CH624401A5 - - Google Patents

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CH624401A5
CH624401A5 CH548676A CH548676A CH624401A5 CH 624401 A5 CH624401 A5 CH 624401A5 CH 548676 A CH548676 A CH 548676A CH 548676 A CH548676 A CH 548676A CH 624401 A5 CH624401 A5 CH 624401A5
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CH
Switzerland
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general formula
xanthene
methyl
lower alkyl
iii
Prior art date
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CH548676A
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Inventor
Egon Karpati
Laszlo Szporny
Mihaly Bartok
Jozsef Czombos
Karoly Felfoeldi
Marta Laszlavik
Ferenc Notheisz
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Xanthensäure-Derivate.
Die erfindungsgemäss gewonnenen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische, in erster Linie kolinolytische und bronchialkrampflösende Wirkung auf.
Die erfindungsgemäss gewonnenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
Niederalkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI)
O
-c-0-(CH2)m
(vi)
\
R3
;n-(ch2)„ - n- (ch2)m— o - c-
(I)
worin
Ri und R3 unabhängig voneinander Niederalkyl,
E„I^ '
COVn "
iw -
25
mit m = 2—5 bedeutet, oder aber Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom 3« einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden und n und m unabhängig voneinander ganze Zahlen zwischen 2 und 5 bedeuten.
Die Salze dieser Verbindungen können physiologisch 35 verträgliche Säureadditionssalze oder quaternäre Salze sein und entsprechen der allgemeinen Formel (II)
K:
(OH-,), - o -
(n)
worin die Bedeutung von Ri, R2, R3, m und n die gleiche wie oben ist und R-t für Wasserstoff oder Niederalkyl und X für einen anorganischen oder organischen Säurerest steht.
Stehen Ri, R2, R3 und R4 für Niederalkyl, so kommen Alkylgruppen mit 1-6, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Frage, so zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe, in erster Linie jedoch die Methyl- oder Äthylgruppe. Stehen Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern, so ist dieser Heterocyclus vorzugsweise gesättigt. Besonders bevorzugt ist die Fyrrolidin-Gruppe.
m und n bedeuten unabhängig voneinander 2, 3,4 oder 5, vorzugsweise 2 oder 3. Auf diese Weise sind die beiden Stickstoffatome beziehungsweise das eine Stickstoffatom und das Sauerstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Äthylen-, geradkettige Propylen-, oder Butylengruppe, vorzugsweise durch eine Propylengruppe miteinander verbunden.
50 Steht R2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI), so kann diese eine Xanthen-9-carbonyIoxy-niederalkylgruppe sein. Besonders bevorzugt ist die 3-(Xanthen-9-carbonyl-oxy )-1 -propylgruppe.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen ss Forme] (I), in denen Rj für Methyl- oder Äthylgruppe, R2 für Methyl- oder Äthylgruppe, R3 für Methylgruppe und n sowie m für 2 oder 3 stehen. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, in der Ri und R2 Äthylgruppe, R3 Methylgruppe und n und m für 3 stehen.
Steht in den Salzen der allgemeinen Formel (II) R4 für Wasserstoff, so handelt es sich um die Säureadditionssalze, steht R4 für Niederalkyl, zum Beispiel für Methyl oder Äthyl, so handelt es sich um die quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise deren Salze werden hergestellt, indem man Diamino-alkohole der allgemeinen Formel (III)
«0
65
624401
Ri RS
- (CH2)n- N - (CH:)m - OH (III)
R'
2
worin die Bedeutung von Ri, R3, m und n die gleiche wie oben ist und R2 für Niederalkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel-(CH2)m-OH steht, in der m die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder R! und Ri zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, mit einem reaktionsfähigen Xanthen-9-carbonsäure-Derivat zur Reaktion bringt, und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls zu ihren Salzen umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig so ausgeführt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin R5 für Halogenatom, vorzugsweise für Chloratom,
oder für niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise für Methoxy-oder Äthoxygruppe steht, mit dem Alkohol der allgemeinen Formel (III) verestert.
Die Reaktion kann in Anwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel in Anwesenheit von wasserfreien aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ferner Benzol, Toluol,
Xylol, besonders bevorzugt in Gegenwart von Benzol durchgeführt werden. Steht Rs für Alkyoxygruppe, so kann unter wasserfreien Bedingungen auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. In diesem Falle ist es zweckmässig, katalytische Mengen von Alkalimetallalkoholaten, zum Beispiel Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat, einzusetzen. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden. Sie kann zum Beispiel zwischen 40 und 150°C liegen. Bevorzugt arbeitet man am Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder bei Temperaturen und 100°C am Rückfluss. Der sich gegebenenfalls bildende Alkylalkohol kann durch Destillation entfernt werden. Die Reaktionszeit ist je nach den Reaktionsbedingungen unterschiedlich und kann zum Beispiel zwischen 0,5 und 6 Stunden liegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) berechnet zweckmässig in einem geringen Überschuss von etwa 1,05-1,2 Mol zugesetzt. Werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in denen R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI) bedeutet, oder werden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt, in denen Rs für Alkoxy steht, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV ) in wenigstens zweimolarem Überschuss verwendet.
Die Reaktion kann zum Beispiel durchgeführt werden, indem man die Lösung des Diaminoalkohols in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel unter Aussenkühlung zu der ebenfalls mit einem wasserfreien Lösungsmittel bereiteten
Lösung des Säurehalogenides tropft und das Reaktionsgemisch am Rückfluss kocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit wässriger Alkalilauge, zum Beispiel mit Natronlauge, alkalisch gemacht, dann wird die organische Phase getrocknet und schliesslich das Lösungsmittel abdestilliert.
Gemäss einer anderen Ausführungsform des erfindungs-gemässen Verfahrens wird die erwärmte Mischung der Ausgangsverbindungen mit der Lösung eines Alkalialkoholates versetzt, das Reaktionsgemisch auf etwa 100°C erwärmt und der entstehende Alkohol durch Destillation entfernt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und mit einer verdünnten Mineralsäure versetzt. Die wässrige Lösung wird geklärt, alkalisch gemacht und eventuell mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)
kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung jedoch auch ohne Isolierung zu einem quaternären oder Säureadditionssalz der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze können anorganische oder organische Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäuren, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure usw. verwendet werden.
Die quaternären Salze können mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R-t-X (V)
worin die Bedeutung von R-t und X die gleiche wie oben ist, hergestellt werden.
Zur Herstellung der quaternären Salze kommen in erster Linie Niederalkylhalogenide in Frage, jedoch können auch andere, zur Bildung von quaternären Salzen geeignete Alkylverbindungen verwendet werden; die einzige Forderung ist, dass das Anion physiologisch verträglich und pharmakologisch unbedenklich ist.
Die Bildung der quaternären Salze kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, zum Beispiel, indem man die Base in einem organischen Lösungsmittel löst und das Quaternierungsmittel, zum Beispiel ein Alkylhalogenid, zusetzt, dann das Reaktionsgemisch etwas erwärmt und dann unter Kühlung abstehen lässt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und notwendigenfalls umkristallisiert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) können mittels folgender Methoden hergestellt werden:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen Ri, R3 und m die gleiche Bedeutung wie oben haben, R^ für Niederalkyl steht oder Ri und R'2 mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden und n für 3 steht, werden sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VII)
Ri
^^NH (VII)
R"
2
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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worin Ri und R2 für Niederalkyl stehen oder Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, mit Acrylsäureestern der allgemeinen Formel (VIII)
O
CHz= CH-C-OR
(VIII)
worin R für Niederalkyl steht, umgesetzt, und der erhaltene Aminopropionsäureester der allgemeinen Formel (IX)
Ri
R"
2
o
"N-CH2 - CH2 - C- OR
(IX)
worin die Bedeutung von R, Ri und R2 die gleiche wie oben ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel (X)
R3-NH2
(X)
worin die Bedeutung von R3 die gleiche wie oben ist, zur Reaktion gebracht, anschliessend das erhaltene Amino-propionsäureamid der allgemeinen Formel (XI)
Ri O
\ II
XN-CH2-CH2-C-NH-R3
R"
2
(XI)
worin die Bedeutung von R1, R2 und R3 die gleiche wie oben ist, reduziert und schliesslich das erhaltene Diamin der allgemeinen Formel (XII)
Ri
R"
2
)N-(CH2)n-NH-R3
(XII)
worin die Bedeutung von Ri, R2 und R3 die gleiche wie oben ist, und n für 3 steht, mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel (XIII)
Hal-(CH2)m-OH
(XIII)
worin die Bedeutung von m die gleiche wie oben ist und Hai für Halogenatom steht, umsetzt, oder b) sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VII) mit Halogenalkoholen der allgemeinen Formel (XIX)
Hal-(CH2)n-OH
(XIX)
worin Hai für Halogenatom, n für eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 steht, umsetzt und den erhaltenen Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIV)
Ri
R"
2
>N-(CH2)n-OH
(XIV)
worin die Bedeutung von Ri, R2 und n die gleiche wie oben ist, durch Reaktion mit Thionylchlorid zu einem Amino-alkylchlorid der allgemeinen Formel (XV)
Ri
R" 2
;N- (CH2)n-ci
(XV)
worin die Bedeutung von Ri, R'2 und n die gleiche wie oben ist, umsetzt und dieses mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVI)
R3-NH-(CH2)m-OH
(XVI)
worin die Bedeutung von R3 und m die gleiche wie oben ist, 20 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen Ri für eine Gruppe der allgemeinen Formel-(CH2)m-OH steht, a,a)-Dihalogenalkylverbindungen 2s der allgemeinen Formel (XVII),
Hal-(CH2)„-Hal
(XVII)
40
worin Hai für Halogen steht und n die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVI) umsetzt, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen die Bedeutung von Ri, R2, R3 und n die gleiche wie oben ist, Ri für Niederalkyl steht oder Ri und Ri zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden und m für 4 steht, ein Diamin der allgemeinen Formel (XII) mit Butyrolacton umsetzt und das erhaltene Produkt reduziert, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen die Bedeutung von Ri, R3, m und n die gleiche wie oben ist, Ri für Niederalkyl steht oder Ri und Ri zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, sekundäre Amine der allgemeinen Formel (VII) mit co-Halogenalkyl-chloriden der allgemeinen Formel (XVIII)
C1-(CH2)„ - Hai
(XVIII)
50
60
65
worin die Bedeutung von n die gleiche wie oben ist und Hai für Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel (XV) auf die unter b) beschriebene Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
Bei der Verfahrensvariante a) wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel (VII) an den Acrylsäureester der allgemeinen Formel (VIII) addiert. Die Additionsreaktion wird ohne Lösungsmittel, bei Zimmertemperatur und unter Rühren vorgenommen. Der erhaltene ß-Dialkylamino-propionsäureester der allgemeinen Formel (IX) wird mit einem primären Amin der allgemeinen Formel (X) amidiert. Die Amidierungsreaktion wird zweckmässig bei höherer Temperatur, zum Beispiel bei 100-120°C, in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe oder Alkohole, zweckmässig in Äthylalkohol unter etwa 5-8 atü Druck vorgenommen. Das erhaltene ß-Dialkyl-aminopropionsäureamid der allgemeinen Formel (XI)
wird reduziert, wobei man das Diamin der allgemeinen
1
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Formel (XII) erhält. Die Reduktion wird in einem wasser freien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern wie zum Beispiel Diäthyl-äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran vorgenommen, als Reduktionsmittel werden komplexe Metallhydride, zweckmässig Lithiumaluminiumhydrid, verwendet. Das Reaktionsprodukt wird in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch isoliert. Das erhaltene Diamin der allgemeinen Formel (XII) wird, falls notwendig, gereinigt.
Das Diamin wird mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel (XIII) umgesetzt. Diese Reaktion wird im Lösungsmittelmedium vorgenommen. Als Lösungsmittel können Alkohole oder Aromaten Verwendung finden, vorzugsweise nimmt man die Reaktion in Äthylalkohol vor. Zum Binden der bei der Reaktion entstehenden Säure werden die üblichen Säureakzeptoren wie Alkalihydroxyde oder Alkalicarbonate eingesetzt beziehungsweise das Amin der allgemeinen Formel (XII) im Überschuss verwendet. Das Produkt wird zweckmässig mittels Destillation gereinigt.
Das Verfahren gemäss der Variante b) wird unter Erwärmen in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Alkohole, Aromaten, niedere Ketone in Frage, zweckmässig verwendet man Äthylalkohol, Benzol oder Aceton. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Reaktionsvariante b) wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel (VII) mit dem Halogenalkohol der allgemeinen Formel (XIX) in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat, oder in Gegenwart eines Aminüberschusses zur Reaktion gebracht und die Reaktion durch Rühren und Kochen am Rückfluss vollständig gemacht. Der erhaltene, zweckmässig durch Destillation gereinigte Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIV) wird mitThionylchlorid umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in chlorierten Aliphaten wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff vorgenommen, und das erhaltene Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel (XV) wird in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Das Aminoalkylchlorid wird dann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthylalkohol, und in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorzugsweise wasserfreies Kalium-carbonat, unter Rühren und Kochen am Rückfluss mit dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVI) umgesetzt.
Gemäss der Verfahrensvariante c) wird die a,to-Dihalogen-alkylverbindung der allgemeinen Formel (XVII) mit dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XVI) in einem Lösungsmittelmedium und in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt. Als Lösungsmittel findet ein Alkohol, zweckmässig Äthylalkohol, Verwendung, als Säureakzeptor werden Alkalihydroxyde oder Alkalicarbonate, vorzugsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10-15 Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Arbeitet man nach der Verfahrens variante d), so dosiert man das Butyrolacton in einem geringen Überschuss und kocht das Reaktionsgemisch mehrere Stunden lang am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch reduziert. Die Reduktion wird mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, zweckmässig in aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern wie zum Beispiel Diäthyl-äther oder Tetrahydrofuran vorgenommen.
Bei der Verfahrensvariante e) wird im Lösungsmittelmedium gearbeitet. Als Lösungsmittel werden wasserfreie Aromaten oder aliphatische Äther, vorzugsweise Benzol oder Äthyläther verwendet. Zweckmässig wird die Umsetzung des sekundären Amins der allgemeinen Formel (VII) mit dem co-Halogenalkylchlorid der allgemeinen Formel (XVIII) bei Zimmertemperatur in Diäthyläther unter Rühren vorgenommen und als Säureakzeptor der Überschuss des Amins verwendet. Das auf diese Weise erhaltene und zweckmässig durch Destillation gereinigte Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel (XV) wird im weiteren auf die unter b) beschriebene Weise mit dem sekundären Amin der allgemeinen Formel (XVI) umgesetzt.
Auch die Ausgangsstoffe, deren Herstellung hier nicht beschrieben wurde, können nach bekannten Verfahren oder analog zu den beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen interessante pharmakologische, insbesondere kolinolytische und bronchialkrampflösende Wirkungen auf, ohne die Nebenwirkungen der bekannten kolinolytischen und bronchial-krampflösenden Verbindungen zu besitzen. Das für seine kolinolytische Wirkung bekannte Atropin zum Beispiel hat Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, das als Mittel zum Lösen von Bronchialkrämpfen bekannte Iso-prenalin beeinflusst in der wirksamen Dosis die Funktion des Herzens. Diese Nebenwirkungen treten bei den erfin-dungsgemässen Verbindungen nicht auf.
Aus der Literatur sind einige Diaminalkohole ähnlicher Struktur bekannt, die sich jedoch pharmakologisch als unwirksam erwiesen (C.A. 50,10143 g; C.A. 72,54641 g) oder über Wirkungen, zum Beispiel herzkranzgefässerweiternde (C.A. 61,11995b) oder ganglionblockierende (C.A. 53, 7208 a) verfügen, aus denen offensichtlich nicht auf eine kolinolytische oder bronchialkrampflösende Wirkung gefolgert werden konnte.
Zur Bestimmung des Acetylkolin-Antagonismus (Testreihe I) wurden folgende Versuche vorgenommen:
1) Messung des Pupillendurchmessers an Mäusen (Pulewka: Arch. exp. Path. Pharm. 168,307[1932]),
2) Untersuchung am herauspräparierten Dünndarm des Meerschweinchens.
Die bronchialkrampflösende Wirkung (Testreihe II) wurde auf folgende Weise untersucht:
3) an der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens (Farmer: J. Pharm. Pharmac. 22,46 [1970]),
4) durch Messen des Widerstandes in den Luftwegen beim Meerschweinchen (Konzett: Arch. exp. Path. Pharm. 195, 71 [1940]),
5) Messung der Hemmung des durch Inhalation von Acetyl-kolin hervorgerufenen Bronchialkrampfes am Meerschweinchen (Lavy: Arz. Forsch. 23, 854 [1973]).
Als Referenzsubstanzen wurden das allgemein bekannte und angewandte kolinolytische und bronchialkrampflösende Atropin und das in erster Linie bronchialkrampflösend wirkende Theophyllin verwendet. Bestimmt wurde die 50%-ige wirksame Dosis (EDso) und die Aktivität der einzelnen untersuchten Verbindungen, ausgedrückt in Prozent der Aktivität des Atropins. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefasst, in der folgende Abkürzungen verwendet werden:
A 3-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
B 3-[N-Methyl-N-(3-methyläthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
C 3-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidinpropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
D 3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimetho jodid ;
E 3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
F 4-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminobutyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624401
G 3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
H 3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyI)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
I 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-
xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
K 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
L N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-5 carbonyloxypropyl)-l,3-diaminopropan-dimethojodid.
Tabelle 1
Verbindung
(l)
I
(2)
(3)
il
(4)
(5)
A
42
3,1
11
35
42
B
95
7,2
17
75
61
C
89
5,6
15
34
57
D
2,9
0,31
0,12
0,21
6.
E
3,7
0,29
0,21
0,17
7.
F
27
1,8
0,97
22
15
G
45
2,9
9,6
17
44
H
15
1,5
5,7
19
11
I
101
6,2
12,3
65
63
K
311
25
60
270
214
L
305
107
50
157
131
Atropin
100
100
100
100
100
Theophyllin
-
3•10-4
IO-3
7-IO"3
1,2-
Wie aus den Werten ersichtlich ist, wird die kolinolytische Wirkung des Atropins, gemessen an der Pupille,
von den erfindungsgemässen Verbindungen erreicht und in einigen Fällen übertroffen. Besonders interessant sind die Verbindungen K und L. Die bronchialkrampflösende Wirkung der Verbindungen übertreffen die des Theophyllins in jedem Falle bedeutend.
Bei den Experimenten konnten die aus Literatur und Praxis gut bekannten schädlichen Nebenwirkungen der Referenzsubstanzen, so die Wirkung auf das Zentralnervensystem und die Heizfunktion, an keiner der erfindungsgemässen Verbindungen nachgewiesen werden. Auch die vor allem bei subkutaner Verabreichung des wirksamsten bekannten Mittels zur Bronchialerweiterung, des 3,4-DioxyphenyI-propylaminoäthanols (Isoprenalin) als Nebenwirkung auftretenden tachycardischen Beschwerden und Coronargefäss-unzulänglichkeiten traten bei den erfindungsgemässen Verbindungen nicht auf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher in der Medizin angewandt werden, wobei sie die Wirkung der bekannten bronchialkrampflösenden Mittel teils auch absolut übertreffen, auf jeden Fall aber durch das Fehlen jeder Nebenwirkung wertvoll sind.
Die tägliche Dosis für grössere Säuger beträgt etwa 0,5-5 mg und kann gegebenenfalls auch in mehreren Teildosen oder in retarder Form verabreicht werden. Die Grösse der Dosis richtet sich in erster Linie nach der Art der Behandlung, dem Zustand des Kranken und der Schwere der Erkrankung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können peroral, parenteral, rektal oder durch Inhalation angewendet werden. Sie können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen oder -Suspensionen, Sirups, Suppositorien, Aerosols usw. formuliert werden. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen mit den üblichen inerten, nicht toxischen, flüssigen oder festen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Vaseline, Gummi arabicum, pflanzliche Öle, Polyacrylen-glycole usw. in Frage. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel, Puffer und Geschmacksstoffe enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
25 näher erläutert, ohne dass sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1
3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl]-aminopropyl-30 xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
a) Methyl-(3-diäthylaminopropyl)-amin
Ein Gemisch aus 120 g frisch destilliertem Acrylsäure-methylester und 105 g Diäthylamin wird bei Zimmertemperatur 30 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen 150 g Produkt 35 werden nach dem Destillieren (Kp. 95-97 °C/30 mm; n20 = 1,4268) zusammen mit 100 ml einer 33%igen äthan-ohschen Methylaminlösung im Autoklaven bei 100 °C 15 Stunden lang geschüttelt. Man erhält 71g ß-Diäthylamino-propionsäure-methylamid (Kp. 160—165°C/30 mm; 40 n22 = 1,4600). Das erhaltene Produkt wird in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther mit 14 g Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren und Kochen reduziert. Das Gemisch wird anschliessend mit wässriger Natronlauge zersetzt und das Produkt nach dem Abdestillieren des Äthers fraktioniert 45 destilliert. Man erhält 30 g Produkt. Kp. 85-92 ° C/30 nrni; ng> = 1,4383.
b) 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropanol 21,5 gMethyl-(3-diäthylaminopropyl)-amin und 15 g 1-Chlor-
50 propan-3-ol werden in 120 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst. Nach Zusatz von 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird die Lösung unter Rühren 30 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. 55 Man erhält 23 g Produkt. Kp. 145-146°C/14 mm; n20 = 1,4608.
Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
60 5-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopentanol Kp. 125—127°C/2 mm; n20 = 1,4645
2-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminoäthanol Kp. 124-126 °C/8 mm.
c) 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
5,2 g 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
624401
propanol werden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst.
Diese Lösung wird unter Kühlung zu einer Lösung von 6,5 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid in 20 ml Benzol getropft und das Gemisch anschliessend 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 20%-iger wässriger Natronlauge extrahiert, dann wird die benzolische Phase getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute 11g.
3 g Base werden in 20 ml eines im Verhältnis 2:1 bereiteten Gemisches aus Aceton und Äthylalkohol gelöst. Zu der Lösung werden 2,2 g Methyljodid gegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang schwach kochen und dann unter Kühlung abstehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g des quaternären Salzes, das bei 151—152°C schmilzt.
Das Hydrochlorid kann folgendermassen hergestellt werden:
2 g Base werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Unter Aussenkühlung wird in die Lösung trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 173—174°C.
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-diäthojodid, Fp. 142—143° C;
5-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopentyI-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 147—148 °C;
2-[N-MethyI-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 189—190° C.
Beispiel 2
3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-
xanthen-9-carboxylat-dimethojodid. a) 3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-amino-propanol.
70 ml Dipropylamin und 24 ml 3-Chlorpropanol werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird am Rückfluss 15 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert. 32 g des erhaltenen 3-Dipropylaminopropanols werden in 110 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 17,5 ml Thionylchlorid in die Lösung getropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt und anschliessend mit kalter 20%iger wässriger Natronlauge extrahiert. Die Chloroformphase wird nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand destilliert. 30 g des erhaltenen 3-Dipropylamino-propylchlorides und 17 g 3-Methylaminopropanol werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol in Gegenwart von 35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Destillation gereinigt. Man erhält 30 g Produkt. Kp. 111—112°C/5 mm; n20 = 1,4600.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)]-aminoäthanol Kp. 136-138°C/30 mm;
3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)]-aminopropanol Kp. 142—144°C/30 mmHg;
2-[N-Methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)]aminoäthanol Kp. 85-88°C/30 mmHg;
2-[N-Methyl-N-(3-methyläthyIaminopropyl)-aminopropanol Kp. 118—120°C/25 mmHg; n20 = 1,4585.
b) 3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
Die quaternäre Verbindung wird auf die im Beispiel 1,
Punkt c) beschriebene Weise hergestellt und hat einen Schmelzpunkt von 175—176°C.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-[N-Methyl-N-(2-diäthyIaminoäthyl]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 199—200°C;
3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 189—190°C;
2-[N-Methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 217—218°C;
3-[N-Methyl-N-(3-methyläthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 176—178°C.
Beispiel 3
N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carboxyloxypropyl)-1,3-diaminopropan-dimethojodid.
a)N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyI)-l,3-diaminopropan.
9 g 3-Methylaminopropanol und 10 g 1,3-Dibrompropan werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt. Man erhält 6 g Produkt. Kp. 150-154°C/2 mmHg;
ng> = 1,4793.
b) N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carbonyloxy-propyl)-l,3-diaminpropan-dimethojodid.
Äus dem auf die unter Punkt a) beschriebene Weise hergestellten Diol wird die quaternäre Verbindung gemäss Beispiel 1, c) hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 194-195 °C.
Beispiel 4
4-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminobutyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
a) 4-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminobutanol.
20 g des gemäss Beispiel 1, Punkt a), gewonnenen Methyl-
(3-diäthylamino)-propylamins werden zusammen mit 12 g Butyrolacton 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml wasserfreiem Äther mit 4,7 Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Zersetzen mit wässriger Natronlauge wird die ätherische Phase getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch Destillation gereinigt. 12 g Produkt werden erhalten. Kp. 123—125°C/4 mmHg;
nj«> = 1,4614.
b) 4-[N-Methyl-N-3-diäthylaminopropyl)]-aminobutyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
Aus der gemäss 4a) hergestellten Verbindung wird auf die im Beispiel 1, Punkt c), beschriebene Weise die quaternäre Verbindung gewonnen. Fp. 149—151°C.
Beispiel 5
3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
a) 3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)-aminopropanol.
103 ml Diäthylamin und 78 g 3-Brompropylchlorid werden in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird unter Rühren 10 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. 14 g des erhaltenen 3-Diäthyl-aminopropylchlorids und 9 g 3-Äthylaminopropanol werden
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
in 40 ml wasserfreiem Äthylalkohol unter Rühren und in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 25 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt,
filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Destillieren gereinigt. Ausbeute: 7 g. s
Kp. 118—120°C/6 mmHg;
n^° = 1,4636.
In analoger Weise können hergestellt werden:
2-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-aminoäthanol i« Kp. 145-150 °C/30 mmHg;
3-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)l-aminopropanol Kp. 156-160°C/30 mmHg;
3-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropanol Kp. 88—90°C/7 mmHg; is ng> = 1,4612.
b)3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid. 20
Aus dem gemäss Punkt a) erhaltenen 3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-propanol wird wie in Beispiel 1,
Punkt c) der entsprechende Ester und aus diesem das quaternäre Salz hergestellt. Fp. 154—156° C.
Analog können hergestellt werden: 2s
624401
2-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 218—219° C.
3-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 180-181 °C; 3-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, Fp. 193-195°C.
Beispiel 6
3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-
xanthen-9-carboxylat-dimethojodid Zu einem Gemisch aus 5,7 g 3-[N-Methyl-N-(3-dipropyl-aminopropyl)]-aminopropanol (hergestellt gemäss Beipsiel 2, Punkt a) und 12 g Xanthen-9-carbonsäuremethylester werden unter Erwärmen 0,5 ml Natriummethyllösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 100°C gehalten und währenddessen der sich bildende Methylalkohol durch Destillation entfernt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 25 ml 5 %iger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, filtriert, dann mit 30 ml 5 %iger kalter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 11g Produkt, aus dem auf die im Beispiel 1, Punkt c), beschriebene Weise das quaternäre Salz gebildet wird. Fp. 175-176°C.
B

Claims (7)

  1. 624 401
  2. 2'm
    0 -
    (II)
    worin die Bedeutung von Ri, R2, R3, m und n die gleiche wie oben ist und R4 für Niederalkyl und X für einen anorganischen oder organischen Säurerest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Base der Formel (I) gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und danach das
    Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    R4-X
    (V)
    worin R4 für Niederalkyl und X für einen anorganischen oder organischen Säurerest steht, umsetzt.
    2 haX(->
    e4x
    (-)
    2
    N - (CH2)n - N - (CH2)m - OH
    (III)
    worin die Bedeutung von Ri, R3, m und n die gleiche wie oben ist, und Rj für Niederalkyl oder eine Gruppe der all
    (IV)
    40 worin R5 für Halogen oder Niederalkoxy steht, umsetzt.
    2 und 5 bedeuten, sowie deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Diaminoalkohole der allgemeinen Formel (III)
    Ri R3
    /
    R'
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Diaminoalkohol der allgemeinen Formel (III) 25 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    mit m = 2 bis 5 bedeutet, oder aber Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden und n und m unabhängig voneinander ganze Zahlen zwischen
    2^®
    r.
    (0B2)
    m
    (I)
    wonn
    Ri und R3 unabhängig voneinander Niederalkyl, R2 Niederalkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (VI)
    - 0 - (OH2)b- (vi )
    gemeinen Formel—(CH2)m-OH steht, in der m die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder Ri und Rj zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern bilden, mit einem reaktionsfähigen Xan-20 then-9-carbonsäure-Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls zu ihren Salzen umsetzt.
    2
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthen-9-carbonsäureestem der allgemeinen Formel (I)
    \
    H-(CH0)
  3. 3
    624401
    3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Diaminoalkohol der allgemeinen Formel (III) mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid umsetzt.
    45
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Diaminoalkohol der allgemeinen Formel (III) mitXanthen-9-carbonsäuremethyl-ester umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammonium-50 salzen der allgemeinen Formel (II)
    H.
    \ I
    (+)-(CH2)n- K(+)-(CH,)„ -
    R/1 x
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 3-[N-Methyl-N-(4-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Stufe 3-[N-Methyl-N-(3-diäthyl-aminopropyl]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat mit Methyl-jodid umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-{3-xanthen-9-carbonyloxypropyl)-l,3-diaminopropan-dimethojodid, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Stufe N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carbonyloxypropyl)-l,3-diaminopropan mit Methyljodid umsetzt.
    R2
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