CH624403A5 - Process for the preparation of piperidylidene derivatives - Google Patents

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CH624403A5
CH624403A5 CH1432175A CH1432175A CH624403A5 CH 624403 A5 CH624403 A5 CH 624403A5 CH 1432175 A CH1432175 A CH 1432175A CH 1432175 A CH1432175 A CH 1432175A CH 624403 A5 CH624403 A5 CH 624403A5
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chloro
acid
mol
xanthenylidene
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CH1432175A
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Charles Leon Zirkle
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Smithkline Corp
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidylidenderivaten, die als Wirkstoffe geeignet sind, die eine antipsychotische Wirkimg ohne extrapyramidale Symptome hervorrufen. Extrapyramidale Symptome (EPS) gehören zu den unerwünschtesten und häufigsten Nebenwirkungen von antipsychotischen oder neuroleptischen Arzneistoffen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben ein neu-ropharmakologisches Profil, das eine starke antipsychotische Wirkung anzeigt, aber im wesentlichen nicht zu EPS neigt.
Die Verbindungen weisen die allgemeinen Formeln Ia, Ib und II auf, welche im Anspruch 1 definiert sind.
Nicht toxische, pharmakologisch verträgliche Salze der vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II mit Säuren eignen sich ebenfalls als Wirkstoffe. Diese Salze lassen sich leicht nach üblichen Verfahren herstellen. Die Base wird dabei entweder mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol umgesetzt, wonach das Salz durch Einengen und Abkühlen oder durch Zusatz eines Überschusses an Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, ausgefällt wird. Salze mit organischen Säuren leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab: Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Mich-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- oder Theophyllines-sigsäure, sowie 8-Halogentheophyllinen, wie 8-Bromtheophyl-lin. Salze mit anorganischen Säuren leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Diese Salze können selbstverständlich auch nach dem klassischen Verfahren der doppelten Zersetzimg von geeigneten Salzen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und II, werden wie im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 definiert hergestellt. Im allgemeinen wird ein geeignet substituiertes Xanthon, Thioxanthon oder Dibenzoxepinon 30 Minuten bis 4 Stunden in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydro-furan, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels mit einem N-Methylpiperi-dylmagnesiumhalogenid umsetzt. Das Tricyclocarbinol-Zwi-schenprodukt wird durch Säure- oder Hitzebehandlung zum Olefin dehydratisiert.
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Zur Herstellung der N-unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib wird das N-Methylpipe-ridylidenderivat mit Bromcyan behandelt. Das erhaltene N-Cyanamid wird mit einer Säure zum N-unsubstituierten Derivat umgesetzt, das nach einer der folgenden Methoden N-alkyliert werden kann:
a) Direkte Alkylierung mit einem Alkylbromid;
b) Acylierung mit einem Acylchlorid zum entsprechenden Amid unter anschliessender Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid; oder c) Umsetzung mit Äthylenoxid.
In den US-PS 3 275 640 und 3 055 903 sind Piperidyliden-thioxanthene beschrieben. Aus der südafrikanischen Patentschrift 67/04371 ist Piperidyliden-dibenzoxepin bekannt. Ferner sind in der US-PS 3 470188 Piperidyliden-xanthene und -thioxanthene beschrieben. Jedoch geht aus keiner der genannten Druckschriften hervor, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine antipsychotische Wirkung ohne EPS entfalten. In der BE-PS 808 347 sind zweikernig substituierte Thioxanthene mit einer heterocyclisch substituierten Propyl-oder Propyliden-Seitenkette beschrieben, die als Neuroleptica mit verminderten extrapyramidalen Symptomen wirken.
Es gibt Hinweise dafür, dass antipsychotische Arzneistoffe EPS verursachen, indem sie mit der Neurotransmission auf einem nigrostriatalen, dopaminergischen Weg in Wechselwirkung treten. Es wird angenommen, dass sie die Dopamin-Rezeptoren im Neostriatum blockieren. Deshalb ist die Fähigkeit eines Arzneistoffes die Striatalen Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, ein Mass für ihre EPS-Tendenz.
Um zu bestimmen, in welchem Ausmass Arzneistoffe die Striatalen Dopamin-Rezeptoren blockieren, wurde von Unger-stedt ein Testverfahren entwickelt; vgl. Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res. Bd. 24 (1970), S. 485; Ungerstedt, Actaphysiol. scand., Suppl. Bd. 367 (1971) S. 49. Dabei werden Ratten verwendet, bei denen durch Injektion von 6-Hydroxydopamin einseitige krankhafte Veränderungen der Substantia nigra hervorgerufen werden. Diese Behandlung bewirkt eine Degeneration des nigrostriatalen, dopaminergischen Weges, verbunden mit einer deutlichen Abnahme des Dopamingehalts des Neostriatums auf der Seite der krankhaften Veränderung. Tiere mit dieser krankhaften Veränderung entwickeln posturale und motorische Asymmetrien, die durch Arzneistoffe, die die dopaminergische Aktivität beeinflussen, verändert werden. Amphetamin, das Dopamin und Norepinephrin aus catecholaminergischen Neuronen freisetzt, bewirkt, dass sich diese Ratten in einer Richtung zur Seite der krankhaften Veränderung hin drehen. Da auf der nicht veränderten Seite eine wesentlich grössere Menge an Dopamin durch Amphetamin aus den intakten nigrostratalen Neuronen freigesetzt wird als dies auf der krankhaft veränderten Seite der Fall ist, ist das Dreh- oder Kreiselverhalten offensichtlich auf ein Vorherrschen der Aktivierung von Striatalen Dopamin-Rezeptoren auf der intakten Seite zurückzuführen. Die Fähigkeit eines Arzneistoffes diesem Kreiselverhalten entgegen zu wirken, ist daher ein Mass für seine Fähigkeit, die Striatalen Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, und somit ein Hinweis auf sein Vermögen zur Erzeugung von EPS.
Um Voraussagen über die potentielle Fähigkeit eines Arzneistoffes zur Verursachung von EPS zu treffen, wird das R/A-Verhältnis durch ein Verfahren zur Bestimmung der antipsychotischen Aktivität bei Ratten berechnet. Unter R/A-Verhältnis ist das Verhältnis von EDso (ip) für den Antagonismus der durch Amphetamin induzierten Drehbewegung zur EDso (ip) für die Blockierung des Erwerbs der Schockvermeidung zu verstehen. Die EDso-Werte von einigen klinisch anerkannten Antipsychotica im Vermeidungs- und Drehtest und die R/A-Verhältnisse sind in Tabelle I angegeben. Chlorpromazin hat ein R/A-Verhältnis von 1,3. Antipsychotica mit einer beträchtlich höheren Neigung zur Verursachung von EPS als Chlorpromazin, z.B. Trifluoperazin, Haloperidol und Pimozid weisen Verhältnisse von 0,3 bis 0,5 auf. Die zwei Antipsychotica, von denen bekannt ist, dass sie EPS in geringerem Ausmass als Chlorpromazin verursachen, d.h. Thioridazin und Clozapin weisen Verhältnisse von 2,7 bzw. 3,8 auf. Ein hohes R/A-Verhältnis lässt daher die Voraussage zu, dass ein Arzneistoff eine geringe Neigung zur Verursachung von EPS hat.
Tabelle I
Arzneistoff
A
R
R/A
Antagonismus des
Antagonismus der
Erwerbs der durch Amphetamin
Vermeidungs induzierten
reaktion bei Ratten
Drehbewegung
EDso mg/kg (ip)
bei Ratten
ED50 mg/kg (ip)
Chlorpromazin
1,5
2,0
1,3
Trifluorperazin
0,26
0,12
0,46
Haloperidol
0,16
0,05
0,31
Pimozid
0,24
0,08
0,30
Thioridazin
5,1
13,7
2,7
Clozapin
6,6
25,4
3,8
Spezielle Piperidyliden-Derivate der allgemeinen Formel Ia, Ib und II sowie nachträgliche Umsetzungsprodukte mit einem grossen R/A-Verhältnis, die frei von EPS-Tendenzen sein sollten, sind im folgenden aufgeführt.
I.4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin
2. l-Methyl-4-(2-methylthio-9-xanthenyliden)-piperidin
3. 4-(2-Fluor-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin
4. 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin 5.4-(2-Cyano-9-xanthenyliden)-1 -methylpiperidin
6. 4-(6-Oilor-2-fIuor-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin
7. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin
8.4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-äthylpiperidin
9. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-(ß-hydroxyäthyl)-piperidin
10. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-n-propylpiperidin
II.4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-cyclobutylmethylpiperidin
12. 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-piperidin
13. 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-l-(ß-hydroxyäthyl)-piperidin
14. 4-(9-Chlor-l l(6H)-dibenz-[b,e]-oxepinyliden)-1-methylpiperidin
15.4-(2-Cyano-9-thioxanthenyliden)-l-methylpiperidin 16. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-(3-hydroxypropyl)-piperidin
17.4-(2-Trifluormethyl-9-xanthenyliden)-l-n-butyIpiperidin 18. 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-l-n-butylpiperidin
Die EDso-Werte dieser Verbindungen für die Vermeidungsund Drehbewegungsuntersuchungen und ihre R/A-Verhält-nisse sind in Tabelle II aufgeführt.
Tabellen
Verbindung A R R/A
Antagonismus des Erwerbs Antagonismus der der Vermeidungsreaktion durch Amphetamin bei Ratten induzierten Dreh-
EDso mg/kg (ip) Bewegung bei Ratten
ED50 mg/kg (ip)
1
0,23
2,8
12,2
2
0,6
1,8
3,0
3
0,71
5,6
7,9
4
0,3
1,6
5,3
5
0,09
0,29
3,2
6
0,15
1,12
7,5
7
1,7
8,1
4,8
8
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1,8
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Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung
A
R
R/A
Antagonismus des Erwerbs
Antagonismus der
der Vermeidungsreaktion durch Amphetamin
bei Ratten induzierten Dreh
ED5(1 mg/kg (ip)
bewegung bei Ratten
EDso mg/kg (ip)
9
0,2
1,3
6,5
10
0,6
2,4
4,0
11
0,5
1,6
3,2
12
0,6
4,0
6,7
13
0,6
2,1
3,5
14
1,6
>24
>15
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0,16
0,67
4,0
16
0,2
0,78
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3,0
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Vorzugsweise enthalten die Arzneipräparate eine Wirkstoffmenge von etwa 1 bis 300 mg, insbesondere etwa 5 bis 200 mg, pro Dosiseinheit.
Es können sowohl feste als auch flüssige Träger verwendet werden. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Magnesium-stearat, Kaolin, Saccharose, Talcum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin und Gummi arabicum. Die Präparate können tablettiert oder zu Pulvern verarbeitet werden. Sie können in Hartgelatinekapseln eingebracht werden oder zu Pastillen konfektioniert werden. Die Menge des festen Trägers ist nicht kritisch, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g verwendet. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Flüssige Präparate können in Form von Weichgelatinekapseln, Sirup, Emulsionen oder flüssigen Suspensionen vorliegen. In gleicher Weise können die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel ein mit der Zeit zerfallendes Material umfassen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldi-stearat, gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs.
Parenteral verabreichbare Präparate, beispielsweise zur intramuskulären Verabfolgung, erhält man durch Auflösen eines wasserlöslichen Salzes des Arzneistoffes in Wasser oder einer Salzlösung in einer solchen Konzentration, dass in 1 ml Lösung etwa 2 bis 50 mg Wirkstoff enthalten sind. Diese Lösung kann dann in Einzelampullen oder Mehrfachdosis-Ampullen abgefüllt werden.
Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder II sowie deren Derivate und nicht toxische Salze mit Säuren, werden bei einem Bedürfnis nach einer antipsychotischen Beeinflussung intern, vorzugsweise zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, in einer nicht toxischen Menge, die ausreicht, die gewünschte antipsychotische Wirkung ohne extrapyramidale Symptome hervorzurufen, verabfolgt. Die Wirkstoffe werden auf oralem oder intramuskulärem Wege, vorzugsweise in jeweils einer Dosiseinheit, in einer aktiven, nicht toxisch wirkenden Menge von etwa 1 bis 300 mg, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II, verabfolgt. Vorteilhafterweise werden gleichbleibende Dosen so lange gegeben, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist, beispielsweise zwei- oder dreimal täglich. Die täglichen Wirkstoffdosen betragen etwa 2 bis 900 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 600 mg. Verfährt man auf die vorstehend beschriebene Weise, so ergibt sich eine antipsychotische Wirkung mit geringen EPS.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4,3 g (0,175 Grammatom) Magnesiumspäne, die gerade mit leicht unter Rückfluss siedendem, wasserfreiem Tetrahydrofu-
ran bedeckt sind, werden unter Stickstoff mit 1 ml einer Tetra-hydrofuranlösung von aus 29,8 g (0,175 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidin-hydrochlorid erhaltenen Base (Base in etwa 50 ml Tetrahydrofuran) versetzt. Die Base ist vorher durch Behandlung mit Diäthyläther, Kaliumhydroxidplätzchen und 1 ml Wasser, durch Extraktion mit Diäthyläther und Verdampfen unter vermindertem Druck der wasserfreien Diäthyl-ätherlösung freigesetzt worden. Eine geringe Menge von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther wird zugesetzt. Sobald die Umsetzung beginnt, wird die restliche Base unter Rühren mit etwa 150 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Diese Lösung wird innerhalb von 90 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei geringfügig erwärmt wird. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und gerührt. Unter leichtem Rückflusskochen werden 27,0 g (0,117 Mol) 2-Chlor-xanthon unter Rühren portionsweise zugegeben. Sodann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt und unter Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Ammoniumchlorid, wodurch ein später erstarrendes Öl ausfällt. Durch Umkristal-lisation aus Essigsäureäthylester erhält man 2-Chlor-9-(l-methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol vom F. 206 bis 208°C.
Ein Gemisch aus 12,5 g (0,038 Mol) des Xanthen-9-ols, 14,0 g (0,76 Mol) o-Sulfobenzoesäureanhydrid und 380 ml Propionsäure wird drei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 100°C erwärmt. Der erhaltene Sirup wird in Wasser gelöst, mit 40%iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft. Die erhaltene freie Base wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 4,4 g Maleinsäure versetzt. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin-maleat vom F. 206 bis 207°C.
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 wird ein Grignard-Reagens aus 2,4 g (0,1 Grammatom) Magnesium und 13,3 g (0,1 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidin mit 12,1 g (0,05 Mol) 2-Thiomethylxanthon zu 9-(l-Methyl-4-piperidyl)-2-thiomethylxanthen-9-ol vom F. 169°C umgesetzt.
Das auf diese Weise hergestellte Xanthen-9-ol (10,8 g, 0,032 Mol) wird durch Rückflusskochen mit 11,6 g (0,064 Mol) Sulfobenzoesäureanhydrid und 258 ml Propionsäure dehydratisiert. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches, Extraktion mit Methylenchlorid und Zugabe von Diäthylester fällt nicht umgesetztes Xanthen-9-ol aus, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird zu einem öl eingeengt. Dieses Öl wird in Diäthyläther in das Maleat von l-Methyl-4-(2-methylthio-9-xanthenyliden)-piperidin vom F. 172 bis 180°C überführt.
Beispiel 3
Ein aus 0,53 g (0,0216 Grammatom) Magnesium und 2,9 g (0,0216 Mol) 4-CMor-N-methylpiperidin hergestelltes Grig-nard-Reagens wird mit 2,3 g (0,0108 Mol) 2-Fluorxanthon gemäss Beispiel 3 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden erhitzt und anschliessend mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt. Man erhält 2-Fluor-9-(l-methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol vom F. 193 bis 200°C.
Ein Gemisch aus 0,58 g (0,002 Mol) des vorstehend erhaltenen Xanthen-9-ols, 0,34 g (0,004 Mol) Sulfobenzoesäureanhydrid und 20 ml Propionsäure wird etwa 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt und anschliessend ohne Erwärmen unter Rühren abgekühlt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Das Produkt wird mit Maleinsäure in das Maleat von 4-(2-Fluor-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin vom F. 189 bis 193°C überführt.
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Beispiel 4
Eine gerührte Suspension von 2,43 g (0,1 Grammatom) Magnesiumspänen in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn der Reaktion werden 13,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-l-methylpipe-ridin in 50 ml Tetrahydrofuran in einer zur Aufrechterhaltung des Rückflusses ausreichenden Geschwindigkeit zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und eine Stunde unter Rückfluss erwärmt, anschliessend auf 0°C gekühlt und portionsweise mit 20,6 g (0,075 Mol) 2-Bromxanthon versetzt. Das Gemisch wird vier Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt und anschliessend in eine Lösung von 26,5 g (0,5 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser gegossen. Der kristalline Alkohol, 2-Brom-9-(l-methyi-4-piperidyl)-xanthen-9-ol, vom F. 201 bis 202°C wird abfiltriert.
Der vorstehend erhaltene Alkohol (20,0 g, 0.053 Mol) wird in 200 ml Propionsäure und 20,0 g (0,011 Mol) Sulfobenzoe-säureanhydrid gelöst. Die Lösung wird eine Stunde unter Rückfluss erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit 2,5 n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingeengt. Man erhält 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin, dessen Maleat einen F. von 206°C (Zersetzung) aufweist.
Beispiel 5
Eine gerührte Lösung von 7,0 g (0,065 Mol) Bromcyan in 150 ml Benzol wird bei 50 bis 55°C mit 19.5 g (0,055 Mol) 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-l-methyIpiperidin in 150 ml Benzol versetzt. Die Lösung wird zweieinhalb Stunden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit In Salzsäure, Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird zu einem halb kristallinen Rückstand eingeengt, der sechzehn Stunden mit einer Lösimg von 225 ml Essigsäure und 25 ml 12n Salzsäure in 125 ml Wasser unter Rückfluss erwärmt wird. Sodann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Anschliessend wird die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt. Eine Lösung des kristallinen Rückstands in Acetonitril wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril/Diäthyläther behandelt. Man erhält 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-piperidin-methansulfonat vom F. 257,5 bis 258,5°C in Form von farblosen Kristallen.
Beispiel 6
1,0 Mol Natriumhydrid, das in etwa 300 ml Dimethylform-amid suspendiert ist, wird tropfenweise mit Phenol (1,0 Mol) in etwa 200 ml Dimethylformamid versetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa 25°C gehalten wird. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschliessend wird 6-Chlorphthalid (1,0 Mol) in etwa 250 ml Dimethylformamid langsam zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eis/Wasser verdünnt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zu einem kautschukartigen Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wird aus einem möglichst geringen Volumen Alkohol umkristallisiert. Man erhält 2-Phenoxymethyl-5-Chlorbenzoesäure vom F. 149 bis 155°C.
Ein Gemisch aus 1,0 Mol der vorstehend erhaltenen Benzoesäure, 570 g Supercel und etwa 2200 ml Xylol wird gerührt. Anschliessend werden etwa 300 ml des Xylols abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden 570 g Phosphorpentoxid zusammen mit einer ausreichenden Menge wasserfreien Xylols, um das Rühren zu erleichtern, zugegeben. Dieses Gemisch wird siebzehn Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Xylol und anschliessend mit Diäthyläther gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das nach Behandlung mit Hexan kristallisiert. Man erhält 9-Chlor-ll-keto-6,ll-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin vom F. 82 bis 83°C.
Ein aus 0,70 Mol 4-Chlor-N-methylpiperidin und 0,54 Grammatom Magnesium erhaltenes Grignard-Reagens in Tetrahydrofuran wird mit 0,38 Mol des vorstehend erhaltenen Oxepinons in 750 ml Tetrahydrofuran in einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass das Gemisch mässig unter Rückfluss siedet. Sodann wird das Gemisch etwa 90 Minuten unter Rückfluss erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Ammoniumchlorid behandelt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherfraktionen werden getrocknet und eingedampft. Man erhält 9-Chlor-ll-(l-methyl-4-piperi-dyl)-6,ll-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin-ll-ol; F. des Hydro-chlorids 150 bis 160°C.
0,5 Mol des vorstehend erhaltenen Oxepinols werden mit 1,15 Mol o-Sulfobenzoesäureanhydrid und 3400 ml Propionsäure gerührt. Das Gemisch wird eine Stunde auf einem Dampfbad erwärmt, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt, das an Kieselgel unter Elution mit Chloroform ehromatographiert wird. Das vereinigte öl kristallisiert beim Behandeln mit Petroläther. Man erhält 4-(9-Chlor-ll(6H)-dibenz-[b,e]-oxepinyliden)-l-methylpiperidin vom F. 145 bis 146°C; Hydrochlorid F. 289°C (Zersetzung).
Beispiel 7
Eine Lösung von 14,1 g (0,133 Mol) Bromcyan in 200 ml Benzol wird bei 35°C 15 Minuten mit einer Lösung von 31,2 g (0,10 Mol) 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-methyIpiperidin in 250 ml Benzol behandelt. Anschliessend wird die Lösung vier Stunden auf 55°C erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-l-cyanopiperidin vom F. 148 bis 150°C. Eine Lösung dieser Verbindung (27,2 g, 0,084 Mol) in 450 ml Eisessig, 250 ml Wasser und konzentrierter Salzsäure, wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird der Hauptteil des Lösungsmittels abgedampft. Der Rückstand wird alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol behandelt und abfiltriert.
Das Filtrat wird eingedampft. Als Rückstand erhält man 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin. Die freie Base wird in Acetonitril gelöst und mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure behandelt. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin-methansulfonat vom F. 256 bis 260°C.
Beispiel 8
Es werden 10,7 g (0,038 Mol) 2-Jod-4-Chlorbenzoesäure, 4,3 g (0,038 Mol) 4-Fluorphenol, 5,25 g (0,038 Mol) fcalium-carbonat und 1,14 g Kupfer (I)-Chlorid in 180 ml Pyridin über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 4-Chlor-2-(4-fluorphenoxy)-Benzoesäure vom F. 154 bis 173°C. Durch einstündiges Erhitzen der Säure (5,0 g, 0,019 Mol) mit 75 g Schwefelsäure erhält man das entsprechende 2-Fluor-6-chlor-9-xanthon vom F. 210°C.
Durch Umsetzung des Xanthons (4,9 g, 0,0197 Mol) mit
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einem aus 5,3 g (0,039 Mol) 4-CMor-N-methylpiperidin und 0,95 g (0,039 Mol) Magnesium in Tetrahydrofuran erhaltenen Grignard-Reagens erhält man nach entsprechender Aufarbeitung 6-Chlor-2-fluor-9-(l-methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol vom F. 107 bis 127°C.
Das Xanthen-9-ol (1,7 g, 0,0049 Mol) wird durch einstündiges Erhitzen mit 1,8 g (0,0098 Mol) o-Sulfobenzoesäureanhy-drid in 35 ml Propionsäure dehydratisiert. Das Produkt wird als Hydrochlorid isoliert. Man erhält 4-(6-Chlor-2-fluor-9-xanthenyliden)-l-methylpiperidin-hydrochlorid vom F. 235°C.
Beispiel 9
Eine Lösung von 18,6 g (0,176 Mol) Bromcyan in 200 ml wasserfreiem Benzol wird bei 50°C innerhalb von vier Stunden allmählich mit einer Lösung von 57,9 g (0,168 Mol) 1-Methyl-4-(2-trifluormethyl-9-xanthenyliden)-piperidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und eineinhalb Stunden gerührt. Sodann wird überschüssiges Wasser zugegeben. Die Benzollösung wird mit überschüssiger verdünnter Essigsäure extrahiert. Der Essigsäureextrakt wird mit Wasser gewaschen und die Benzollösung wird eingedampft. Man erhält das 1-Cyano-Zwischenprodukt. Dieses Produkt (20 g, 0,0561 Mol) wird 18 Stunden mit einer Lösung von 420 ml Essigsäure, s 280 ml Wasser und 42 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 125 ml eingeengt, mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit überschüssiger Natriumhydroxid-lo lösimg alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nadulem Eindampfen des Ätherextrakts erhält man 4-(2-Trifluormethyl-9-xanthenyliden)-pipe-ridin.
is Beispiel 10
Eine Lösung von 4-(2-Chlor-9-xanthenyIiden)-l-methylpi-peridin in Acetonitril wird mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure in das entsprechende Methansulfonat vom F. 225 bis 228°C überführt.
B

Claims (6)

  1. 624403
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem N-Methylpiperidylmagne-siumhalogenid 30 Minuten bis vier Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formeln
    0
    !
    CH3
    (Ia)
    £h3
    er*)
    (h)
    wobei in der Formel la X ein 2-Chlor-, 2-Fluor- oder 2-Brom-atom, die 2-Methylthio- oder 2-Cyanogruppe und Z ein Wasserstoffatom, oder X ein 2-Fluoratom und Z ein 6-Chloratom bedeuten, sowie deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes 9-Xanthon, 9-Thioxanthon oder Dibenzoxepin-ll-on mit einem N-Methyl-piperidylmagnesiumhalogenid umsetzt und das als Zwischenprodukt gebildete Carbinol dehydratisiert und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das als Zwischenprodukt erhaltene Carbinol mit einer Säure oder durch Erhitzen dehydratisiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-xanthon mit N-Methylpiperidylmagnesi-umchlorid umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene 2-Chlor-9-(methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol durch Erhitzen mit o-Sulfobenzoesäureanhydrid und Propionsäure dehydratisiert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt mit Methansulfonsäure in das entsprechende Methansulfonat überführt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung des N-unsubstituierten Derivates der Formeln Ia, Ib und II, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und II herstellt und diese mit Bromcyan umsetzt und das erhaltene N-Cyanamid mit einer Säure zum N-unsubstituierten Derivat umsetzt.
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