DD201903A5 - Verfahren zur herstellung von derivaten des thienopyridonons - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten des thienopyridonons Download PDF

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DD201903A5
DD201903A5 DD81235201A DD23520181A DD201903A5 DD 201903 A5 DD201903 A5 DD 201903A5 DD 81235201 A DD81235201 A DD 81235201A DD 23520181 A DD23520181 A DD 23520181A DD 201903 A5 DD201903 A5 DD 201903A5
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tetrahydro
thieno
lower alkyl
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DD81235201A
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Robert Boigegran
Jean-Pierre Maffrand
Norio Suzuki
Kiuichi Matsubayashi
Shinichiro Ashida
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6,7,7 a 4Hthieno (3,2-c) pyridinons-(2) mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere die Thrombozytenaggregation hemmenden und antithrombotischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel in der Human- und Veterinaermedizin. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenylradikal oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyano-Gruppe darstellt; R' Wasserstoff oder eine nieddere Alkylgruppe darstellt; und n gleich O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Saeuren in der Weise hergestellt,a)dass ein Boronsaeure-Derivat der Formel I, in der R, R' und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R" ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, oxidiert und b) das gewonnene Borsaeurederivat hydrolysiert wird.

Description

Зегііп, den 19*5«1982 AP С 07 D/235 201/6 (60 010/11)
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrah;;dro~5,б, 7j7a 4H-thieno (3,2-c)pyridinons-(2)
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinons-(2)e
Die erfindungsgetnäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin,
CharaittегідЬik der bekannten,technischen Lösungen
Diese Verbindungen, die in 'Thrombozytenaggregaten heaiEiende und anti-thrombotische Eigenschaften haben, sind in einer allgemeinen Formel enthalten, die in den FR-PS Jr, 2.215»943 und 2*345*150 in ihrer folgenden tautomeren Form beansprucht wird:
E-(CHR') -R
Jedoch wird keines dieser Produkte spezifisch beschrieben,
Ziel der Erfindung
2iel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem Derivate des Tetra-Ь.7аго~556,757а 4H-thieno (3s2~c)pvridinons(2) mit wertvollen pharmakologisehen, insbesondere anti-thrombotischen Eigenschaften hergestellt werden können*
-2- 19.5.1932
AP С 07 D/235 201/6 (60 010/11)
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangsstoffe und einfache Reaktionsschritte für die Herstellung von Derivaten des Tetrahydr0-5,6,7}7a 4K-thieno (3,2-c)pvridinons-(2) aufzufinden.
-3- 19.5.1982
AP С 07 D/235 201/6 (SO 010/11)
Brfindungsgemäß werden Verbindungen hergestellt 3 die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen;
(I)
in der:
R Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal oder eine niedere Alkyl~Gruppe} niedere Alkoxy-Gruppe3 iTitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyano-Gruppe darstellt?
R' Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; und η gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; sowie ihrer Additionssalze mit den pharmazeutischen verträglichen anorganischen oder organischen Säuren3 dadurch gekennzeichnet j daß
a) ein Boronsäurederivat der Formel:
N-(CHR')n-R
(V)
R"0
in der R, R' and η die für die oben erwähnte Formel I angegebenen Bedeutungen habens und R" ein Wasserst offatom oder eine niedere Alkylgruppe ist:
hydrolysiert wird und daß b) das gewonnene Borsäurederivat der folgenden Formel:
-4- 19.5 И 982
AP С 07 D/235 201/6 (60 010/11)
)n-R
R"o ^ Il Il I (YD
R11O
in der R, R' und R1' und η wie oben definiert sind, hydrolysiert, um das Derivat der Formel I zu erhalten.
Diese Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, können in Form von mehreren Stereoisomeren (Bnationmeren oder Diastereoisomeren) vorkommen. Die Erfindung bezieht sich so v/o hl auf jedes Stereoiaooier als aucn auf ihr Gemisch»
Durch die toxikologische und pharmakologioche Untersuchung der erfindungsgeaäßen Verbindungen wurden besondere Eigenschaften sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit und die Verträglichkeit als hinsichtlich des Charakters dieser Eigenschaften nachgewiesen«
Die Oxidation des Boronsäure-Derivats (V), das ein Boronat (Va) oder eine Boronsäure (Vb) sein kann, wird in einem trägen Lösungsmittel durchgeführt, wobei eine Temperaturerhöhung des Reaictionsmediums verhindert wird»
Die Herstellung des Boronsäurederivats der Formel (V) kann durch zwei nachstehend beschriebene Varianten erfolgen, je nachdem, ob es sich um Boronat (Va) oder Boronsäure (Vb) handelt, wobei diese beiden Varianten einen vorherigen gemeinsamen Rumpf habenβ
Je nach gemeinsamem Rumpf bringt man eine Verbindung der Formel (.II), in der X die Gruppe -(CHR' )nR, wie sie vorher definiert wurde, oder die Trimethylsilyl-Gruppe ist, mit einem Alkyllithium wie Lul^llibhiuni oder einem Lithiumamia wie Lithiumdiisopropylamid zur Reaktion, um somit ein Lithiumderivat (III) zu gewinnen, das im gleichen Reaktionsgefäß mit einem Alkylborat der Formel B(OR'1O in der R''' ein niederes Alkylradikal ist, z. B, dem n-Butyl-borat kondensiert wird, um ein Boronat der Formel (IY) nach dem folgenden Reaktionsschema herzustellen
Ll
(X)
(EO
Г Ό
R "Ό
Die Reaktion mit Lithium findet in einem trägen Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Hexan, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners, z„ B. Hexamethylphospho±riamid, bei einer Temperatur zwischen -50 0C und н-30 0C statt. Die Borataddition findet bei Temperaturen zwischen O 0C und -80 C statt, dann läßt man die Temperatur gegebenenfalls auf Umgebungstemperatur ansteigen.
Entsprechend einer ersten Variante, und zwar in dem Fall, wo X die -(CHR') R-Gruppe darstellt, wird das Boronat der Formel (Va), in der R'' eine niedere Alkylgruppe ist, im gleichen Reaktionsgefäß mit einer wässrigen 30%igen Wasserstoffsuperoxidlösung behandelt.
Man erhält nun ein Borat der Formel (VIa), dessen sofortige Hydrolyse im Medium zu der Verbindung der Formel (I) nach folgendem Reaktionsschema führt:
<chr\-R j
R "О
(Va)
R'"0
R111O
(VIa)
Entsprechend einer zweiten Variante, die ausgehend vom gemeinsamen Rumpf gewonnen wurde, wird das Boronat der Formel (IV), in der Σ die '!rimethylsilylgruppe darstellt, mit 3n Salzsäure nach folgendem Schema behandelt:
R'"0
(VII)
Die gewonnene Boronsäure der Formel (VII) wird dann mit einer Verbindung der Formel R (CHR') -Y alkyliert, in der R, R' und η die vorhergehenden Bedeutungen haben und Y ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod oder ein Arylsulfonyloxy-Radikal wie Paratoluensulfonyloxy- oder Benzensulfonyloxy- oder ein Alkylsulfonyloxy-Radikal wie Methansulfonyloxy- ist, um so ein hygroskopisches Derivat zu erhalten, das eine Boronsäure der Formel (Vb) ist, die nicht gereinigt werden muß, bevor sie nach dem gleichen Reaktionsprozeß wie für das Boronat der Formel (Va) der vorhergehenden Variante in ein Borsäurederivat der Formel (VIb), dann in eine Verbindung der Formel (I) durch Behandlung zuerst mit einer wässrigen Wasserstoffsuperoxidlösung, dann mit einer wäss-
19.5.1932 AP G 07 D/235 201/6 (60 010/11)
rigen Hydrolyse nach dem untenstehenden Reaktionsschena umgewandelt wird:
H(CHR1) -R
(Vb)
-R
н2о
(I)
(VIb)
Die Kondensation des Derivats (VIi) mit dem Alkylierungsmittel R (CHR') ~Y findet in einem trägen Lösungsmittel, z»B, einem niederen Alkanols, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base v/ie dem Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat statt, um die freigesetzte HY-Säure zu neutrai Temperaturen zwischen G und der Kochtemperatur des Mediums.
, um die freig lisieren« Man arbeitet vorzugsweise b 0
Die Oxidation der Boronsäure (Vb) durch Wasserstoffsuperoxid
findet bei einer Temperatur zwischen 0 0G und 10 0G in einem trägen Lösungsmittel wie dem Tetrahydrofuran oder dem Dioxan s t at t β
Die Verbindung der Formel (II), in der X die Trimethylsilyl-Gruppe darstellt j und die Verbindung der Formel (VII), die als Zwischenverbindungen in dem Verfahren der Erfindung verwendet werdenj sind neu«
Die Verbindung der Formel II, in der X die Trimethylsilyl-Gruppe darstellt, wird durch Kondensation von Chlortrimethylsilan mit Tetrahydro-4,5S6S7 thieno (332-c)pyridins in Gegenwart einer organischen Base als Säureakzeptor und in einem trägen Lösungsmittel hergestellt. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise auf warmem V/ege durchgeführte
-la,- 19.5.1932
AP G 07 D/235 201/6 (60 010/11)
Ausführungsbeispiel
Die folgenden ηichteinschränkenden Seispiele veranschaulichen die Erfindung;
_ з —
Beispiel 1: o-Chlorobenzyl-5 tetrahydro-5,б,7,7a 4H-thieno (3,2~c) pyridinon-(2), Formel I, R = 2-Cl-CgH.; R = H; η = 1; Derivat Nr. ΐ Einer auf -20 0C abgekühlten Lösung von 32,6 g (0,123 Mol) o-Chlorobenzyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin in 320 cnr Tetrahydrofuran (TEF) werden tropfenweise 79 cm einer 12%igen Lösung von Butyllithium in Hexan (0}147 Mol) zugesetzt, Each erfolgter Zugabe fällt das Lithiumderivat (III) aus, und man läßt das Ganze die Temperatur von 0 0C erreichen» !Tun werden 15 cm Hexamethyl-phosphotriamid (HMPT), die vorher über einem Molekularsieb §. getrocknet wurden, zugesetzt» Der niederschlag wird dunkelrot a Die Temperatur wird auf -40 C gesenkt, und es y/ird innerhalb einer halben Stunde tropfenweise eine Tributylborat-Lösung (39,8
3 3
cm ; 0,147 Mol) in 40 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt.
Der !Niederschlag verschwindet und das Reaktionsmedium wird hellgelb. Die Temperatur wird eine halbe Stunde lang auf -40 0C gehalten und dann auf 10 0C (2 Stunden) gebracht, 3s v/erden tropfenweise 33 cm (0,291 Mol) 30%iges Y/as s erst offsuper oxid zugesetzt5 wobei die Temperatur des Reaktionsmediums unter 30 0C gehalten wird» 7/ährend der Zugabe bildet sich ein intensiver Niederschlag. Es wird 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt» Das Reaktionsmedium wird auf Wasser gegossen, mit 3 χ 200 cm Ethylether extrahiert, die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei einer Temperatur unter 40 C eingeengt* Die Restflüssigkeit wird über einer Kieselerdesäule (Cyclphexan-Ethylacetat 6:4) chromatographiert, um das restliche HMPT zu entfernen»
lach Verdampfen behandelt man mit einem Moläquivalent Oxalsäure in Aceton und filtriert die entstandenen hellgelben Kristalle ab. Durch Umkristallisation in Ethanol erhält man beigefarbene Oxalatkristalle.
Ausbeute: 52 %, F : 170 0C, IR (KBr) :л]CO : 166O cm"1 (breit) Base: Ί? : 73 ° » 74,5 0C (Ethanol)
RMN (CDCl3) : 7,1 - 7,6 (m, 4H); 6,2 (s, 1H); 4,2 - 4,7 (m, 1H); 3,9 (s, 2H); 1,5 - 4,2 (m, 6HJ
Chlorhydrat, Hemihydrat: I1 : Zersetzung bei 180 0C (Ausfällung in Aceton)
_ Q —
Beispiel 2: Benzyl-5 tetrahydro-5,б,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2) formel I5 R = G6H5; R' = H; η = 1; Derivat TTr. 2 Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von Benzyl-5 tetrahydro-4j5j637 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt. Maleat: Beigefarbene Kristalle, Έ = 132-134 0C (Isopropanol); Ausbeute: 33 %. IR (KBr) : ^CO : 168Ο cm"1 Base: RMN (CDCl.) : 7,25 (m, 5H); 5,90 (s, 1H); 3,60 (s, 2H) — j5
Beispiel 3: p-Chlorobenzyl-5 tetrahydro-5,β,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyrIdinon-2,
Pormel 1,R= 4-Cl-CgH^; R' = H; η = 1; Derivat Hr. 3 Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von p-Ghlorbenzyl-5 tetrahydro-4,596,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt»
Maleat: Beigefarbene Kristalle, P'= 158-160 0C (Ethanol); Ausbeute: 42 %. IR (KBr) : ^CO = 1680 cm"1 Base: RMEI (CDCl.) : 7,30 (m, 4E); 6,0 (s, 1H); 3,50 (s, 2H) ______ j)
eI1 4· o-Methylbenzyl-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c)
pyridinon-(2)5
?ormel I, R = 2-CEU-CgK4-; R' = H; η = 1 ; Derivat ITr* 4 Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von o-Methylbenzyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt.
Oxalat: Beigefarbene Kristalle; J - 195-197 0C (Methanol); Ausbeute: 33 %. IR (KBr) : \J CO = 169Ο cm"1 Base: RIM (CDCl3) : 7,10 (s, 4H); 5,90 (s, 1H); 3,55 (s, 2H); 2,30 (s, 3H)
BeJBpJeI1 5: (ChI oro-2-phenyl)~1-ethyl -5 tetrahydro-5,β,7,7a 4H thieno (3,2-c) pyridinon-(2),
Formel (I), R= 2-Cl-CgH4; R1 = CH3; η = 1; Derivat ITr. 5 Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von
L(Chloro-2 phenyl)-1-ethyl!-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt.
Chlorhydrat: Gelbe Kristalle, P = 14Ο-142 0C; Ausbeute: 24 % IR (KBr) : ^CO = 1690 cm"1
Base: RMN (CDCl3) : 7,30 (m, 4H); 6.05 und 5,95 (2s, 1H) (2 Diastereoisomere)
Beispiel ^: ί(Chloro-2-phsr^l)-1-propylJ -5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H thieno (3,2-c) pyridinon-(2).
Formel (I), R= 2-Cl-C6H4; R' = C2H5; η = 1; Derivat Жг. 6 Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 ausgehend von RChiого-2 phenyl)-1 propyll-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin hergestellt.
Chlorhydrat; Beigefarbene Kristalle, F - 124-126 0C; Ausbeute:
27 %. IR (KBr) :^C0 = I69O cm"1
Base: RIM (CDCl3) : 7,30 (m 4H); 6,05 und 5,90 (2s, 1H) (2 Diastereoisomere).
Beispiel 7: Trimethylsilyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin der Formel (II):
X = (CH3). Si
Einer Lösung von 80 g (0,571 Mol) Tetrahydro-4,5?6,7 thieno (3,2-c) pyridin und 63,4 g (0,28 Mol) Triethylamin in 1100 cnr3 Toluen werden unter Stickstoffatmosphäre 65 g (0,628 Mol) Chlortrimethylsilan in 50 cm"5 Toluen zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden lang auf 80 0C gehalten. Nach Abkühlung wird der xrelQe Triethylamin-chlorhydrat-niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wird unter "Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird bei 60 ° - 70 C unter 0,1 mmHg destilliert
Farblose Flüssigkeit, Ausheilte: 55 %-
Beispiel 8: Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin-boronsäure- (2) der Formel (VII).
Einer auf -20 0G abgekühlten Lösung von 15 g (0,07 Mol) Trimethylsilyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin, hergestellt
3
nach Beispiel 7, in 150 cur THF werden tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre 45,5 cm einer 12%igen Btityllithium-Lösung in Hexan (0,084 Mol) zugesetzt. Man läßt das Ganze wieder eine Temperatur von 0 0C erreichen und setzt 3 cnr HMPT hinzu, lach Abkühlung auf -50 C wird tropfenweise eine Lösung von 19,3 g (0.084 Mol) Tributylborat in 30 cm3 THF zugegeben. Es wird 2 Stunden
lang gerührt, wobei die Umgebungstemperatur wieder erreicht wird. Danach v/erden 28 citr 3n Salzsäure (0,084 Mol) hinzugesetzt und der gebildete liederschlag abfiltriert, Die Kristalle werden mit Aceton und Diisopropylether gewaschen und dann unter- Vakuum getrocknet»
Kristalle von gebrochenen Y/eiß : F > 260 0C; Ausbeute: quantitativ* RM (D2O) : 6,75 (s, 1H); 4,10 (m, 2H); 2,80 - 3*50 (m, 4H)
Beispiel 9: o~CyanoberJyl-5-tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridinboronsäure-(2)
Formel (Vb), R = 2-ClI-C6H4: Rf = H; η = 1.
Ein Gsmisch aus 3,68 g (0,02 Mol) Tetrahydro-4,5,657 thieno (3,2-c) pyridin-boronsäure~(2), die im Beispiel 8 hergestellt wurde, 9,09 g (0,06 Mol) o-Cyanobenzyl-chlorid und 5?25 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat in 40 cm Dimethylformamid wird 3 Stunden lang bei 80 0C erhitzt, Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird dem Reaktionsmedium
7/asser ziigesetzt, dann wird mit 3 mal 100 cm Methylenchlorid extrahiert» Die organische Lösung wird über natriumsulfat getrocknet, dann unter Vakuum verdampft» Die gewonnenen KrisTalle v/erden mit Diisopropylether gewaschen, Kristalle von gebrochenem rieiß: F = 140 - 142 0C; Ausbeute: 45 fo ir (KBr) : Ich = 2220 cn"1
RIvH (DMSO D6) : 7,60 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,80 (s, 4H)
Beispiel 10: o-Cyanobenzyl-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2)„
Formel (I), R= 2-Cl-C6H4; R' = H; η = 1; Derivat Ir. 7 Einer auf 5 °C gekühlten Lösung von 1,8 g (0,006 Mol) der im Beispiel 9 hergestellten o-Cyanobenzyl-5-tetrahydro-455,6,7 thieno (3,2-c) pyridin-boronsäure-(2) in 30 cm Tetrahydrofuran werden tropfenweise 0,23 g (0,006 Mol) einer 30%igen Y/asserstoffsuperoxidlösung zugesetzt* Die Temperatur wird wieder auf Umgebungstemperatur gebracht und es v/ird 2 Stunden lang gerührt. Dem Medium wird Wasser zugesetzt, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird über .Natriumsulfat getrocknet, dann unter Vakuum eingeengt, Der Rückstand wird über Kieselerdesäule (Cyclohexan-Ethylacetat-1:1) chromatographisch gereinigt,
Each Verdampfen wird mit einem Holäquivalent Oxalsäure in Aceton behandelt und die entstandenen Kristalle abfiltriert.
Oxalat: Beigefarbene Kristalle; F = 176 - 178 0C (Acetonitril); Ausbeute: 28 %
IR (KBr) : -^CO : 1700 cm"1; JciJ : 2210 cm"1 Base: RMN (CDCl3) : 7,50 (m, 4H); 6,00 (s, 1H); 3,80 (s, 2H)
Beispiel 11: o-iTitrobenzyl-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c pyridinon-(2).
Formel (I), R: 2-ЗГО« - CrH,; R· = H; η = 1 ; Derivat Yrr, 8
a) Herstellung der o-Eitrobenzyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin-boronsäure-(2)
Formel (Vb), R = 2-Ж02 - CgH,; R' = H; η = 1 Sie wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 9 ausgehend von Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin-boronsäure-(2) und von o-jJitrobenzyl hergestellt.
Braune Kristalle: F = 132-134 0C; Ausbeute: 40 %.
RIM (DMSO Dg) : 8,0 (a, 4H); 7,50 (s, 1H); 4,00 (s, 2H); 3,60 (s, 2,70 (m, 4H),
b) Herstellung des Derivats ITr. 8
Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 10 ausgehend von der oben stehenden o-l>Iitrobenzyl-5 tetrahydro~4,5·6,7 thieno (3,2-pyridin-boronsäure-(2) hergestellt.
Oxalat: Beigefarbene Kristalle; F = 186-188 0C (Isopropanol-Ethanol), Ausbeute: 17 %.
IR : γ CO = 1.685 cm"
Base: RMN (CDCl3) 7,50 (m, 4H); 5,95 (s, 1H); 3,90 (s, 2H).
Beispiel 12: o-Bromobenzyl-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c pyridinon-(2).
Formel (I), R = 2-Вг-СбНд; R' = H; η = 1; Derivat Nr. 9
a) Herstellung"der o-3romobenzyl-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno
-(3,2-c) pyridin-boronsäure-(2) Formel (Vb), R = 2-Вг-СбНд; R1-= H; η = 1.
Sie wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 9 ausgehend von Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridin-boronsäure-(2) und o-Bromobenzyl-bromid hergestellt.
-13- 19.5.1932
AP С 07 D/235 201/6 (60 010/11)
Gelbe Kristalle} F = 129-131 0Gj Ausbeute: 53 %· Bim (DkSO D6) : 7,50 (m, 5H); 3,70 (m, 2H); 3,10 (s, 2H); 2,80 (m, 4H)
b) Herstellung des Derivata ITr. 9
Ss wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 10 ausgehend von der oben stehenden o-Bromobenzyl-5-tetrah.ydro-4,5}6,7 thieno (3j2~c) pyridin-boronsäure-2 hergestellt.
Oxalat: Beigefarbene Kristalle ι F = 151-153 0O (Isopropanol); Ausbeute; 5 %.
IR (KBr) :£C0 = 1690 cm""1
Base; RLLIi ("CDCl3) 7,30 (m, 4H); 5,95 (s, 1H); 3,75 (s, 2H).
Die Ergebnisse der toxikologischen und pnarmakologischsn Versuche э über die nachstehend bericciteu wird, ermöglichten ез3 interessante Eigenschaften der Derivate der Formel (1) auf toxikologischer und pharmakologischer БЬепе nachzuweisen» Diese Untersuchungen wurden vergleichend zu den repräsentativsten Verbindungen der beiden oben angeführten Patente durchgeführt j d. h« zu (Chloro-2-benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3>2-c) pyridins das nachstehend als Vergleichsverbindung A (Verbindung Nr. 1 des PR-PS Hr. 2,215*948) bezeichnet wird, und zu (Cyano~2-.benzyl)-5 tetrahydro-4,5*6?7 thieno (3,2-c) pyridins das nachstehend Verbindung der Formel B (Verbindung Ur. S des FR-PS iTr, 2«345.15O) genannt wird«
Toxikologische _ Untersuchungen
Diese Studie galt den akuten, chronischen subchronischen und verspäteten Toxizitäten, Durch die Versuche, die an verschiedenen Tierarten, Lläusen, Ratten und Kaninchen, durchgeführt wurden, wurde die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre gute Verträglichkeit nachgewiesen«
-13a- 19.5.1982
AP С 07 В/235 201/6 (60 010/11)
Zur Information ist die DL 50/24 h/kg Körpergewicht} berechnet nach der Methode von bliller und Tainter, bei intravenöser Verabreichung bei der Maus in der nachstehenden 'Tabelle angeführt 3 in der die Ergebnisse der Derivate der Formel I und die der Vergleichsverbindimgen A und B zusammengefaßt sind.
-14-
Die Untersuchimg dieser Resultate zeigt, daß die Derivate der Formel (I) eine wenigstens zweimal geringere Toxizität wie die Veraleichsverbindunsen A und B haben.
Tabelle I DL 50
Verbindungen 113 mg
η ° 1 116 mg
в ° 2 125 mg
η ° 3 110 mg
n° 4 286 mg
n° 5 121 mg
η ° 6 254 mg
η ° 7 278 mg
η ° 8 118 mg
η ° 9 55 mg
Vergleichs- verbindung A 45 mg
Vergleichs- verbindung 3
Die Versuche haben außerdem gezeigt, daß die Derivate der Pormel (I) bei den Tieren der verschiedenen Arten während der einzelnen durchgeführten Versuche keinerlei lokale oder generelle Reaktion, keinerlei Störung bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen, keine mikroskopische eier makroskopische Schädigung hervorgerufen haben*
Die Untersuchung der Nachkommenschaft zeigte keinerlei teratogene Wirkung»
Pharmakolρgis ehe Un t ersuchung
Sie galt der die Thrombozytenaggregation inhibierenden und antithrombotischen Wirkung im Vergleich mit den Vergleichsverbindungen A und B.
— 15 —
1. Die Thrombozytenaggregatiqn inhibierende Wirkung
Bei den Ratten vom Stamme Wistar, die vorher mit der Testverbindimg behandelt worden waren, wurde eine Blutentnahme an der Богяз?- -iader durchgeführt« Aus diesem Blut, das zitriert und zentrifugiert wird, wird ein Plasma wiederhergestellt, das 600 000 ± 20 000 Blutplättchen pro mm enthält und bei allen Aggregationsmessungen verwendet wird»
a) Messung der Thrombotj^teriaggregation mit Adenosin-pi-Phosphat
Man bringt 0,4 ml Plasma in ein Siiikonröhrchen, das mit einem magnetisieren Silikonstab versehen ist» Das Röhrchen wird in ein Aggregometer eingeführt, das an ein Gerät angeschlossen ist, mit dem die Veränderungen der optischen Dichte registriert werden können» Wenn der Lichtdurchlaßgrad einen konstanten Wert erreicht hat, bringt man in das Röhrchen 0,5 ml einer 10 ,u Li AD? (Adenosin-Di-Phosphat) enthaltenen Lösung»
Die Thrombozytenaggregation ruft nun eine Erhöhung des Lichtdurchlaßgrades, gefolgt von einer nach der Desaggregation eintretenden Verring e rung *
Die maximale Änderung der optischen Dichte, die auf diesem Wege im Vergleich zu der eines plättchenlosen Plasmas bestimmt wurde, kennzeichnet die Intensität der Aggregation* Die Messungen werden innerhalb der 2 Stunden nach der Blutentnahme durchgeführt, die 3 Stunden nach der Behandlung mit dem zu testenden Derivat erfolgte*
b) Messung der Thrombozytenaggregation mit Kollagen
Die ADP-Lösung wird durch eine Kollagenlösung (dem Rinderbrustknorpel entnommen) ersetzt»
c) Ergebnisse
Verschiedene Lose von 20 Ratten wurden verwendet, wobei jedes Los eine Einzeldosis der Testderivats auf oralem Wege verabreicht bekam und das gleiche Derivat in unterschiedlichen Dosen von
- 16 -
5 mg/kg bis 100 mg/kg gegeben wurde*
Die signifikante Wirkung der Derivate der Formel (I) tritt bei der Dosis von 12,5 mg/kg ein, während man bei den Vergleichsverbindungen δ upd B bis ?u Dosen von 100 mg/kg geben nuß, um eine gleichartige Wirkung zu erzielen.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen II und III festgehalten, die über den erzielten Inhibitionsgrad der Thrombosytenaggregation Auskunft geben, der im Vergleich zur Kontrollverbindung 3 Stunden nach Behandlung mit der zu testenden Verbindung erreicht wurde«
Tabelle II - Test mit ADP
5 mg/kg 12,5 Inhibitions grad 100 mg/kg
51,0 83,6 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 84,1
47,8 82,6 83,7 84,0 83,7
Derivat 1 48,1 82,4 82,9 83,7 83,6
2 48,0 81,9 83,0 83,5 82,9
3 48,4 82,0 82,1 82,8 83,5
4 48,7 83,0 82,4 83,2 83,9
5 47,6 82,7 83,4 83,9 83,2
6 48,0 82,8 82,9 83,1 83,4
7 48,4 83,1 83,1 83,3 84,0
8 0 0 83,4 83,7 63,2
9 0 0 0 34,6 63,8
Vergleichs verbindung A 0 35,5
Vergleichs verbindung B
- 17 -
5 mg/kg Tabelle III - Test mit Kollagen 50 mg/kg 100 mg/kg
16,8 89,6 89,8
16^5 Inhib i t i ons grad 87,0 87,8
17,4 12,5 mg/k g 25 mg/kg 87,2 88,1
Derivat 1 17,1 46,8 86,7 88,1 88,2
2 17,0 44,2 85,8 87,8 88,0
3 16,8 44,9 86,5 89,0 89,2
4 16,5 .45,2 85,9 87,9 89,4
5 17,0 44,8 86,1 88,2 88,7
6 17,2 44,4 85,7 87,6 88,6
7 0 44,5 86,2 46,8 80,1
8 44,6 86,2
9 0 44,9 86,4 51,2 78,8
Vergleichs verbindung 0 40,9 Thrombozytenaggregation
Si.
Vergleichs verbindung B 0 38,5
d) Kinetische Untersuchung der
Bs wurde ein weiteres Experiment durchgeführt, das der kinetischen Untersuchung der Verbindtingen der Formel (I) galt» Das Derivat Nr, 1 und die Vergleichsverbindung A v/erden in Propylenglycol gelöst und Ratten intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Kontrollmäuse auf gleichem Wege nur 1 ml/kg Propylenglycol verabreicht bekommen» Eine Blutentnahme erfolgt in der 10. und in der 60„ Minute nach dieser Verabreichung, dann wird das entnommene Blut zentrifugiert, um ein mit Blutplättchen angereichertes Plasma abzugeben,
- 18 -
Die Plättchenaggregation im Plasma, hervorgerufen durch ADP, wird nach der nephelometrischen Methode von BORbT mit dem BRYSTOiT-schen Aggregometer gemessen.
Die Inhibition^gra^e in Abhängigkeit von der Zeit, die bei diesem Experiment gewonnen v/erden, sind in der Tabelle IV zusammengefaßt
Tabelle IV
Zeit in Minuten Derivat der Erfindung Nr, 1 Vergleichs verbindung A Kontrollverbindun. (Propylenglycol)
10 42 22 0
60 97 39 0
Diese Tabelle verdeutlicht, daß das Derivat Жг» 1 der Formel (I) im Vergleich zur Vergleichsverbindung A eine viel stärkere, die Thrombozytenaggregation inhibierende Wirkung besitzt und daß dies Wirkung auch schneller eintritt; dieser Versuch bestätigt die obe beschriebenen Ergebnisse.
2. Anti-thrombotische V/irkung
Diese Aktivität wurde nach der Methode der experimentellen Thrombozyten durch außerkörperliche Zirkulation untersucht, beschriebe von TERUHIKO IJMETSU und KAZUIiO SOlOI (THROMBOS.HAEMOST. 39,1,
(1978);.
Bei der durch intraperitoneale Injektion fe Pentobarbital anäst sierten Ratte v/erden die linke Drosselader und die äußere rechte Halsschlagader freigelegt» Der lebenschluß besteht aus einem mitt leren und zwei seitlichen Kathetern; ein weißer Naturseidefaden wird in den mittleren Teil eingeführt, und die Zirkulation wird 20 Minuten lang wiederhergestellt.
lach Unterbrechung der Zirkulation durch Abklemmen wird der Faden vorsichtig herausgezogen und sofort gewogen. Das Durchschnittsgewicht eines feuchten Seidenfadens wurde vorher bestimmt: es beträ 5,10 mg.
-19- 19*5.1932
AP G 07 D/235 201/6 (60 010/11)
Die Behandlungen werden 43 Stunden, 24 Stunden und 2 Stunden vor dem Beginn der Blutzirkulation im Hebenschluß vorgenommen, Die Produkte v/erden per os an verschiedenen Losen von -zwanzig Tieren in Suspension in 10 ml/kg 5%igen Gummi Arabicum in Dosen von 12,5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg und 200 mg/ kg verabreicht«
In der Tabelle V sind die Ergebnisse der Versuche zusammengefaßt, die mit den Derivaten 1 und 3 der Formel (I) und der Vergleichsverbindung A durchgeführt wurden und die die innerhalb jedes Loses errechneten Durchschnitte darstellen:
Tabelle ¥
Produkte
12,5 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg "200 mg/k
Derivat 27545 12,21 6,01 4,76 Ur. 1
Derivat 26,72 12,04 5,96 4,62 Ur. 3
Vergleichsverbindung 3Os45 30,09 28,86 23,04 23,13
5 % χίοη-
trollgummi- 30,41
lösung
Dieser Test zeigt deutlich die Aktivität der Verbindungen der Formel (I), die das Durchschnittsgewicht der Thrombos bereits bei der Dosis von 25 &g/kg beträchtlich verringert, während die Vergleichsverbindung A selbst bei hohen Dosen keine antithrombotisch^ Y/irkung ausübt«
Außerdem haben die Tests gezeigt, daß im Gegensatz zu den Verbindungen der PR-PS Nr. 2.215.948 und 2,345.150, die Derivate der Formel (I) völlig frei von anti-inflammatorischen Eigenschaften und gefäßerweiternden Y/ir klingen sind» Sie besitzen also viel
- 20 -
selektivere Eigenschaften, wodurbh sie auf therapeutischer Ebene sehr interessant werden, wo bestimmte zusätzliche Aktivitäten, wenn sie nicht erwünscht sind, schädlich für den Kranken sein können.
Die toxikologischen und pharnakölogisehen Untersuchungen, von denen soeben berichtet wurde, haben die geringe Toxizität der Verbindungen der Formel (I) und ihre gute Verträglichkeit sowie ihre interessanten, die Thrombozytenaggregation hemmenden und anti-*· thrombоtischen Eigenschaften aufgezeigt, durch die sie in der Human- und Veterinärmedizin von großem ITutzen sind* Die Verbindungen der Formel (I) können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Kapseln, Tropfen, für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbarem Gelöstem und für die rektale Verabreichung in Form von Zäpfchen angeboten werden.
Jede Einzeldosis enthält vorzugsweise von 0,010 g bis 0,500 g, wobei die täglich zu verabreichenden Dosen von 0,010 g bis 1,50 g V/irkstoff je nach Alter des Patienten und Schwere der behandelten Erkrankung schwankan können.
Es werden nachstehend als nicht einschränkendes Beispiel einige pharmazeutische Rezepturen gegeben, die Derivate der Formel (I) enthalten.
1· Dragierte Tabeletten
Derivat Nr. 1 0,050 g
Exzipient: Laktose, feinkörnige Zellulose, Magnesiumstearat, Kolophonium, Gummilack, Gummi Arabicum, Talkum, Arznei-Gelatine, weißes Wachs, Erythrosin.
2. Tabeletten
Derivat Hr. 3 0,075 g
Exzipient: Feinkörnige Zellulose, Saccharose, Maisstärke, Magnesiumstearat.
3. Kapseln
Derivat Nr. 4 0,050 g
Exzipient: Weizenstärke, Talkum, Laktose.
- 21 -
4» Injizierbares Ge1östes
Derivat Hr. 7 .„****,....... 0,1OO g Exzipient: Isotonisclies Lösungsmittel qsp 5 ml
5* Zap fob, en
Derivat Nr. 8 ·.·....···.·.· 0,085 g Exzipient: halbsynthetische Triglyzeride
Die Verbindungen der Pormel (I) werden vorteilhaft wegen ihrer die Thrombozytenaggregation inhibierenden und anti-thrombotischen Wirkungen in der Medizin eingesetzt, Aufgrund ihrer inhibierenden Eigenschaften hinsichtlich einiger Plättchenfunktionen, die im Bildungsmechanismus der arteriellen und venösen Thrombosen wirksam werden können, empfehlen sich diese Verbindungen für die Behandlung und Prophylaxe von Plättchenstörungen, die in außerkörperlichen Bahnen hervorgerufen werden oder die Folge von Komplikationen des Ath^yoms sein können-

Claims (2)

  1. AP С 07 D/235 201/6 (60 010/11)
    ErfindungSanapruch
    1, Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6, 7j 7a 4-H-thieno (3,2-c) pyridinons(2), das der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
    (D
    in der:
    R /Vasserstoff oder ein gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogenatoa substituiertes Phenylradi.-cal oder eine niedere Alkyigruppe, niedere лі^охуgruppe, Jitro-, Gcrboicy-, Alлoxycarbonyl- oder Cyano-агирре darstellt; R' Wasserstoff oder eine niedere Allcyigruppe darstellt; und η gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; sowie ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß:
    a) ein Boronsäurederivat der Formel:
    li-(GHR')-R
    (V)
    in der R, R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und R'1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Allcylgruppe ist;
    oxidiert wird und daß
    -23- 19.5.1932
    AP G 07 D/235 201/6 11)
    (GO 010/11)
    b) das gewonnene Borsäurederivat der folgenden Formel:
    R" О
    R"0
    in der;
    R, R', R" und η die oben definierten sind, hydrolysiert wird, um das Derivat der Pormel (I) zu erhaltene
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dai3 die Oxidation durch T/asserstoffSuperoxid in einem trägen Lösungsmittel und unter Vermeidung einer Temperaturerhöhung des Reaktionsmediums erfolgte
    3» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse durch die Herstellung des Kontakts des Fiea-ktionsmediums mit Wasser erfolgt«,
    4* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom, substituiertes Phenylradikalj ein Alkylradikal in Cj bis G , ein ITitro- oder Cyano-Radikal ist; R! ein Wasserstoffatom oder ein Alkylraaikal in C bis C ist ι und η gleich 1 ist»
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