JPS5832847A - （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発ＢＱｉＪ：（３−アミノプロポキシ）ビペンシル類
に関する。

さらに詳しくは、本発明は抗崩液凝固作用、特に崩小板
凝集阻害作用を有しさらにプロスタフ０ ｔランジンエイの作用を強める効果を有し、崩栓症の治
療及び予防効果を有する（３−アミノプロポキシ）ビペ
メチル類に関する。

本発明を要約すると、本発明化合物である（３−アミノ
プロポキシ）ビベメチル類は下記一般式（１）で表わさ
れる。

−Ｒ３ 上記一般式中、Ｒ′およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子、ハロゲン原子、ａ、−０，ｔＦｆましくはＣ
□〜Ｃ１のアルキル基、Ｃ，〜Ｃ５好ましくはＣ１〜Ｃ
３のアルコキシ基またはＣ１〜Ｃ６好ましくは０２〜Ｃ
４のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ３は、水素原子、
−（ＣＨ，）ｎ−０００Ｈ（式中、ｎは／−ｊ好ましく
は／〜３の整数を表わす）または −６−Ｙ−ＣＯＯＨ（式中、Ｙけ−（ＣＨ２）ｍ−（式
中ｍは／〜３の整数を表わす）、０４〜Ｃ６のシクロア
ルキ０１〜Ｃ，のアルキル基を表わす）または（ロ）　
−Ｎ　Ａ（式中、Ａはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ
アルρ７ キル基またはカルバモイル基−ＣＯＮＨ２を表わす）ア
ルキル基を表わす、ンから選択される０または、１ ７以上の基が任意の順序に結合した一価基を表わし、上
記の結合する基の数は２以下好ましくは７以下である）
を表わす。

次に本発明化合物の具体例を以下に挙げる。

ｊ−（（Ｊ−ジメチルアミノーコーヒドロキシ）プロポ
キシ〕ビベンジル ２−〔（３−ジメチルアミノーコーカルボキシメトキシ
）プロポキシ〕ビベンジル λ−〔〔３−ジメチルアミノ−ｒ−（ｘ−カルボキシエ
トキシ）〕ププロポキシヒビペンジ ル２−［［Ｊ−ジメチルアミノ−，２−（３−カルボキ
シプロポキシ）〕ププロポキシヒビペンジ ル２−［：（Ｊ−ジメチルアミノ−，２−（Ｊ−カルボ
キシプロピオニルオキシ）〕〕プロポキシヒビベンジル
ー−〔３−ジメチルアミノ−ｊ−（４１−一カルポキシ
プテリルオキシ）〕〕プロポキシ〕ビベメチ ルー〜〔３−ジメチルアミノルー一（，２−カルボキシ
シクロブチルカルボニルオキシ）〕プロポキシ〕ピペン
ジル、２−［（ｊ−ジメチルアミノ−，２−（、！−カ
ルボキシシクロ　・ペンチルカルボニルオキシ）〕プロ
ポキシ〕ビペンメチλ−〔〔３−ジエチルアミノーコー
（２−カルボキシシクロヘキシルカルボニルオキシ）〕
ププロポキシヒビペンジル２−［：　（Ｊ−ジメチルア
ミノ−，２−（，２−カルボキシ−ｌ−シクロヘキセニ
ルカルボニルオキシ）〕プロポキシ〕ビベンジル λ−〔〔３−ジメチルアミノ−，２−（，２−カルボキ
シ−／−シクロヘキセニルカルボニルオキシ）〕プロポ
キシ〕ヒヘンジル 以上の例示は、一般式（１）においてＲ゛およびＲ２が
水素、Ｒ４がジメチルアミノ基の場合であるが、例示し
た化合物のそれぞれに対応するＲ２が水素でＲ１がフッ
素、塩素、メトキシ、メチルあるいはジメチルアミノ基
の化合物あるいはＲ１が水素でＲ２がフッ素、塩素ある
いはメトキシ基の化合物もすべて本化合物として例示さ
れる。

、２−［（３−ジエチルアミノーーーヒドロキシ）プロ
ポキシ〕ビベンジル 、２−［（３−ジエチルアミノーーーカルポキシメトキ
シ）プロポキシ〕ビベンジル −Ｚ−ＣＣ３−ジエチルアミノーλ−（，２−カルボキ
シエトキシ）二プロポキシ〕ビベンジル 、２ｙ−（（ｊ−ジエチルアミノ−２−（３−カルポキ
シプロボキシ）〕フロボキシ〕ビベンジル λ−〔〔３−ジエチルアミノ−ｒ−（、、？−カルボキ
シプロピオニルオキシ）〕プロポキシ〕ビベンメチｊ−
４（Ｊ−ジエチルアミノ−，２−（ｐ−カルボキシブチ
リルオキシ）〕ププロポキシヒビベンジ ル２−［［：ｊ−ジエチルアミノ−，２−（Ｊ−カルボ
キシシクロブチルカルボニルオキシ）〕グプロキシ〕ビ
ベンメチｕ−［〔Ｊ−ジエチルアミノ−λ−（２−カル
ボキシシクロペンチルカルボニルオキシ）〕グプロキシ
〕ビベンジル２−ＣＣ３−ジエチルアミノ−λ−（２−
カルボキシシクロヘキシルカルボニルオキシ）〕ププロ
ポキシヒビベンジル２−（Ｊ−ジエチルアミノ−Ｊ−（
，２−カルボキシ−ｌ−シクロヘキセニルカルボニルオ
キシ）〕プロポキシ〕ピペンジル 、２−［［Ｊ−ジエチルアミノ−λ−（，２−カルボキ
シ−／−シクロへキセニルカルボニルオキシ）〕プロポ
キシ〕ビペンジル 以上の例示は、一般式（１）においてＲ１およびＲ２が
水素、Ｒ４がジエチルアミノ基の場合であるが、例示し
た化合物のそれぞれに対応するＲ２が水素でＲ１がフッ
素、塩素、メトキシ、メチルあるいはジメチルアミノ基
の化合物あるいはＲ１が水素でＲ２がフッ素、塩素ある
いはメトキシ基の化合物もすべて本化合物として例示さ
れる。

、２−（（ｊ−ピロリジニル−！−ヒドロキシ）プロポ
キシ〕ビベンジル Ｊ−（（ｊ−ピロリジニル−一一カルポキシメトキシ）
プロポキシコピペンジル λ−〔〔３−ピロリジニル−，２−（，２−カルボキシ
エトキシ）〕グプロキシ〕ビベンジル λ−〔〔３−ピロリジニル−、ｚ−（Ｊ−カルボキシプ
ロポキシ）〕フロボキシ〕ピベンジル ２−〔〔３−ピロリジニル−，２−（Ｊ−カルボキシプ
ロピオニルオキシ）〕フロボキシ〕ビベンメチλ−（（
３−ピロリジニル−，２−（＋Ｌ−カルボキシブチリル
オキシ）〕ププロポキシヒビベンジ ル２−（（３−ピロリジニル−！−（，２−カルボキシ
シクロブチルカルボニルオキシ）〕グプロキシ〕ビベン
ジル、２−〔〔３−ピロリジニル−，２−（，２−カル
ボキシシクロペンチルカルボニルオキシ）〕プロポキシ
〕ビベンメチ　７− ．２−（〔３−ピロリジニル−ｒ−（，２−カルボキシ
シクロヘキシルカルボニルオキシ）〕プロポキク〕ビベ
ンメチＪ−（〔３−ピロリジニル−１−（ｒ−カルボキ
シ−≠−シクロヘキセニルカルボニルオキシ）〕プロポ
キシ〕ピベンジル λ−〔〔３−ピロリジニル−Ｊ−（，２−カルボキシ−
／−シクロヘキセニルカルボニルオキシ）〕グプロキシ
〕ビベンジル 以上の例示は、一般式中においてＲ゛およびＲ２が水素
、Ｒ４がピロリジニル基の場合であるが、例示した化合
物のそれぞれに対応するＲ２が水素でＲ１がフッ素、塩
素、メトキシ、メチルあるいはジメチルアミノ基の化合
物あるいはＲ１が水素でＲ２がフッ素、塩素あるいはメ
トキシ基の化合物もすべて本化合物として例示される。

２−（（３−ピベリジルーコーヒドロキシ）プロポキシ
〕ビベンジル 、２−（（ｊ−ピペリジル−２−カルボキシメトキシ）
プロポキシ〕ビベンジル λ−〔〔ピペリジル−，２−（２−カルボキシエトキシ
）〕フ　８− ロボキシ〕ビベ／ジル 、２−（（Ｊ−ビペリジル−２−（３−カルボキシプロ
ポキシ）〕プロボギシ〕ビベンジル λ−〔〔３−ピベＩ）　シル−，２−（３−カルボキシ
プロピオニルオキシ）〕ププロポキシヒビベンジ ル２−（［ｊ−ピペリジル−λ−（クーカルボキシブチ
リルオキシ）〕フロボキシ〕ビベンジル ！−〔〔３−ピペリジル−，２−（，２−カルボキシシ
クロブチルカルボニルオキシ）〕ププロポキシヒビベン
ジルｚ−（：（、？−ヒヘリジルーＪ−（，２−カルボ
キシシクロペンチルカルボニルオキシ）〕プロポキシ〕
ピベンジル、２−（（ｊ−ビベリジル−一−（，２−カ
ルボキシシクロヘキシルカルボニルオキシ）〕プロポキ
シ〕ビベンメチλ−〔〔３−ピペリジル−λ−（，２−
カルボキシ−ｑ〜ンクロヘキセニル力ルポニルオキシ）
〕プロポキシ〕ビベンメチ！＝〔〔３−ピペリジル−，
２−（，２−カルボキシ−／−シクロ−＼キセニルカル
ボニルオキシ）〕プロポキシ〕ビベンジル９上の例示は
、一般式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２が水素、Ｒ″が
ピペリジル基の場合であるが、例示した化合物のそれぞ
れに対応するＲ２が水素でＲ１がフッ素、塩素、メトキ
シ、メチルあるいはジメチルアミノ基の化合物あるいは
Ｒ１が水素でＲ２がフッ素、塩素あるいはメトキシ基の
化合物もすべて本化合物として例示される。

、２−（（Ｊ−（グーメチルピペリジル）−２−ヒドロ
キシ〕プロポキシ〕ビペンジル ｊ−［（Ｊ−（４’−メチルピペリジル）−２−カルボ
キシメトキシ］フロボキシ〕ビベンジル Ｊ−［（Ｊ−（弘−メチルピペリジル）−２−（，２−
カルボキシエトキシ）〕ププロポキシヒビペンジル２−
（（ｊ−（グーメチルピペリジル）−２−（３−カルボ
キシプロポキシ）〕グプロキシ〕ビベンジル２−［（Ｊ
−（グーメチルピペリジル）−２−（３−カルボキシプ
ロピオニルオキシ）〕プロポキシ〕ピベンメチλ−（（
ｊ−（４’−メチルピペリジル）　−，２−（４を一カ
ルボキシブチリルオキシ）〕プロポキシ〕ビベンジル２
−［［：ｊ−（４４−メチルピペリジル）−２−（２−
カルボキシシクロブチルカルボニルオキシ）〕プロポキ
シ〕ビペン′： ジル ノー（［３−（グーメチルピペリジル）−一−（，２−
カルボキシシクロペンチルカルボニルオキシ）〕ププロ
ポキシヒビベンジ ル−［：（３−（グーメチルピペリジル）−２−（−２
〜カルボキシシクロヘキシル力ルポニルオキシ）〕ププ
ロポキシヒビベンジ ル２−０３−（グーメチルピペリジル）−，２−（、？
−カルボキシーグーシクロヘキセニル力ルポニルオキシ
）〕フロボキシ〕ビベンジル 、２−（’［Ｊ−（グーメチルピペリジル）−！−（，
２−カルボキシ−７−シクロヘキセニルカルボニルオキ
シ）〕ププロポキシヒビベンジ ル上の例示は、一般式（１）においてＲ１およびＲ２が
水素　Ｒ４がグーメチルピペリジル基の場合であるが、
例示した化合物のそれぞれに対応するＲ２が水素でＲ′
がフッ素、塩素、メトキシ、メチルあるいはジメチルア
ミノ基の化合物あるいはＲ１が水素でＲ２がフッ素、塩
素あるいはメトキシ基の化合物もすべて未化合物として
例示される。

、２−［（Ｊ−（グーメチル−／−ピペラジニル）−コ
ーヒドロキシ］プロポキシ〕ビベンジル １ｌ− ｊ−（［ｊ−（グーメチル−７−ピペラジニル）−ノー
カルボキシメトキシ〕プロポキシ〕ビベンジルＪ−（［
ｊ−（グーメチル−７−ピペラジニル）−ノー（，２−
カルボキシエトキシ）〕プロポキシ〕ビベンジルコー［
［Ｊ−（弘−メチル−／−ピペラジニル）−ノー（３−
カルボキシプロポキシ）〕プロポキシ〕ビベンジルコー
［［Ｊ−（グーメチル−７−ピペラジニル）　−，２−
（Ｊ−力ルボキシプロピオニルオキシ）〕ププロポキシ
ヒビベンジ ル２−４：［：ｊ−（グーメチル−ｌ−ピペラジニル）
−２−（１，１−力ルボキシプチリルオキシ）〕プロポ
キシ〕ビベンメチコーＣ（ｊ−（μｍメチル−７−ビベ
ラジニル１．２−（２−カルボキシシクロブチルカルボ
ニルオキシ）〕ププロポキシヒビペンジ ル２−ＣＣ３−Ｃグーメチル−７−ピペラジニル）−ノ
ー（２−カルボキシシクロペンチルカルボニルオキシ）
〕ププロポキシヒビペンジ ルーＣＣ３−（’ｌ−メチル−７−ピペラジニル）−２
−（，２−力ルボキシシクロヘキシルカルボニルオキシ
）〕ププロポキシヒビペンジ ル１２− ．２−［Ｃ３−（グーメチル−／−ピペラジニル）−λ
−（＋２−カルボキシ−グーシクロへキセニルカルボニ
ルオギシ）〕ププロポキシヒビベンジ ル−［（Ｊ−（≠−メチルー／−ピペラジニル）　−，
２−（＋２−カルボキシ−／−シクロヘキセニルカルボ
ニルオキシ）〕ププロポキシヒビベンジ ル上の例示社、一般式（１）においてＲ１およびＲ２が
水素、Ｒ４がＮ−メチルピペラジニル基の場合であるが
、例示した化合物のそれぞれに対応するＲ′が水素でＲ
′がフッ素、塩素、メトキシ、メチルあるいはジメチル
アミノ基の化合物あるいはＲ１が水素でＲ２がフッ素、
塩素あるいはメトキシ基の化合物もすべて本化合物とし
て例示される０ 、２−（（ｊ−（４を一カルボキシアミド）ビペリジル
ーーーヒドロキシ〕フロボΦシ〕ビベンジル 、２−［（Ｊ−（＋−カルボキシアミド）ピペリジル−
！−カルボキシメトキシ〕プロポキシ〕ピベンジル、２
−（（Ｊ−（Ｆ−カルボキシアミド）ピペリジル−ノー
（＋２−カルボキシエトキシ）〕プロポキシ〕ビベンジ
ル、２−（（ｊ−（≠−カルボキシアミド）ピペリジル
−λ−（３−カルボキシプロポキシ）〕ププロポキシヒ
ビベンジル２−［（ｊ−（Ｆ−カルボキシアミド）ピペ
リジル−λ−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）〕
ププロポキシヒビベンジ ル−［ｊ−（Ｖ−カルボキシアミド）ピペリジル−２−
（クーカルボキシブチリルオキシ）〕プロポキシ〕ビベ
ンメチ λ−Ｃ（Ｊ−（４’−カルボキシアミド）ビベリジル−
２−（，２−カルボキシシクロブチルカルボニルオキシ
）〕ププロポキシヒビベンジ ル−［（ｊ−（Ｆ−カルボキシアミド）ピペリジル−２
−（，２−カルボキシシクロペンチルカルボニルオキシ
）〕ププロポキシヒビベンジ ル２−（（ｊ−（４を一カルボキシアミド）ピペリジル
ー−−（−一カルポキシシクロヘキシルカルボニルオキ
シ）〕ププロポキシヒビベンジ ル２−（（ｊ−（≠−カルボキシアミド）ヒベリジルー
λ−（２−カルボキシ−グーシクロへキセニルカルボニ
ルオキシ）〕〕１°−〇キシ〕ビベンジ ル２−０３−（≠−カルボキシアミド）ピペリジル−２
−（２−カルボキシ−／−シクロヘキセニルカルボニル
オキシ）〕グプロキシ〕ビベンジル 以上の例示は、一般式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２が
水素、Ｒ′が弘−カルボキシピペリジル基の場合である
が、例示した化合物のそれぞれに対応するＲ２が水素で
Ｒ′がフッ素、塩素、メトキシ、メチルあるいはジメチ
ルアミン基の化合物あるいはＲ１が水素でＲ２がフッ素
、塩素あるいはメトキシ基の化合物もすべて本化合物と
して例示される。

又、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付加塩も本発
明の範囲に包含される。

上記の酸付加塩としては、塩化水素酸、臭什水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息
香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ′ン酸等の酸
の付加塩が挙げられる〇 なお、上述した化合物は、本発明化合物であ１４− る（３−アミノプロポキシ）ビベメチル類ノ代表例であ
り、本発明に包含される化合物は上記化合物に限定され
るものではない。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物である（３−アミノプロポキシ）ビベメチ
ル類は下記一般式■） Ｈ （上記一般式中、Ｒ′およびＲ２は一般式（１）で定義
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の非
プロトン性溶媒中あるいは、メタノール、エタノール等
のアルコール中、金属アルコラードの存在下、室温から
還流下の温度範囲て反応させることによって下記一般式
（ＩＩＩ）□ｃＨ，ＬＨＯＨ。

＼ｌ １５− （上記一般式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）で定義
されるとおりである）で示されるエポキシ誘導体を得る
。得られたエポキシ誘導体（ＩＩＩ）を下記一般式（Ｉ
Ｖ） Ｒ４Ｈ（Ｉｖ） （上記一般式中、Ｒ４は一般式（Ｉ）で定義される通り
である）で示されるアミン類と水、アルコール、テトラ
ヒドロフラン、アセトン等などの溶媒中で室温から還流
下の温度範囲で反応させることによって下記一般式（■ 八Ｈ （上記一般式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は一般式（Ｉ）
で定義されている通りである。）で示される（３−アミ
ノプロポキシ）ビペメチル誘４体を得る。

（３−アミノプロポキシ）ビベンジル誘導体（１）を下
記一般式（Ｖｌ） １ ０ （上記一般式中、Ｙは一般式（Ｉ）で定義されている通
りである）で示される酸無水物とテトラヒドロフランな
どの非プロトン性溶媒中で加熱することによって下記一
般式（■ （上記一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは一般式（
Ｉ）で定義されている通りである。）で示される（３−
アミノプロポキシ）ビベンジル誘導体を得ることができ
る。

また、（３−アミノプロポキシ）ビベメチル訪導体■）
を下記一般式（■） Ｘ（ＣＨ，）ｎＣＯ，Ｒ’　　　　：’、、　　（Ｖｍ
（上記一般式中、ｎは一般式（Ｉ）で定義されてい１８
− る通りであり、Ｘはハロゲン原子、Ｒ゛は低級アルキル
基を示す。）で示されるオメガ−ハロゲノアルカン酸エ
ステルあるいはアクリル酸メチルと無溶媒あるいはジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で金属水素
作物の存在下反応させることによって、捷た、オメガ−
ハロゲノアルカン酸エステルの場合にはｔ−ブトキシカ
リなどの３級アルコールの金楓塩の存在下、三級アルコ
ールを溶媒として反応させることによって下記一般式（
ＩＸ） ｏ（ａｎ２）ｎＣＯ，Ｒ’ （上記一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは一般式（
Ｉ）で定義されている通りであり、Ｒ？は低級アルキル
を示す）で示される（３−アミノプロポキシ）ビベンジ
ル誘導体（ＩＸＩを得ることができ、これをアルカリ加
水分解することによって下記一般式（Ｘ） ０（（！Ｈ，）ｎＣ！Ｏ，Ｈ （上記一般式中、Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ４およびｎは一般
式（Ｉ）で定義されている通りである。）で示される（
３−アミノプロポキシ）ビペメチル＋ｍ導体を得ること
ができる。

次に本発明化合物である（３−アミノプロポキシ）ビペ
メチル類及びそめ酸付加塩の薬理効果について説明する
。

（３−アミノプロポキシ）ビペメチル類ハ抗血液凝固作
用、特に産小板凝集明害作用を有し、血栓症の治療及び
予防に有用である。

本発明化合物の血小板凝集阻害作用は、本発明化合物投
与による家兎の血小板凝集値の増減によって示される。

血小板凝集の測定 雄性の日本在来白色様家兎の頚動脈より採血したクエン
酸加血より調製した多血小板血漿を−１９〜 用いＢｏｒｎの濁度法（Ｇ、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ　；　Ｎ
ａｔｕｒｅ。

ナ、りλ７　（／り４．２））に準じて血小板凝集を測
定した。血小板凝集開始物質としてはコラーゲン（牛ア
キレス朧コラーゲン、Ｓｉｇｍａ　）を生理食塩水に懸
濁したものを用い、１０〜／ｊμｇ　コラーゲン／ｄに
なる様に力ｎえ、血小板凝集を開始させた。この時の血
小板数は＜ｔ×ｉｏ”血小板／簡３、温度は３７℃で実
験を行った。被検化合物は生理食塩水に溶解しコラーゲ
ンを加える３分前より多血小板血漿に加えてブレインキ
ュベーションした。３分後にコラーゲンを加えて血小板
凝集を開始させその時の凝集最大値を対照実験の値と比
較して阻害チを求めた。血小板凝集をＳＯチ阻害する本
発明化合物の濃度を下記表−／に示す。

ＬＤ、。はＬｉｔｃｈｆｉａｌｅｄ　−ＷｉｌｃｏｘＯ
ｎ法で求めた。

本発明化合物のＬＤ、。（′Ｉｎｇ／Ｋｆｉｎ　ｍ１ｃ
ｅ　ｐ、　Ｏ，）は２θθｏ−５ｏｏｏ　　の範囲にあ
り、例えば−一〔【３−ジメチルアミノ−２−（３−カ
ルボキシエトキシ）〕ププロポキシヒビベンジのＬＤ、
ｏｉｄＪθθＯη／に９（Ｐ、０．）以上である。

次に実施例にて本願発明化合物の製造法を具体的に説明
する。

実施例−１ ，２−（’　（ｊ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ）
プロポキシ〕ビベンジル塩酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）とｔＯＳ水
素化ナトリウム（２，２ｇ）の懸濁液に、水冷攪拌下、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３゜−）に溶かした、
−一ヒドロキシビペンジル（１０１）溶液を滴下する。

その後、一度にエピクロルヒドリン（，２３，４ｔｌ　
）を加え、水浴をはずし、室温で３〜４を時間攪拌する
。反応溶媒を減圧留去し、残渣にベンゼン（４（Ｏｔｄ
　）と水（，２ｏ　ｗ　）を加え、水層分離し、更に水
洗を行ない、ベンゼンを減圧留去し、油状のエポキサイ
ドを得る。得られたエポキサイドに、テトラハイドロフ
ラン（≠Ｏ！Ｉ＋／）と、ｊＯＳジメチルアミン水溶液
（ｊ３−）を加え、室温でグルｊ時間攪拌する。テトラ
ハイドロフランとジメチルアミンを減圧留去後、イソプ
ロピルエーテル（ｓｏ献）と水（１０ｍｇ）を加え、水
層分離し、更に水洗を行ない、イソプロピルエーテル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、水冷攪拌下、２０チ塩
化水素−酢酸エチル（２，７−）を加ズー、析出結晶を
戸数後、酢酸エチルより再結晶し、！’−Ｃ＜３−ジメ
チルアミノ−ノーヒドロキシ）プロポキシ〕ビベンジル
塩酸塩を（７ｇ、４ｔｇ　）を得る。（収率ｒｊ％） 本化合物の物性は表−／の厖／の欄に示されている通り
である。

同様の方法によって表−／のＡ、２．ＡＪの化合物も製
造し、物性は表−／に示されている通りである。

実施例−！ 、２−（［３−ジメチルアミノーーー（３−カルボキシ
プロビオニールオキシ）］プロポキシ〕ビベンジル塩酸
塩　　　　　　４・ ２−〔（３−ジメチルアミノ−ノーヒドロキシ）プロポ
キシ〕ビベンジル（ｓｇ）をテトラ２２− ハイドロフラン（，２ｓｍｔ　）に溶解し、無水コノ＼
り酸（八りＩ）を加え、加熱還流下３時間攪拌する。反
応溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム（，２０ｒｎ
ｔ）に溶解後、水冷攪拌下、２０％塩化水ログ酢酸エチ
ル（３，、ｚ　ｍｔ　）を加え、更Ｋ、エーテル（ざθ
−）を加える。析出結晶を戸数後、アセトンより再結晶
し、λ−〔〔３−ジメチルアミノ−λ−（３−カルボキ
シプロピオニルオキン）〕プロポキシ〕ビベンメチ塩酸
塩ヲ（Ａ、Ａ　、９　）得る。（収率り／憾）本化合物
の物性は表−／のｓｉｔの欄に示されている通りである
。

同様の方法によって、％−／のＡｓ、Ａ、７．ざ。

？、１０．／／、／ｊおよび／ｌの化合物を合成し、物
性は表−７に示されている通りである。

実施例−３ λ−〔（３−ジメチルアミノ−２−カルボキシメトキシ
）プロポキシ〕ビベンジル塩酸塩 ２−（（Ｊ−ジメチルアミノ−ノーヒドロキシ）プロポ
キシ〕ビペンジル（ｆ、／＃）ヲｔ−２３− ブタノール（ｇ　ｏｍｔ　）に溶解し、ｔ−ブトキシカ
リ（ｔ、、ｚ　ｇ　）を加え、７０℃、２０分間攪拌す
る。その後室温に戻し、クロロ酢酸ｔ−ブチル（４ｔ、
デＩ？）を攪拌下、滴下する。滴下終了後、７時間後に
、更にクロロ酢酸ｔ−ブチル（／、ｉ）を滴下し、２時
間攪拌する。その後、−Ｎ−苛性ソーダ水溶液（弘ｏ　
、１　）を加え、３０℃で２時間攪拌する。反応終了後
、エーテルを加え、分液し、未反応物を抽出する。エー
テル層を０．３　Ｎ苛性ソーダ水溶液で二度抽出し、も
との水層部分と合わせ、塩酸でｐＨｊにする。この水溶
液を０ＨＯｔ３で抽出し、無水硫酸ンーダで乾燥後、溶
媒を留去する。得られた残渣をアセトンに溶解し、冷却
下、２０％塩化水素／酢酸エチルを加えると結晶が析出
する。結晶を戸数後、アセトンから再結晶することによ
って２−（（３−ジメチルアミノーコーカルポキシメト
キシ）プロポキシ〕ビペンジル塩酸塩を６．６１（／、
２チ収率）得る。

本化合物の物性は表−／のＡ／コの欄に示されている通
りである。

実施例−グ ２−〔ｒ３−ジメチルアミノ−Ｊ−（，２−カルボキシ
エトキシ）〕プロポキシ〕ビペンジル塩酸塩 、２−（（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロ
ポキシ〕ビベンジル（１０１）にｔｏ％水素化ナトリウ
ム（ｏ、／ｐ　）を加え、室温で７５分攪拌する。その
後、一度にアクリル酸メチルエステル（／＜ｚ、＜ｚｙ
）を加え、室温で３時間攪拌する。反応終了後、エーテ
ル（１０ｏｍｔ）と水（ｓｏｍｔ）を加え、水層分離し
、更に水洗を行ない、エーテル層を減圧留去する。得ら
れた残渣にメタノール（３ｏｆｆｉｔ　）を加え、溶解
し、ＪＮ−苛性ソーダ水溶液（３３，ｇ）を加え、室温
で３時間攪拌する。反応終了後、エーテルを加え、水層
分離し、未反応物を抽出する。エーテル層を０．３　Ｎ
苛性ソーダ水溶液で二度抽出ｊ〜、もとの水層部分と合
わせ、塩酸でｐＨＪにする。この水溶液をクロロホルム
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。得られた残渣をアセトンに溶解し、水冷攪拌下２０
％塩化水素−酢酸エチルを加え、析出結晶をＦ取後、ア
セトンより再結晶し、−〔〔３−ジメチルアミノーーー
（２−カルボキシエトキシ）〕ププロポキシヒビペンジ
ル酸塩を（り、、ｒｙ）得る。（収率７コチ） 本化合物の物性は表−／のＡｌ１の欄に示されている通
りである。

同様の方法によって表−／のＡ／≠およびＩＫ／７の化
合物を製造し、物性は表−７に示されている通りである
。

第１頁の続き ０発　明　者　管野守 東京都世田谷区駒沢五丁目３番 地７号 ３１４−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（Ｉ） 〔上記一般式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
   、水素原子、ハロゲン原子、０１〜Ｃ８のアルキル基、
   ａ、−６，のアルコキシ基またはＣ２〜Ｃ６のジアルキ
   ルアミノ基を表わし、Ｒ３は、水素原子、−（ＯＨりｎ
   −０００Ｈ（式中、ｎは／〜ｊ。 の整数を′表わす）または −Ｃ−Ｙ−ＣｏｏＨ（式中、Ｙは−（ＯＨ２）ｍ−（式
   中ｍは／〜３の整数を表わす）、０４〜Ｃ６のシフロア
   整数を表わす）またはシクロヘキセニレン基はそれぞれ
   独立して０１〜Ｃ８のアルキル基を表わす）または←）
   −ＮＡ（式中、ＡはメチレンＭ−ＯＨ２−およびモノア
   ルキル置換メチレン基７ ｃ　　、　＜　ｕ７はＣ３〜Ｃ６のアルキル基またはカ
   ル青 バモイル基−０ＯＮＨ，を表わす）から選択される２以
   上の基並びにイミノ基 のアルキル基を表わす）から選択されるＯまたけ７以上
   の基が任意の順序に結合した一価基を表わし、上記の結
   合する基の数は？以下である−）を衣わす〕で表わされ
   る（３−アミノプロポキシ）ビペメチル類