CH624400A5

CH624400A5 -

Info

Publication number: CH624400A5
Application number: CH1522276A
Authority: CH
Inventors: Kenneth Means Snader; Chester Rhodes Willis
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1975-12-03
Filing date: 1976-12-02
Publication date: 1981-07-31
Also published as: SU679142A3; BE848352A; JPS5911594B2; DE2649855C2; FI763325A7; GB1565813A; FI60864B; IL50786A0; ATA849676A; ZA766279B; CA1070319A; AU2025076A; LU76301A1; ES453883A1; PT65811A; PT65811B; NO145059C; US4025642A; DD127642A5; DE2649855A1

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung substituierter 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel I

OH CH

(I)

umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallalkoxid in das Mono- oder Di-alkalimetallsalz überführt.

2. Verfahren zur Herstellung substituierter 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel I in der R2 eine Aminogruppe bedeutet und Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und ihren Mono- oder Di-Alkalimetallsalzen und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel, in der R2 die Nitrogruppe bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und die erhaltene Nitroverbindung zur Aminoverbindung katalytisch hydriert und gegebenen-

30 in der R2 eine Nitro- oder Aminogruppe oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkanoylaminorest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Mono- oder Di-alkalimetallverbindungen und ihrer Salze 35 mit Säuren.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri eine Methylgruppe bedeutet. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest ORi in der 4-Stellung steht und Ri ein Wasserstoffatom 40 bedeutet und der Rest NHR in der 3-Stellung steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Nitrogruppe oder einen Alkanoylaminorest bedeutet, werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

« fH3

^T1

(nu

(I-a)

Das 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on der Formel II wird mit dem entsprechend substituierten Anilin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol,

Toluol oder Methanol, 1 bis 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Bei Raumtemperatur bilden die Reaktionsteilnehmer einen Komplex, der beim Rückflusskochen das Produkt liefert.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die Aminogruppe bedeutet, wird ein sub-60 stituiertes Nitroanilin der allgemeinen Formel IV

(IV)

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mit der Verbindung der Formel II zur entsprechenden Nitroverbindung umgesetzt, die sodann zur entsprechenden Aminoverbindung katalytisch hydriert wird. Als Katalysator wird vorzugsweise Palladium-auf-Kohlenstoff verwendet.

Die Mono- und Di-alkalimetallsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise die Mono- und Di-natrium- oder -kaliumsalze, werden durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkalimetallalkoxiden, beispielsweise einem Alkalimetallmethoxid, in einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol, hergestellt. Die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einer

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anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt werden.

Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Pyran-2-one können durch Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen hergestellt werden.

Das Reaktionsprodukt liegt in folgenden tautomeren Strukturen vor:

Î I1 ^

CH^ nch.

0/^OK

Aus Zweckmässigkeitsgründen wird die Verbindung als 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet. Die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Anilin der all9 ?H Îh3

1

CH3/CXil fC^'

Ri v

gemeinen Formel III liefert dementsprechend ein Produkt, das in folgenden tautomeren Formen vorliegt:

t X V* AK

Vri-çr°li

R,

0 OH ÇH3 CH3' C\A/C^I

-Ç

r0Rl

Ri und R2 haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird eine tautomere Form verwendet, nämlich die Enamin-pyran-2,6-dion-Struktur, um sämtliche mit dem Anilin der allgemeinen Formel III entstandenen Verbindungen zu kennzeichnen.

Die verfahrensgemäss eingesetzten Aniline der allgemeinen Formel III, in der R2 eine Alkanoylaminogruppe bedeutet, können in an sich bekannter Weise durch Acylierung des entsprechenden Nitroanilins und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Amino- oder Alkanoylaminogruppe bedeutet, sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Hemmung der Symptome einer allergischen Reaktion aufgrund einer Antigen-Antikörper-Reaktion eingesetzt werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Freisetzung und/oder 55 Bildung und Freisetzung pharmakologisch aktiver Überträgersubstanzen, wie Histamin, Serotonin und die langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie (SRS-A) aus Effector-Zellen, die infolge einer Wechselwirkung von Antigen mit einem spezifischen Antikörper, der an der Zelloberfläche 60 fixiert ist, gebildet und/oder freigesetzt werden. Infolge dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders geeignet zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria.

65 Die Hemmwirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber der Freisetzung von Überträgersubstanzen in sensibilisierten Geweben zur Hemmung der Wirkungen einer allergischen Reaktion wird anhand der

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Fähigkeit der untersuchten Verbindung bestimmt, die passive cutane Anaphylaxiereaktion in Ratten zu hemmen. Bei diesem Testsystem wird titriertes und entsprechend verdünntes Serum (aus durch intraperetoneale Injektion von Ovalbumin-Aluminiumhydroxid oder Ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p.- und N-Brasiliensis i.p. vorher immunisierten Ratten), das Reagin-Antikörper gegen Ovalbumin enthält, an vier Stellen auf den rasierten Rücken von normalen erwachsenen männlichen Ratten intradermal injiziert. 48 Stunden später wird den Tieren intravenös

0.5 ml einer isotonischen Kochsalzlösung injiziert, die 5 mg des Ovalbumin-Antigens und 5 mg Evans-Blau enthält. Chemische Überträgersubstanzen, wie Histamin und Serotonin, die an den sensibilisierten Stellen als Folge einer örtlichen zellulären Anaphylaxie freigesetzt werden, verursachen eine Erhöhung der Kapillarpermeabilität und entsprechendes Austreten von Plasma unter Bildung einer Quaddel. Die Quaddel wird durch den an das Plasmaprotein gebundenen blauen Farbstoff sichtbar. Unter den Versuchsbedingungen hat eine Kontrollquaddel eine durchschnittliche Grösse von 12x12 mm.

30 Minuten nach der Antigenbelastung werden die Tiere getötet, die dorsale Haut wird zurückgeschlagen und der Durchmesser der Quaddeln bestimmt. Die zu untersuchende Verbindung wird intravenös verabfolgt, anfänglich 0,5 Minuten vor der Antigen-Belastung. Es können auch längere Vorbehandlungszeiten und andere Arten der Verabfolgung des Arzneistoffs, beispielsweise oral oder intraperetoneal, gewählt werden. Die prozentuale Hemmung wird aus dem Unterschied des mittleren durchschnittlichen Quaddeldurchmessers der behandelten Gruppe und einer mit physiologischer Kochsalzlösung oder einem entsprechenden Verdünnungsmittel behandelten Kontrollprobe bestimmt.

Die durch die Testverbindung unterbrochene Reihenfolge der durch die Reagin-Antikörper-Antigen-Wechsel-wirkung ausgelösten Reaktionen auf der Oberfläche der sensibiliserten Zellen ist ein Anzeichen für die Brauchbarkeit zur Hemmung der Symptome, die bei einer sofort auftretenden allergischen Reaktion auftreten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei intravenöser Gabe an Ratten in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der PCA-Reaktion. Beispielsweise erzeugt 5-Acetyl-3-[l-(3-amino-4-hydroxyphenylamino)-äthylidin]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion eine 64pro-zentige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel bei 0,5 mg/kg

1.v. Das 3-[l-(3-Acetamido-4-hydroxyphenylamino)-äthyl-iden]-5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion erzeugt eine 45prozentige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel bei 0,1 mg/kg i.v. Das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3-propion-amido-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6-(3H)-dion erzeugt eine 44prozentige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel bei 0,5 mg/kg i.v.

Bei der Untersuchung des Wirkungsmechanismus ergeben die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach intravenöser Gabe der gleichen Dosis und Vorbehandlungszeit, die eine signifikante Hemmung der Ratten-48-Stunden-PCA-Reak-tion zeigte, keine vergleichbare Hemmung der Quaddeln gleicher Grösse, die in Ratten durch intracutane Gabe von Histamin und Serotonin erzeugt wurden.

Nach oraler Gabe erzeugt 5-Acetyl-3-[l-(3-amino-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6-(3H)-dion eine etwa 80- bis 85prozentige Hemmung im Ratten-48-Stunden-PCA-System bei einer Dosis von 12,6 mg/kg und einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten. Das3-[l-(3-Acetamido-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion erzeugt eine 5 lprozentige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel nach oraler Gabe von 25 mg/kg bei einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten. Das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3-propion-amido-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion erzeugt bei oraler Gabe eine 60prozentige Hemmung im Ratten-48-Stunden-PCA-System bei 1 mg/kg s und einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral oder durch Inhalieren verabfolgt werden. Im allgemeinen, insbesondere zur vorbeugenden Behandlung von Asthma, io werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von Inhalationspräparaten gegeben.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

ls Ein Gemisch von 10 g (0,065 Mol) 2-Amino-4-nitro-phenol, 125 ml wasserfreiem Toluol und 25 ml Eisessig wird bis zur Lösung erhitzt. Sodann werden innerhalb 20 Minuten 7,57 g (0,074 Mol) Essigsäureanhydrid eingetropft, und das Gemisch wird 2 Stunden auf 80 °C erhitzt. Danach wird 20 das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterrückstand mit Toluol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es wird das 2-Acetamido-4-nitrophenol vom F. 283 bis 284°C erhalten.

6,6 g (0,034 Mol) 2-Acetamido-4-nitrophenol in 200 ml Methanol werden mit 5,65 ml konzentrierter Salzsäure 25 versetzt und in Gegenwart von 0,50 g lOprozentigem Palla-dium-auf-Kohlenstoff als Katalysator etwa 1 Stunde hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 2-Acet-amido-4-aminophenol-hydrochlorid. 4,8 g (0,0236 Mol) dieser 30 Verbindung werden in einer möglichst geringen Menge Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,98 g (0,0236 Mol) Natriumbicarbonat in etwa 25 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung von 5,0 g (0,0236 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-35 2H-pyran-2-on in Methanol gegeben und unter Stickstoff als Schutzgas 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt und sodann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Diäthyl-äther gewaschen, mit einem grossen Überschuss an Dioxan 40 aufgekocht und filtriert. Das Lösungsmittel wird auf etwa 150 ml eingedampft. Sodann werden 100 ml Acetonitril zugegeben. Nach 15stündigem Stehen in der Kälte wird das auskristallisierte 3-[l-(3-Acetamido-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion ab-4S filtriert; F. 248 bis 250°C (Zers.). Aus der erhaltenen Verbindung wird durch Umsetzen mit Natriummethoxid in Methanol sowohl das Mono- als auch das Di-natriumsalz hergestellt.

so Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1 wird eine unter Rückfluss kochende Lösung von 4,1 g (0,0195 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Methanol mit 3 g (0,0195 Mol) 4-Amino-2-nitrophenol versetzt und weitere 2 Stunden unter Rück-55 fluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3-nitro-4-hydroxy-phenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6-(3H)-dion vom F. 236 bis 237°C (Zers.) erhalten.

4,1 g (0,0118 Mol) des Nitroenamins werden in 200 ml so Äthanol und in Gegenwart von 0,4 g lOprozentigem Palla-dium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur hydriert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran versetzt und erneut filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Es wird das 65 5-Acetyl-3-[l-(3-amino-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion-hydrochlorid erhalten, das sich beim Erhitzen auf Temperaturen von oberhalb 240° C zersetzt.

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Beispiel 3

Ein Gemisch von 82 ml wasserfreiem Toluol, 20 ml Isobuttersäure und 5 g (0,0324 Mol) 2-Amino-4-nitrophenol wird mit 5,2 ml Isobuttersäureanhydrid versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, sodann filtriert und der Filterrückstand 15 Stunden an der Luft getrocknet. Es wird das 2-Isobutyramido-4-nitrophenol vom F. 239 bis 240 °C (Zers.) erhalten.

1,0 g (0,0045 Mol) des erhaltenen Nitrophenols werden in Äthanol und in Gegenwart von lOprozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Amino-2-isobutyramidophenol.

0,86 g (0,0045 Mol) des erhaltenen Phenols werden mit 0,96 g 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 50 ml Methanol 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-

3-[l-(3-isobutyramido-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 208 bis 209 °C (Zers.) erhalten.

Beispiel 4

Gemäss Beispiel 1 werden 4,0 g (0,0204 Mol) 4-Acet-amido-2-nitrophenol in einem Gemisch von 150 ml Äthanol und 3,3 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit möglichst wenig Wasser versetzt und filtriert. Die erhaltene wässrige Lösung von

4-Acetamido-2-aminophenol-hydrochlorid wird zu einem Gemisch von 3,42 g (0,0162 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on und 1,36 g (0,0162 Mol) Natriumbicarbonat in 130 ml Methanol gegeben und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterrückstand aus einem Gemisch von Dioxan und Acetonitril umkristallisiert. Es wird das 3-[l-(5-Acetamido-2-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6-(3H)-dion vom F. 253 bis 254°C (Zers.)

erhalten.

Bei der Umsetzung von 5-Acetamido-3-aminophenol-hydrochlorid mit 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on wird in ähnlicher Weise das 3-[l-(5-Acetamido-3-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion erhalten.

Beispiel 5

Gemäss Beispiel 3 werden 2 g (0,0096 Mol) 4-Nitro-2-propionamidophenol (hergestellt aus Propionsäure und 2-Amino-4-nitrophenol) in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 1,34 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von 0,3 g lOprozentigem Pallladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Amino-2-propionamido-phenol-hydrochlorid. 2 g (0,0096 Mol) dieser Verbindung in Methanol werden mit 1 Äquivalent Triäthylamin unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Die Lösung des freien Amins wird einem unter Rückfluss kochenden Gemisch von 1 Äquivalent 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on und 30 ml Methanol unter Stickstoff als Schutzgas gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, sodann filtriert und der Filterrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(4-hydroxy-3-propion-amidophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 228 bis 229 °C (Zers.) erhalten.

Beispiel 6

Gemäss Beispiel 1 wird 1 g (0,0048 Mol) 2-Methoxy-5-nitroacetanilid (hergestellt durch Acetylierung des entsprechenden Amins) in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 0,3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleibt das 3-Acetamido-4-methoxyanilin.

0,8 g (0,0045 Mol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer heissen Suspension von 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 50 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und sodann filtriert. Es wird das 3-[l-(3-Acetamido-4-methoxyphenylamino)-äthyliden]-5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 252 bis 253°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 18,12 g (0,12 Mol) 3-Acetamidophenol in 300 ml Essigsäure wird mit 9,2 g (0,132 Mol) Natriumnitrit anteilsweise und sodann mit 12 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das lösliche 3-Acet-amido-4-nitrophenol abfiltriert. Das Filtrat wird in Eiswasser gegossen und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das rohe 5-Acetamido-2-nitrophenol wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 218,5 bis 220 °C.

Eine Suspension von 5 g (0,026 Mol) 5-Acetamido-2-nitrophenol in 25 ml verdünnter Salzsäure wird 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Lösung abgekühlt und die entstandene Fällung abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es wird das 5-Amino-2-nitrophenol vom F. 163 bis 165 °C erhalten.

Eine Lösung von 2,12 g (0,01 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on und 1,54 g (0,01 Mol) 5-Amino-2-nitrophenol in 120 ml warmem Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach wird der entstandene Feststoff abfiltriert und mit heissem Methanol gewaschen. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3-hydroxy-4-nitrophenyl-amino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 200 bis 203 °C (Zers.) erhalten.

2 g (0,0057 Mol) des erhaltenen Nitroenamins werden in 15 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,6 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoff menge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit Eiswasser versetzt. Das ausgefällte 5-Acetyl-3-[l-(4-amino-3-hydroxy-phenylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion wird abfiltriert; F. 220 bis 221 °C (Zers.).

1,4 g (0,0044 Mol) des Aminoenamins werden in einem Gemisch von 170 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dimethylformamid gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas " eingeleitet, bis eine Fällung entsteht. Das Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es wird das 5-Acetyl-3-[l-(4-amino-3-hydroxyphenylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion-hydrochlorid vom F. 258 bis 259,5 °C (Zers.) erhalten.

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung substituierter 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel I

(I)

in der R2 eine Nitrogruppe oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff- is atomen und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Mono-oder Di-alkalimetallsalzen und ihren Salzen mit Säuren,

dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem Anilin der allgemeinen Formel III

(III)

falls die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallalkoxid in das Mono- oder Di-alkalimetallsalz überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Pyran-2-ons mit dem Anilin in einem inerten organischen Lösungsmittel 1 bis 12 Stunden unter Rückflusskochen durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitroanilin das 4-Amino-2-nitrophenol einsetzt.