CH623307A5 - - Google Patents

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CH623307A5
CH623307A5 CH345680A CH345680A CH623307A5 CH 623307 A5 CH623307 A5 CH 623307A5 CH 345680 A CH345680 A CH 345680A CH 345680 A CH345680 A CH 345680A CH 623307 A5 CH623307 A5 CH 623307A5
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indole
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methylmercapto
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Kurt Dr Ing Stach
Max Dr Rer Nat Thiel
Vet Wolfgang Dr Med Bartsch
Karl Dr Med Dietmann
Egon Dr Med Roesch
Wolfgang Prof Dr Med Schaumann
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Boehringer Mannheim Gmbh
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Description

623 307
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanolderi-vate der Formel I
worin
R eine niedere Alkylmercaptoalkylgruppe;
Rj ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxyal-kyl-, Pivaloyloxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxycarbonyl-gruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONR3R4, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen;
R2 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Pivaloyloxyalkylgruppe oder ein Wasserstoffatom; und
X eine Gruppe >C=0 oder >CH-OH bedeuten, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
0 -
-
(II),
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanolderivate der Formel I, wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die Alkylreste in den Substituenten R, Rt, R2, R3 und R4 5 weisen vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer/?-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herz- und Kreis-10 lauferkrankungen.
Zum Stand der Technik sei auf die US-PS 3 471 515, 3 479 371, 3 696 120, 3 696 121, 3 705 907, 3 723 524, 3 758 502 und 3 808 231 verwiesen.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in 15 Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dio-xan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthanol, n-Butanol oder 20 Dimethylformamid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Die Umsetzung kann jedoch auch so durchgeführt werden, dass man die Reaktionskomponenten mischt und bei Raumtemperatur stehen lässt oder erhitzt.
Die bei der Verwendung von Verbindungen der Formel 25 III, worin Rs Wasserstoff bedeutet, notwendige nachträgliche Alkylierung der erhaltenen Mercaptoalkylgruppe R wird zweckmässigerweise in einem der genannten Lösungsmittel unter Sauerstoffausschluss unter Verwendung üblicher S-Alkylie-rungsmittel durchgeführt.
30 Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV
- Y
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wonn
B eine niedere Alkylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
HS-Rs
(Tin sT x ^ ; s worin Y einen reaktiven Rest, z. B. einen Säurerest, bedeutet, (HI), 45 mit einer Verbindung der Formel V
worin Rs ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt und, sofern man von einer Verbindung der Formel III, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, ausgegangen ist, das Verfahrensprodukt entsprechend S-alkyliert und gegebenenfalls anschliessend die erhaltenen Verbindungen in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R! eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, durch Verseifen in die entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe überführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri eine Carboxylgruppe bedeutet, entsprechend ver-estert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin X die Gruppe >C=0 bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, worin X die Gruppe >CH-OH bedeutet, reduziert.
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(V)
umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IV sind z. B. in Helv. Chim. Acta 54 (1971) 2418 beschrieben.
Werden Verbindungen der Formel I, worin X eine Gruppe >C=0 bedeutet, erhalten, so kann diese Gruppe gewünsch-tenfalls mit Hilfe von Natriumborhydrid oder mittels Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren in die Gruppe >CHOH übergeführt werden.
Die Überführung der Verfahrensprodukte in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze erfolgt zweckmässigerweise durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citro-nensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Die gegebenenfalls durchzuführende Verseifung einer Alkoxycarbonylgruppe R] erfolgt vorzugsweise in verdünnter Alkalihydroxydlösung.
Die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung einer freien Carboxylgruppe Ri kann ebenfalls in üblicher Weise durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacksund Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner, wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyäthylenoxyd, zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Ma-gnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere, wie Polyäthylenglykole. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschten-falls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen sind die nachfolgend aufgeführten im Sinne der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.
4-[2-Hydroxy-3-(l-propylmercapto-2-methyl-isopropyl-
amino) -propoxy] -indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-indol 4-[2-Hydroxy-3-(2-methylmercapto-2-methyl-propyl-
amino)-propoxy]-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy ] -2 -methyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-2-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-2-äthoxycarbonyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy] -2-carbamoyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-2-dimethylaminocarbonyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropyIamino)-
propoxy]-2-carboxy-indol 4-[2-Hydroxy-3-( 1 -methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-2-methoxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy] -6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-( 1 -methylmercapto-2-methyl-isopropyl-
amino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-äthylmercapto-2-methyl-isopropyl-
amino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-isopropylmercapto-2-methyl-
isopropylamino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-6-methyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-äthylmercapto-2-methyl-isopropyl-
amino)-propoxy]-6-methyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-( 1 -isopropylmercapto-2-methyl-
isopropylmethyl)-propoxy]-6-methyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-( 1 -methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-
amino)-propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol 4-[2-Hydroxy-3-( 1 -äthylmercapto-2-methyI-isopropyl-amino)-propoxy]-6-pivaloyloxymethyl-indol.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol Eine Mischung aus 1,9 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol und 5 ml 2,2-Dimethylaziridin wird über Nacht bei Raumtemperatur und anschliessend noch 4 h bei 40 bis 50° C gerührt. Überschüssiges 2,2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 15 ml Isopropanol aufgenommen. Diese Lösung gibt man langsam unter Kühlen auf 0 bis 5° C zu einer bei 0° C gesättigten Lösung von Methylmercaptan in etwa 15 ml Isopropanol. Nach etwa 20 h Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Methylmercaptan durch Einblasen von Stickstoff entfernt. Die Isopropanol-Lösung wird mit 1,3 g Benzoesäure versetzt und anschliessend mit 100 ml Äther verdünnt. Nach Absaugen und Trocknen des ausgefallenen Niederschlages erhält man 2,9 g eines Produktes vom Schmp. 155 bis 157° C. Durch teilweises Einengen der Mutterlauge erhält man ein zweites Kristallisat (0,8 g vom Schmp. 155 bis 156° C). Insgesamt beläuft sich die Ausbeute auf 3,7 g (86% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto- 2-methyl-isopro-pylamino)-propoxy]-indol.
Herstellung des Benzoats 3,1 g (0,01 Mol) 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto- 2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol werden in 50 ml Essigester gelöst und mit der äquivalenten Menge Benzoesäure, gelöst in wenig Essigester, versetzt. Der langsam ausfallende Niederschlag wird nach einiger Zeit abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4,0 g (93% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmer-capto-2-methyl-isopropylamino)- propoxy]-indol-Benzoat vom Schmp. 155° C.
Beispiel 2
4-[2-Hydroxy-3-(l-äthylmercapto-2-methyl-isopropylamino) -propoxy] -indol Eine Mischung aus 1,9 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol und 3,5 ml 2,2-Dimethylaziridin wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Überschüssiges 2,2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylmercap-tan aufgenommen und die Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther und wenig Essigester gelöst. Nach Zugabe von 1,2 g Benzoesäure, gelöst in 20 ml Äther, fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (54% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(l-äthylmercapto- 2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol als Benzoat vom Schmp. 161° C.
Beispiel 3
4-[2-Hydroxy-3-(l-isopropylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-indol Eine Mischung aus 1,7 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol und 3,5 ml 2,2-Dimethylaziridin wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Überschüssiges 2,2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml Isopropylmer-captan aufgenommen und die Lösung 20 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft und analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält 1,5 g (34% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(l-isopropylmercapto- 2-methyl-iso-propylamino)-propoxy]-indol als Benzoat vom Schmp. 132 bis 133° C.
Beispiel 4
4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-2-methyl-indol Eine Mischung aus 5,1 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-methyl-indol und 5 ml 2,2-Dimethylaziridin wird 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Überschüssiges 2,2-Dimethylaziridin
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wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml einer bei 0 bis 5° C gesättigten Lösung von Methylmercaptan in Isopropanol gelöst. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Essigester gelöst und die Lösung mit 3,0 g Benzoesäure in 10 ml Äther versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus etwa 30 ml Isopropanol umkristallisiert. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 2,0 g (18% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto- 2-me-thyl-isopropylamino)-propoxy]-2-methyl-indol als Benzoat vom Schmp. 151 bis 152° C.
Beispiel 5
4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-2-carboxy-indol 2,7 g 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-iso-propylamino)-propoxy]- 2-äthoxycarbonyl-indol und 0,4 g Kaliumhydroxyd werden in einer Mischung aus 25 ml Äthanol und 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur und weitere 3 h bei 50° C gehalten. Anschliessend wird mit 2n Salzsäure auf etwa pH 3,5 eingestellt. Das dabei ausgefallene öl kristallisiert beim Verreiben mit Essigester und n-Butanol. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 1,6 g (65% d.Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto- 2-me-thyl-isopropylamino)-propoxy]- 2-carboxy-indol-Hydrat vom Schmp. 163° C.
Beispiel 6
4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropylamino)-propoxy]-6-methyl-indol Eine Mischung aus 2,8 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indol und 3,0 ml 2,2-Dimethyl-aziridin wird 2 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Überschüssiges 2,2-Dimethylaziridin wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und anschliessend mit 50 ml einer bei 0° C gesättigten Lösung von Methylmercaptan in Isopropanol versetzt. Nach 2 Tagen wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Essigester gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 1,7 g Benzoesäure in 10 ml Äther fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und aus etwa 50 ml Isopropanol um-s kristallisiert wird. Man erhält 3,0 g (50% d.Th.) 4-[2-Hydro-xy-3-(l-methylmercapto- 2-methyl-isopropylamino)-propoxy] -6-methyl-indol als Benzoat vom Schmp. 174 bis 175° C.
In analoger Weise werden hergestellt: 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-lo amino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-indol, Schmp. 124 bis 126° C als Benzoat; 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-indol, Schmp. 119 bis 121° C als Benzoat; 15 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-2-äthoxycarbonyl-indoi, sintert bei 85° C (als Benzoat); 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-2-carbamoyl-indol, Schmp. 119 bis 20 121° C als Benzoat;
4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-2-dimethylaminocarbonyl-indol, Schmp. 114 bis 116° C als Benzoat; 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-25 amino)-propoxy]-2-methoxymethyl-indol, Schmp. 104 bis 107° C als Benzoat;
4-[2-Hydroxy-3 -(1 -methyImercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-2-äthoxycarbonyl-6-methylindol, Schmp. 114 bis 116° C als Benzoat; 30 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-isopropylamino)-
propoxy]-2-äthoxycarbonyl-6-methylindol, Schmp. 102 bis 104° C als Benzoat; 4-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercapto-2-methyl-isopropyl-amino)-propoxy]-2,6-dimethylindol, Schmp. 139 bis 35 140° C als Benzoat.
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