JPS5943953B2 - 置換ピランジオン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換ピランジオン誘導体、さらに詳しくは、抗
原一抗体反応から起るアレルギー症状の抑制に有用な置
換２Ｈ−ピラン一２・６（３Ｈ）−ジオン誘導体に関す
る。

ことに、本発明の化合物は、抗原と効果細胞（Ｅｆｆｅ
ｃｔＯｒｃｅｌｌ）表面に固定された特定の抗体との相
互反応（アレルギ一反応）によつて生成されおよび／ま
たは放出されるヒスタミン、セロトニンおよびアナフイ
ラキシ一の遅延作用性物質（ＳＲＳ−Ａ）のような薬理
学的に活性なメジエタ一（ＭｅｄｉａｔＯｒ）の該細胞
からの放出および／または生成と放出を抑制することに
よつて効果を発揮するものと考えられる。これらの性質
から、該化合物は喘息、鼻炎および〉εじんま疹のよう
な種々のアレルギー症状の治療に有用である。本発明の
化合物は式： 〔式中、Ｒは炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルカ
ノイル； Ｒ１ は水素または炭素数１〜４の低級アル
キル（好ましくはメチル）を意味する〕で示される。

本発明の有利な化合物は、０Ｒ，置換基が４位でＲ１
が水素およびＮＨＲ置換基が３位の式〔Ｉ〕の化合物で
ある。

式〔Ｉ〕の化合物はつぎの反応式： 〔式中、Ａｌｋは炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖アル
カノイル； Ｒ，は水素または炭素数１〜４の低級アル
キルを意味する〕に従つて製造される。

すなわち、３ ・５−ジアセチル− ４ ・ ６ ＝ジ
ヒドロキシ− ２Ｈ−ピラン一２−オンお一よび適宜に
置換されたアニリンをベンゼン、トルエンまたはメタノ
ールのような不活性有機溶媒中で１〜１２時間加熱還流
させて該化合物を得る。該反応体は室温において複合体
を形成し、還流により該化合物となる。モノおよびジナ
トリウムもしくはカリウム塩のような式〔Ｉ〕の化合物
のモノおよびジアルカリ金属塩は、メタノールのような
アルカノール溶媒中、適当なアルカリ金属アルコキシド
、例えばメトキシドで処理して容易に得られる。

同様に、該遊離アミノ化合物（Ｒが水素の式〔Ｉ〕の化
合物）は、例えば、マレイン酸、フマール酸、メタンス
ルホン酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸または硫酸のような
無機または有機酸との塩のような医薬上許》容される酸
付加塩の製造に用いることができる。前記のピラン一２
−オン出発物質はアセトンジカルボン酸を昇温下、硫酸
中で無水酢酸と反応させて得られる。実際には、該反応
体は式：で示されるような互変構造を有するが、便宜上
、本明細書では３・ ５−ジアセチル−４ ・６＝ジヒ
ドロキシ− ２Ｈ−ピラン一２−オンのように命名〉す
る。

前記の反応に従つて、この化合物をアニリンと反応させ
ると式：〔式中、ＲおよびＲ１ は前記と同じである〕
で示される互変構造を有する化合物が得られる。

便宜上、本明細書では、前記式〔Ｉ〕で示すように、１
つの互変形、すなわち、中間のエナミン、ピラン一２
・６−ジオン構造を用いて式４の化合物とアニリンを反
応させて得られる全ての化合物を表わすこととする。本
発明で用いる出発物質のアルカンアミド置換アニリンは
、適当なニトロアニリンをアシル化し、ついで該二トロ
基を還元してアニリンにすることにより有利に製造され
る。

アール・エイチ・ウイレイら〔Ｒ，Ｈ．Ｗｉｌｅｙｅｔ
ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２１巻、６８６〜６
８８頁（１９５６年）〕は、アセトンジカルボン酸と無
水酢酸の反応生成物、５−カルボキシデヒドロ酢酸をア
ミンと反応させることを記載している。

同様に、エイ・ケイ・ギャングら〔Ａ．Ｋ．Ｋｉａｎｇ
ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．（Ｃ）、２７２１
〜２７２６頁（１９７１年）〕もアミンとのかかる反応
生成物を開示している。しかし、式〔〕で示される化合
物の開示は何ら見当らない。感作組織におけるメジエタ
一放出に対する本発明の化合物の抑制能力（それによつ
てアレルギ一反応の影響を抑制する）は、ラツトにおけ
る受動皮膚アナフイラキシ一（ＰＣＡ）反応を抑制する
テスト化合物の能力により測定される。このテスト系に
おいては、オバルブミンに対するレアギン性抗体を含む
力価を定めた適当に稀釈した血清〔あらかじめ、水酸化
オバルブミンアルミニウムの腹腔内注射またはオバルブ
ミン筋肉内一ボルダテラ・ペルタスシス（ＢＯｒｄａｔ
ｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓＵ．Ｓ．Ｐ．）腹腔内−エ
ヌ・ブラジリエンシス（Ｎ．ｂｒａｓｉｌｌｅｎｓｉｓ
）腹腔内注射により免疫付与したラツトからのもの〕を
正常な成熟した雄のラツトの毛を剃つた背中の４箇所の
皮下に注射する。４８時後、該ラツトにオバルブミン抗
原５ｍ９およびエバンス青染料５〜を含む等張生理食塩
水０．５ｍｅを静脈内注射する。

局所細胞アナフイラキシ一によつて感作部位で放出され
るヒスタミンおよびセロトニンのような化学メジエタ一
は毛細血管の透過性を増加させ血漿の漏出および丘斑の
形成を起させる。この丘斑はエバンス青染料と結合した
血漿蛋白によつて見えるようになる。このテスト条件下
で、対照丘斑の大きさの平均は約１２×１２ｍｍ，であ
る。抗原注射の３０分後、ラツトを殺し、背中の皮膚を
リフレクタ一で調べ、丘斑の直径を記録する。テスト化
合物は抗原注射の０．５分前に靜脈内投与する（より長
い前処理時間および他の投与経路、すなわち、経口また
は腹腔内投与も採用できる）。処理群および生理食塩水
または適当な稀釈剤投与対照群の丘斑の大きさの平均値
の差から抑制％を算出する。感作細胞表面におけるレア
ギン性抗体一抗原相互反応により起る一連の現象のテス
ト化合物による阻止は直接型のアレルギ一反応によつて
起る症状の抑制に有用であることを示す。

式〔１〕の化合物を０．１〜１０ヮ／Ｋ９の用量でラツ
トに静脈内投与するとＰＣＡ反応を抑制する。

例えば、３−〔１−（３−アセトアミド−４−ヒドロキ
シフエニルアミノ）エチリデン〕−５〜アセチル−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン一２・６（３Ｈ）−ジオンは
０．１即／Ｋ９の静脈内投与でラツトＰＣＡ丘斑を４５
％抑制する。同様に、５アセチル−４−ヒドロキシ−３
−〔１−（３−フロピオンアミド一４−ヒドロキシフエ
ニルアミノ）エチリデン〕−２Ｈ−ピラン一２・６（３
Ｈ）ジオンは０．５η／Ｋ９の静脈内投与でラツトＰＣ
Ａ丘斑を４４％抑制する。ラツト４８時間ＰＣＡ反応で
著るしい抑制を示したと同じ用量および同じ前処理時間
で静脈内投与する式〔１〕の化合物の作用機序テストに
おいては、ヒスタミンおよびセロトニンを皮内投与して
起させた等しい激しさの丘斑を匹敵するほど抑制しない
。

経口投与において、３−〔１−（３−アセトアミド−４
−ヒドロキシフエニルアミノ）エチリデン〕−５−アセ
チル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン一２・６（３Ｈ）
−ジオンは２５即／Ｋｇの経口投与、１５分の前処理時
間のラツト４８時間ＰＣＡ系において５１％の抑制を示
した。

同様に、５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−〔１−（
３一プロピオンアミド一４−ヒドロキシフエニルアミノ
）エチリテン］−２Ｈ−ピラン一２・６（３Ｈ）ジオン
はｌワ／″Ｋ９の経口投与、１５分の前処理時間のラツ
ト４８時間ＰＣＡ系において６０％の抑制を示した。本
発明の化合物は式〔１〕の化合物の適当量を医薬担体ま
たは稀釈剤と合してなる通常の医薬組成物として投与で
きる。

該組成物および医薬担体または稀釈剤の性質は当然、所
望の投与経路、すなわち、経口、非経口または吸入する
かによる。好ましくは、アレルギ一症状の抑制に充分な
量の化合物を含む組成物を投与する。この場合、各投与
ごとに、０．５〜６００ηの活性成分を含む量の組成物
を投与する。有利には、１日の用量約０，５〜２４００
即の範囲で、１日１〜４回等用量を投与する。一般に、
ことに喘息の予防処置においては、該組成物は吸人によ
る投与に適した剤形にできる。

すなわち、該組成物は通常の吸入器で投与するように該
活性成分の水中懸濁液もしくは溶液とすることができる
。別法として、該組成物は加圧容器から投与できるよう
に、該活性成分をジクロロジフルオロメタンまたはクロ
ロトリフルオロエタンのような通常の液化プロペラント
中に懸濁もしくは溶解しても得られる。該組成物はまた
、粉末吸入装置から投与するように、固体の該活性成分
を、例えば、乳糖のような固体稀釈剤で稀釈しても得ら
れる。これらの組成物中、担体または稀釈剤の量は変え
ることができるが、好ましくは、活性成分の懸濁液また
は溶液の大部分をしめるようにする。稀釈剤が固体の場
合は固体の該活性成分より少ないか、等しいか、あるい
は、多く存在させることができる。他の種々の剤形を採
用することができる。

例えば、固体担体を用いる場合、経口投与用に錠剤、ハ
ードゼラチンカプセル入り粉末もしくは顆粒またはトロ
ーチもしくはロゼンジとすることができる。固体担体の
量は種々変えることができるが、好ましくは、約２５ヮ
〜１ｙである。液体担体を用いる場合、シロツプ、乳剤
、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射
液または水性もしくは非水性懸濁液とすることができる
。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、シヨ糖、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液体
担体の例としては、シロツプ、落花生油、オリーブ油、
水などが挙げられる。同様に、担体または稀釈剤にはモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルの単独またはワツクスと併用のような公知のいずれ
の遅延物質も包含される。これらの医薬組成物は、所望
の最終製品に適した成分の混合、顆粒化、要すれば打錠
または種々の混合、溶解を包含する通常の方法によつて
製造される。

本発明の範囲には、薬効を奏する量の式〔１〕の化合物
を、好ましくは、医薬組成物の形で投与することからな
る抗原一抗体反応によつて起るアレルギ一症状を抑制す
る方法も包含される。

投与は投与単位形を適当な間隔で、または、必要な時に
一回行なうことができる。本発明の方法はアレルギ一症
状を軽減することが特に必要な場合にも好適に実施でき
るが、また、長期療養あるいは予防処置としても有用で
ある。特別の適用法としては、適当な間隔で有効量を投
与することからなるアレルギ一性気道障害の軽減または
予防法がある。有効量は、前記の用量範囲から、治療す
べきアレルギ一症状の程度などのような因子を考慮して
日常の経験によつて決定できる。つぎに実施例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定される
ものではない。

実施例 １２−アミノ−４−ニトロフエノール１０ｙ（
０．０６５モル）、乾燥トルエン１２５ｍ１および氷酢
酸２５ｍ１の混合物を加熱して溶解させる。

無水酢酸７．５７ｙ（０．０７４モル）を２０分を要し
て滴下し、得られた混合液を約８０℃で２時間加熱する
。この反応混合液を▲過し、固体をトルエンで洗滌し、
ついでメタノールから再結晶させて２−アセトアミド−
４−ニトロフエノールを得る。融点２８３〜２８４℃メ
タノール２００ｍＺおよび濃塩酸５，６５ｍ１中、該２
−アセトアミド−４−ニトロフエノール６．６７（０．
０３４モル）をパ一装置中、１０％パラジウム−炭素０
．５０ｙと共に１時間水素添加する。

この反応混合液を沢過し、真空下でメタノールを除去し
、２−アセトアミド−４−アミノフエノール塩酸塩を得
る。この化合物４，８７（０．０２３６モノ（ハ）を最
少量のメタノールに溶解し、重炭酸ナトリウム１．９８
７（０．０２３６モル）の水約２５ｍ１中溶液で処理す
る。この溶液を、３・５−ジアセチル−４・６−ジヒド
ロキシ−２Ｈ−ピラン２−オン５．０７（０．０２３６
モル）の還流メタノール中溶液に加え、窒素雰囲気下、
２．５時間還流させる。得られた混合液を室温で一夜撹
拌し、沢過する。固体をエーテルで洗滌し、大過剰のジ
オキサンと共に沸騰させ、沢過する。溶媒を約１５０ｍ
１に減少させ、アセトニトリル１００ｍ１を加え、一夜
冷却後、３−〔１−（３−アセトアミド−４−ヒドロキ
シフエニルアミノ）エチリデン〕−５−アセチル−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン２・６（３Ｈ）−ジオンを得
る。融点２４８〜２５０℃（分解）メタノール中ナトリ
ウムメトキシドでこのジオンを処理してモノおよびナト
リウム塩を得る。

実施例 ２乾燥トルエン８２ｍ１１イソ酪酸２０ｍ１お
よび２アミノ−４−ニトロフエノール５７（０．０３２
４モル）の混合液に無水イソ酪酸５．２ｍ１を加える。

得られた懸濁液を２時間還流させ、沢過し、固体を一夜
風乾して２−イソブチルアミド−４−ニトロフエノ・−
ルを得る。融点２３９〜２４０℃（分解）得られたニト
ロフエノール１．０ｙ（０．００４５モノ（ハ）をエタ
ノールおよび１０％パラジウム一炭素混合液中、パ一装
置を用いて計算量の水素が吸収されるまで室温で水素添
加する。

触媒を沢去し、真空下で溶媒を蒸発させて４−アミノ−
２−イソブチルアミドフエノールを得る。このフエノー
ル０．８６７（０．００４５モル）をメタノール５０ｍ
１中、３・５−ジアセチル−４・６−ジヒドロキシ−２
Ｈ−ピラン一２−オン０．９６ｙと共に１０時間還流さ
せる。

反応混合液を沢過し、固体をエタノールから再結晶させ
て５アセチル−４−ヒドロキシ−３−〔１−（３イソブ
チロアミド−４−ヒドロキシフエニルアミノ）エチリテ
ン〕−２Ｈ−ピラン一２・６（３Ｈ）ジオンを得る。融
点２０８〜２０９℃（分解）実施例 ３前記実施例１の
方法に従い、４−アセトアミド−２−ニトロフエノール
（対応するアミンのアセチル化により得る）４．０′Ｆ
７（０．０２０４モル）をエタノール１５０ｍ１、濃塩
酸３．３ｍ１および１０％パラジウム一炭素０．５７の
混合液中、パ一装置を用いて室温で水素添加する。

反応混合液を沢過して粉末を得、最少量の水に溶解させ
、沢過する。この４−アセトアミド−２−アミノフエノ
ール塩酸塩の水性溶液を３・５−ジアセチル−４・６−
ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラン一２−オン３．４２Ｖ（０
．０１６２モル）および重炭酸ナトリウム１．３６７（
０．０１６２モル）のメタノール１３０ｍ１中混合液に
加える。１８時間還流させた後、反応混合液を沢過し、
固体をジオキサン−アセトニトリルから再結晶させて３
−〔１−（５−アセトアミド−２−ヒドロキシフエニル
アミノ）エチリデン〕−５−アセチル−４−ヒドロキシ
−２Ｈピラン一２・６（３Ｈ）−ジオンを得る。

融点２５３〜２５４℃（分解）実施例 ４ 前記実施例２の方法に従い、４−ニトロ−２プロピオン
アミドフエノール（プロピォン酸と２アミノ−４−ニト
ロフエノールから得る）３．２ｙ（０．００９６モル）
をパ一装置を用い、エタノール１００ｍ１１１０％パラ
ジウム一炭素０．３７および濃塩酸１．３４ｍｉの混合
液中で水素添加する。

沢過し、溶媒を蒸発させて４−アミノ−２−プロピオン
アミドフエノール塩酸塩を得る。この塩酸塩２７（０．
００９６モル）のメタノール溶液を窒素雰囲気下、１当
量のトリエチルアミンで処理する。この遊離アミンの溶
液を窒素雰囲気下、１当量の３・５−ジアセチル−４・
６−ヒドロキシ２Ｈ−ピラン一２−オンおよびメタノー
ル３０ｍ１の還流混合液に加える。反応混合液を１８時
間還流させ、沢過し、固体をエタノールから再結晶させ
て５−アセチル−４−ヒドロキシ−３−〔１一（４−ヒ
ドロキシ−３−プロピオンアミドフエニルアミノ）エチ
リデン〕−２Ｈ−ピラン一２・６（３Ｈ）−ジオンを得
る。融点２２８〜２２９℃（分解）実施例 ５ 前記実施例１の方法に従い、２−メトキシ−５ニトロア
セトアニリド（対応するアミンのアセチル化によつて得
られる）１７（０．００４８モル）をパ一装置を用い、
１０％パラジウム−炭素０．３７の存在下、エタノール
１００ｍ１中、室温で水素添加する。

′ＦＡ過し、溶媒を蒸発させて３−アセトアミド−４−
メトキシアニリンを得る。得られたアニリン０．８７（
０．００４５モル）を３・５−ジアセチル−４・６−ジ
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン一２−オンのメタノール５０
ｍｅ中熱懸濁液に加える。

この混合液を１時間還流させ、ｆ過して３−〔１−（３
−アセトアミド−４−メトキシフエニルアミ２ノ）エチ
リデン〕−５−アセチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラ
ン一２・６（３Ｈ）−ジオンを得る。融点２５２〜２５
３℃（分解）本発明の有用な医薬組成物の具体例として
は、３−〔１−（３−アセトアミド−４−ヒドロキシフ
エニノしアミノ）エチリデン〕−５−アセチル４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−ピラン一２・６（３Ｈ）ジオンのような
活性成分を濃度０．５％で滅菌水に溶解し、所望の重量
のエアゾル化した薬剤を投与できるように流量を調節し
た噴霧器から噴霧する。

経口投与用には、つぎの実施例に挙げるような医薬組成
物とすることができる。

実施例 ６ この成分を４０メツシユの篩に通し、ドゼラチンカプセ
ルに入れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルカ
   ノイル；Ｒ＿１は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
   ルを意味する〕で示される置換ピランジオン誘導体、そ
   のモノもしくはジアルカリ金属塩またはその医薬上許容
   される酸付加塩。 ２ ＯＲ＿１が４位、ＮＨＲが３位の特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ３ Ｒ＿１が水素である特許請求の範囲第２項の化合物
   。 ４ Ｒがアセチルである特許請求の範囲第３項の化合物
   。 ５ Ｒがプロピオニルである特許請求の範囲第３項の化
   合物。 ６ ３・５−ジアセチル−４・６−ジヒドロキシ−２Ｈ
   −ピラン−２−オンを式：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中、ａｌｋは炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖アル
   カノイル；Ｒ＿１は水素または炭素数１〜４の低級アル
   キルを意味する〕で示されるアニリンと反応させること
   を特徴とする式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルカ
   ノイル；Ｒ＿１は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
   ルを意味する〕で示される置換ピランジオン誘導体、そ
   のモノもしくはジアルカリ金属塩またはその医薬上許容
   される酸付加塩の製法。 ７ 該ピランおよびアニリン反応体を不活性有機溶媒中
   １〜１２時間加熱還流させる特許請求の範囲第６項の製
   法。 ８ 反応生成物をアルカリ金属アルコキシドで処理して
   モノまたはジアルカリ金属塩を得る特許請求の範囲第６
   項の製法。