der Formel II und deren Salze bilden Solvate, die Hydrate, z. B. Monohydrate.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel XVI wird im allgemeinen mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem trockenen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyl-äther, durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei nicht extremen Temperaturen, z. B. 0 bis 120°C, insbesondere bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur, z. B. bei etwa 15 bis 80° C.
Die Verbindungen der Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom ist, können aus Verbindungen der Formel II hergestellt werden, in der der Rest XNR1R2 ein Rest der Formel XNR2R20 ist, in der R20 ein gegebenenfalls substituierter
*2
Benzylrest ist. Für R20 geeignet ist der Benzyl-, Benzhydril-, Trityl-, Methoxybenzyl-, Halogenbenzyl- oder Dimethoxy-benzhydrilrest. Im allgemeinen wird dieser Rest durch kata-40 lytische Hydrogenolyse abgespalten, z. B. unter Verwendung von niedrigem, mittlerem oder höherem Wasserstoff druck mit einem Übergangsmetall als Katalysator. Im allgemeinen sind 1 bis 5 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle geeignet. Die Umsetzung erfolgt im allgemei-45 nen bei nicht extremen Temperaturen, wie 0 bis 100°C, z. B. 12 bis 80°C, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat oder Äthylacetat.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II, in der Ri und/oder R2 Alkylreste sind, können in so herkömmlicher Weise durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden. Man kann aber auch eine Verbindung der Formel II, in der Ri und/oder R2 Wasserstoffatome sind, mit einer Verbindung der Formel Ri—Qi oder R2—Qi, in denen Ri und R2 wie in Formel II definiert 55 sind und Qi eine durch ein Nucleophilleicht abspaltbare Gruppe ist, umsetzen. Im allgemeinen wird diese Reaktion jedoch nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führt. Für die Alkylierung besonders geeignet ist die Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels. So 60 kann man eine Verbindung der Formel II, in der Ri Methyl und R2 Wasserstoff oder beide Ri und R2 Methylgruppen sind, aus einer Verbindung der Formel II, in der Ri Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder Methyl sind, durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder eines 65 Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und einem Übergangsmetall-Katalysator, herstellen. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, wie —10 bis 120°C, insbesondere 10 bis 60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
624 111
im allgemeinen in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II wirken auf das zentrale Nervensystem. Je nach verabreichter Dosis verursachen einige Verbindungen der Formel II Appetitlosigkeit oder verändern die Stimmung.
Im allgemeinen werden Arzneipräparate, die als Wirkstoff eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung enthalten an Menschen oral verabreicht; an eine parenterale Verabreichung ist ebenfalls gedacht.
Die Arzneipräparate werden im allgemeinen als Einzeldosis, z. B. als Tabletten, Kapseln oder Briefchen, die eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten, verabreicht. Diese Einzeldosis enthält im allgemeinen 0,1 bis 200 mg Wirkstoff und kann einmal oder mehrmals täglich, je nach gewünschter Dosis, eingenommen werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 1 bis 600 mg täglich, z. B. 5 bis 200 mg täglich.
Soll das Arzneipräparat Appetitlosigkeit verursachen, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 200 mg, insbesondere 2 bis 150 mg verabreicht.
Als stimmungsveränderndes Präparat wird das Arzneimittel in einer Menge von 0,1 bis 50 mg, insbesondere 1 bis 25 mg, verabreicht.
Beispiel
2,2-Dimethyl-7-(l-dimethylamino-2-propyloxy)-4-phenylchromanhydrobromid
4,3 g 2,2-Dimethyl-4-phenylchroman-7-ol in 30 ml trok-kenem Toluol werden mit 0,7 g einer 80prozentigen Natriumhydriddispersion in öl, dann mit 3,1g 2-Brompropionsäure-äthylester versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
10
20
25
Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegeossen und mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 5,5 g eines Öls, das über Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1:9 eluiert wird. Man erhält 1 g eines farblosen Öls, das nach spektroskopischer Analyse aus 2,2-Dimethyl-7-(2-oxypropion-säure-äthylester)-4-phenylchroman besteht. Dieses Produkt wird in 30 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml einer 33prozen-tigen Dimethylaminlösung in Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden auf 120 °C erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein öl, das über 100 g Aluminiumoxid mit Äther/Benzin im Verhältnis 1:1 eluiert wird. Man erhält 0,3 g eines gelben Öls, das nach der spektroskopischen Analyse aus 2,2-Dimethyl-7-(2-oxy-propionamid)-4-phenylchroman besteht. 0,17 g dieses Amids werden in trockenem Äther gelöst und mit 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird filtriert, mit Äther gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein klares Öl, das in Äther gelöst wird. Durch die Lösung wird Bromwasserstoff geleitet. Man erhält 0,09 g des gewünschten Chroman-hydrobromids, Fp. 122-129°C (nach einem ersten Erweichen bei 114°C).
Pharmakologische Versuche Die appetitunterdrückende Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird durch Verabreichung der Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung ihrer Nahrungsaufnahme bestimmt. In Tabelle I sind die Ergebnisse für Verbindungen der Formel XXIV zusammengestellt:
(XXIV)
CH,
/ 5
0 - CH~ - CH0 - N
KCl
14
Tabelle I
Appetitunterdrückende Wirkung einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen
Ru
Ru
Dosis für eine 50prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme (mg/kg)
3-C1
CH3
5
"4—Cl
CH3
0,6
4-CH3Ö
CH3
3
3-CF3
CH3
23
4-CF3
CH3
10
H
CH3
4
4-CF3
H
18
3-CF3
H
32
Die stimmungsverändernde Wirkung der erfindungsgemäss wird die Hemmung der durch Reserpin induzierten Hypthermie hergestellten Verbindungen wird anhand von Standard-Tests, bei Mäusen gemessen. Tabelle II fasst die Ergebnisse für Ver-wie dem Reserpin-Hemmtest, nachgewiesen. In diesem Test bindungen der Formel XXV zusammen.
(XXV)
/R16
- CH-5 - CHo - N • HCl
2 2 \ R
15
Tabelle II
Dosis, bei der erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen im Reserpin-Hemmtest wirksam sind
R,s
Rio
R>7
R18
R11
z
Dosis (mg/kg)
CH.i
CH3
4-CF3
CH3
CH3
O
10
CH3
CH3
4—F
H
H
CHz
1
CH3
CH3
H
cm
CH3
CH2
4
CH3
CH3
H
CH3
CH3
O
1
CH3
CH3
3-CF3
CH3
CH3
O
0,3
C2H5
C2H5
H
CH3
CH3
O
3
CH503879A 1974-07-30 1979-05-30 Process for the preparation of chromane, thiochromane and tetralin derivatives CH624111A5 (en)

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