CH624414A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), oder deren Salzen,

(Ia)

worin Z'j einen Acylrest mit 14 bis 22 C-Atomen bedeutet, welcher keine zusätzliche Carboxylgruppe aufweist; die Reste Z'2 bis Z'4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, wobei jedoch einer dieser Reste Z'2 bis Z'4 einen Acylrest mit 2 bis 14

NHZ 1 ^

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(Ib)

C-Atomen darstellt, welcher eine zusätzliche Carboxylgruppe aufweist ; und X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IIa) bzw. (IIb),

z'i r"

worin Z' j und X dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (Ia) 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

bzw. (Ib) ; und die Reste W2 bis W4 für OZ2, OZ3 bzw. OZ4 dass X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.

stehen, wobei Z2 bis Z4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe 55 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, bedeuten, wobei jedoch einer der Reste W2 bis W4 ein Chlor-, dass das Lösungsmittel ein basisches Lösungsmittel oder ein Brom- oder Jodatom, oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Ni- neutrales Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, ist, trotoluolsulfonyloxy-Gruppe oder eine Hydroxylgruppe und dass 1,0 bis 1,3 Mol des Acylierungsmittels pro Mol der darstellt, mit einen Acylierungsmittel mit 2 bis 14 C-Atomen Verbindung (IIa) bzw. (IIb) benützt wird.

umsetzt, wobei das Acylierungsmittel eine zusätzliche Carboxyl-60

gruppe aufweist und wobei die acylierende Gruppe als freie 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

Carbonsäure, als Salz, als Carbonsäurehalogenid, -azid, -anhy- dass die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 30 °C wäh-drid, -amid oder -ester vorliegt, und wobei die Umsetzung in rend 5 Minuten bis 3 Std. unter Verwendung einer Carbonsäure Gegenwart von 1,0 bis 100 Mol des Acylierungsmittels pro Mol oder eines Salzes als Acylierungsmittel in einer Menge von 1,0 der Verbindung (IIa) bzw. (IIb) und in einem Lösungsmittel in 65 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (IIa) bzw. der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge des Gesamtgewichts der (IIb) und in einem basischen Lösungsmittel oder einem neutra-Verbindung (IIa) bzw. (IIb) und des Acylierungsmittels, und len Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, durchge-unter einem Druck von 1 bis 2 Atm., durchgeführt wird. führt wird, wenn einer der Reste W2, W3 und W4 ein Chlor-,

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Brom- oder Jodatom, oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Ni- Gruppe ist und einer der Reste Z^ Z3 und Z4 ein Wasserstoff-

trotoluolsuIfonyloxy-Gruppe ist. atom ist, in einem neutralen Lösungsmittel, das keine Hydroxyl-

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, gruppe enthält, bei einer Temperatur von 20 bis 80 °C und wäh-dass die Verbindung der Formel (IIa) bzw. (IIb), worin keine rend 2 bis 20 Std. acyliert wird.

der Reste W2, W3 und W4 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, 5 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Nitrotoluolsulfonyloxy- dass die Verbindung der Formel (IIa) bzw. (IIb), worin keine

Gruppe ist und einer der Reste Z^ Z3 und Z4 ein Wasserstoff- der Reste W2, W3 und W4 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,

atom ist, in einem basischen Lösungsmittel, bei einer Tempera- oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Nitrotoluolsulfonyloxy-

tur von 0 bis 30 °C und während 5 Min. bis 3 Std. acyliert wird. Gruppe ist und einer der Reste Zj, Z3 und Z4 ein Wasserstoff-

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 10 atom ist, unter Verwendung eines Carbonsäurehalogenids als dass die Acylierung unter Verwendung einer Carbonsäure oder Acylierungsmittel in einem Hydroxylgruppen enthaltenden eines Salzes als Acylierungsmittel in Gegenwart von 1,0 bis 100 neutralen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 20 bis 80 °C Mol eines Kondensationsmittels pro Mol der Verbindung der und während 2 bis 20 Std. acyliert wird.

Formel (IIa) bzw. (IIb) durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 15

dass die Verbindung der Formel (IIa) bzw. (IIb), worin keine Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von der Reste W2, W3 und W4 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, neuen wasserlöslichen Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib),

oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Nitrotoluolsulfonyloxy- oder deren Salzen,

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(Ia)

(Ib)

worin Z'i einen Acylrest mit 14 bis 22 C-Atomen bedeutet, den beispielsweise von A.M. Michelson in «The Chemistry of welcher keine zusätzliche Carboxylgruppe aufweist ; die Reste 45 Nucleosides and Nucleotides», herausgegeben von Academic Z'2 bis Z'4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, wobei Press 1963, und Zorback und Tipson in «Synthetic Procedure in jedoch einer dieser Reste Z'2 bis Z'4 einen Acylrest mit 2 bis 14 Nucleic Acid Chemistry», herausgegeben von John Wilex C-Atomen darstellt, welcher eine zusätzliche Carboxylgruppe Sons 1968, beschrieben.

aufweist; und X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist.

Diese Verbindungen der vorstehenden Formel (Ia) bzw. 50 Cytosinderivaten mit einer Acylgruppe oder mit zwei glei-(Ib) sind wasserlöslich und wertvoll als Mittel gegen Leukämie chen Acylresten werden in den US-PSen 3 309 359,3 317 512 mit beständiger Antileukämie-Aktivität im lebenden Körper und 3 457 253, in Journal of Médicinal Chemistry, Band 15, oder wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von An- Seite 116 ; Biochemical Pharmacology, B and 21, Seite 465 ; tileukämiemitteln. Cancer Chemotherapy Report, Teil 1, Band 58, Seite 451, in

Cytidin, 5-Halogencytidin, 2,2'-Anhydrocytidin, 2,2'-An- 55 den japanischen Offenlegungsschriften 5977/72,16481/72, hydro-5-halogencytidin, Cytosinarabinosid, 5-Halogencytosin- 132084/74 und 18482/75 usw. beschrieben. Von diesen Ver-arabinosid, Uridin, 5-Halogenuridin, 2'-Desocyuridin und 2'- bindungen sind die Acylderivate (die, so wird berichtet, sehr Desoxy-5-halogenuridin sind bekannt und im Handel erhältlich, wirksam die Überlebensrate von Mäusen, die von L-1210-Leu-Verschiedene Herstellungswege für diese Verbindungen sind in kämie befallen sind, verbessern) wasserlöslich, während im Gezahlreichen Veröffentlichungen des Standes der Technik be- 60 gensatz hierzu die in Wasser unlöslichen Acylderivate die Überschrieben, so dass sie sich leicht nach den dort beschriebenen lebensraten von Mäusen, die von L-1210-Leukämie befallen Verfahren herstellen lassen. Diese bekannten Verfahren wer- sind, nicht wirksam verbessern.

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Uracylderivate mit einer Acylgruppe mit 12 oder weniger zur Verbesserung der Uberlebensrate von L-1210-Leukämie-C-Atomen und Uracylderivaten mit zwei gleichen Acylresten Mäusen.

mit 2 bis 18 C-Atomen werden in Biochemical Pharmacology, Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekenn-

Band 14, Seite 1605, beschrieben. Diese bekannten Verbindun- zeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IIa) bzw. (IIb) gen sind wirksam gegen Adenocarcinoma 755, aber unwirksam s

NHZ*

NHZ '

(IIa)

(IIb)

worin Z'i und X dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (Ia) bzw. (Ib) ; und die Reste W2 bis W4 für OZ2, OZ3, bzw. OZ4 stehen, wobei Z2 bis z4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, wobei jedoch einer der Reste W2 bis W4 ein Chlor-, 30 Brom- oder Jodatom, oder eine Methansulfonyloxy- oder p-Ni-trotoluolsulfonyloxy-Gruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 14 C-Atomen umsetzt, wobei das Acylierungsmittel eine zusätzliche Carboxylgruppe aufweist und wobei die acylierende Gruppe als freie 35 Carbonsäure, als Salz, als Carbonsäurehalogenid, -azid, -anhy-drid, -amid, oder -ester vorliegt, und wobei die Umsetzung in Gegenwart von 1,0 bis 100 Mol des Acylierungsmittels pro Mol der Verbindung (IIa) bzw. IIb) und in einem Lösungsmittel in der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge des Gesamtgewichts der 40 Verbindung (IIa) bzw. (IIb) und des Acylierungsmittels, und unter einem Druck von 1 bis 2 Atm., durchgeführt wird.

Bei der vorstehend beschriebenen Reaktion variieren Art und Menge des Acylierungsmittels und die Art des Lösungsmittels in Abhängigkeit davon, ob eine aktivierte funktionelle 45 Gruppe in der zu acylierenden Verbindung II anwesend oder abwesend ist, d.h. ob es sich um die Reaktion (1), in der einer der Reste Zu W2, W3 und W4 der Verbindung (II) eine aktivierte funktionelle Gruppe ist, oder um die Reaktion (2) handelt, in der keiner dieser Reste in der Verbindung II eine aktivierte 50 funktionelle Gruppe ist.

In der Reaktion (1) können ein von Säuren oder Salzen abgeleitetes Acylierungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) und ein basisches oder neutrales Lösungsmittel, das frei von Hydroxylgruppen ist, 55 verwendet werden.

In der Reaktion (2) können Art und Menge des Acylierungsmittels und die Art des Lösungsmittels, die verwendet werden können, weiter in Abhängigkeit von der Art der zu acylierenden Verbindung variieren, wobei zu unterscheiden ist 60 zwischen der Reaktion (2A), in der einer der Reste Zi, Z2, Z3 und Z4 ein Wasserstoffatom ist, und der Reaktion (2B), in der zwei oder drei dieser Reste Wasserstoffatome sind. Bei beiden Reaktionen (2A) und (2B) wird jedoch bei Verwendung eines von Säuren und Salzen abgeleiteten Acylierungsmittels ein Kondensationsmittel in Kombination mit dem Acylierungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol Kondensationsmittel pro Mol der Verbindung (II) verwendet.

In der Reaktion (2A) werden Säuren, Salze, Acylhalogeni-de, Acylazide, Säureanhydride, -amide und-ester in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung II verwendet. Bei dieser Reaktion (2A) wird ein basisches Lösungsmittel in Kombination mit einem Acylierungsmittel aus der aus Säuresalzen, Acylhalogeniden, Acylaziden, Säureanhydriden, -amiden und -estern bestehenden Gruppe zur Acylierung der N4-, 2'-, 3'- oder 5'-Stellung verwendet. Bei der Reaktion (2A) wird ein neutrales Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, in Kombination mit einem Acylierungsmittel aus der aus Säuren, Säuresalzen, Acylaziden, Säureanhydriden, -amiden und -estern bestehenden Gruppe zur Acylierung der N4-, 2'-, 3' oder 5'-Stellung verwendet. Ein solches Lösungsmittel kann auch in Kombination mit einem Säurehalogenid als Acylierungsmittel zur Acylierung der 2'-, 3'- oder 5'-Stellung verwendet werden. Bei der Reaktion (2A) wird ein neutrales Lösungsmittel, das eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, in Kombination mit einem als Acylierungsmittel dienenden Säureanhydrid zur Acylierung der N4-Stellung verwendet.

Bei der Reaktion (2B) variieren Art und Menge des Acylierungsmittels und die Art des Lösungsmittels in Abhängigkeit von der zu acylierenden Stellung der Verbindung II. Bei der Reaktion (2B) wird zur Acylierung der N4-Stellung die Kombination eines als Acylierungsmittel dienenden Säurehalogenids in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung (II) mit einem neutralen Lösungsmittel, das eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, verwendet, oder es kann als Alternative eine Kombination eines Acylazids, Säureanhydrids, -amids oder -esters als Acylierungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 1,3 Mol pro Mol der Verbindung (II) mit einem basischen Lösungsmittel oder einem neutralen Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, verwendet werden.

Zur Acylierung der 6'-Stellung der Verbindung (II) oder der 2' oder 3'-Stellung der Verbindung (II), deren 5'-Stellung durch einen Rest R oder eine Schutzgruppe geschützt ist, wird eine Kombination eines Acylierungsmittels aus der aus Säuren, Salzen, Acylhalogeniden, Acylaziden, Säureanhydriden, -amiden und -estern bestehenden Gruppe in einer Menge von 1,0 bis 1,3 Mol pro Mol der Verbindung (II) mit entweder 1) einem basischen Lösungsmittel im Falle von Verbindungen IIa, IIb und Ile und im Falle von Salzen der Verbindungen IIa, IIb und Ile mit einer Base, worin Zt der Rest R oder eine Schutzgruppe

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r '

ist, und im Falle von Verbindungen Ild und He und Salzen der Als repräsentative Beispiele von Schutzgruppen, die in den

Verbindungen Ild und Ile mit einer Base, 2) einem neutralen Verbindungen (I) oder in den Verbindungen (II) anwesend sein

Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, im vorste- können, seien genannt: Alkyliden mit 2 bis 4 C-Atomen, z.B.

hend beschriebenen Fall und zusätzlich im Falle der Verbindung Isopropyliden, Äthyliden, Benzyliden, cyclische oder acyclische

Ilh oder 3) mit einem sauren Lösungsmittel in dem Fall, in dem 5 Acetalgruppen, z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl,

die N4-Stellung der Verbindung II frei ist, verwendet. Äthoxyäthyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Methoxyäthyl,

Zur Acylierung der 3 '-Stellung der Verbindung (II), in der Triphenylmethyl, 2,4-Dinitroanilino, CrC4-Alkyloxycarbonyl,

die 5 '-Stellung eine Hydroxylgruppe ist, wird eine Kombination z.B. Methoxycarbonyl, Tri(halogen)-C1-C4-alkyloxycarbonyl,

eines a-Acyloxyalkylhalogenids als Acylierungsmittel mit ei- z.B. Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Formyl,

nem basischen Lösungsmittel verwendet. 10 Trihalogenacetyl, z.B. Trifluoracetyl und Trichloracetyl, Benzyl,

Zur Acylierung der 2'-Stellung der Verbindung (II), in der Benzydrin, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, Propenyl, Borat, Vinyl-

die 5 '-Stellung eine Hydroxylgruppe ist, wird die Verbindung thioäther und Benzoylpropyl.

(II) zuerst mit einer Schutzgruppe, z.B. einem Triphenylmethyl- Als repräsentative Beispiele von Verbindungen If und Ih rest, geschützt und dann in der oben beschriebenen Weise acy- sowie Verbindungen Ilf und Ilh seien genannt: Alkalimetallsal-

liert. 15 ze, z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze, Erdalkalisalze, z.B. Cal-

Auf die Verbindungen (I) und (II) sowie die Acylierungs- ciumsalze, Ammoniumsalze, organische Aminsalze, z.B.

mittel (ZW) und die Lösungsmittel, die für die Acylierung der Tnmethylaminsalze, Triäthylammsalze, Procamsalze, Dibenzyl-Verbindungen (II) zu den Verbindungen (I) verwendet werden, aminsalze, N-Benzyl-ß-phenäthylaminsalze, N,N -Dibenzyl-wird nachstehend ausführlich eingegangen. äthylendiaminsalze und Cholinsalze der Verbindungen Ia, Ib, Als repräsentative Beispiele von Acylresten, die 14 bis 22 20 Ic'Id und Ie und Verbindungen IIa, IIb, Ile, Ild und Ile, und C-Atome, jedoch keine Carbonsäuregruppe, d.h. A, enthalten, Salze mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, und die in den Verbindungen (I), (II) oder im Acylierungsmittel ZW Salze von CrC4-Carbonsäuren und Ameisensäure mit den Vervorhanden sein können, seien genannt: Aliphatische Acylreste, bindungen Ia, Ib und Ic sowie den Verbindungen IIa, IIb und z.B. Myristoyl, Palmitoyl, Margaroyl, Stearoyl, n-Nonadeca- IIc>worin Zi ein Wasserstoffatom ist. Von diesen Salzen der noyl, Arachidoyl, n-Heneicosanoyl, Behenoyl, Oleoyl und Ara-25 Verbindungen If, Ih Ilf und Ilh werden die Natriumsalze, Ka-chidonoyl, und aliphatische Acylreste, die mit Halogenatomen Humsalze, Calciumsalze, Ammoniumsalze, Trimethylammo-wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, Hydroxylresten, Mercapto- niumsalze, Triäthylammoniumsalze, Procainsalze, Dibenzylam-gruppen, Phenylresten, Phenoxylgruppen, Thiophenoxyl- moniumsalze, N-Benzyl-p-phenäthylammoniumsalze, N,N -Di-gruppen, Nitrophenylresten, Cycloalkylresten mit 4 bis 7 benzyläthylendiammoniumsalze und Cholinsalze auf Grund ih-C-Atomen, z.B. Cyclohexylresten, heterocyclischen Resten mit 30 rer ausgezeichneten Wasserlöslichkeit bevorzugt. Ferner beein-1 bis 6 C-Atomen, z.B. 2-Thienylresten, 2-Tetrahydropyranyl- flussen Änderungen in den Resten A, die pharmakologische oxyresten, Alkyloxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxy- Aktivität in einem grösseren Masse als eine Variation der Grup-resten, Thioalkyloxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Thiome- P6 ^2"

thoxy, Carboxyalkylresten mit 2 bis 5 C-Atomen, z.B. Carboxy- AIs repräsentative Beispiele von als Acylierungsmittel ge-

methylresten, Epoxyresten, und Oxogruppen substituiert sind, eigneten Säuren seien genannt: Monocarbonsäuren mit 14 bis z.B. 2-Chlorstearoyl, 18-Hydroxystearoyl, 2-Mercaptostearoyl, 22 C-Atomen, z.B. aliphatische Säuren sowie aliphatische Säu-

Phenyllauroyl, Phenoxylauroyl, p-Nitrophenyllauroyl, Thio- ren> die mit Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod,

phenoxylauroyl, Cyclohexyllauroyl, 14-(2-Thienyl)myrystoyl, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Phenylresten, Phenoxyre-

14-(2-Tetrahydropyranyloxy)-myrystoyl, 18-Methoxystearoyl, sten, Thiophenoxyresten, Nitrophenylresten, Cycloalkylresten

18-Thiomethoxystearoyl, 16-Carboxymethylpalmitoyl, 12,13- mit 4 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclohexyl, heterocyclischen Resten

Epoxy-9-octadecanoyl und 4-Oxostearoyl, vorzugsweise Pal- mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. 2-Thienyl, 2-Tetrahydropyranyloxy,

mitoyl, Stearoyl, Nonadecanoyl, Arachidoyl, Heneicosanoyl Alkyloxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxyresten,

und Behenoyl, wobei Stearoyl, Nonadecanoyl, Arachidoyl, He- Thioalkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Thiomethoxyresten,

neicosanoyl und Behenoyl besonders bevorzugt werden. ^ Carboxyalkylresten mit 2 bis 5 C-Atomen, z.B. Carboxymethyl,

Als repräsentative Beispiele von Acylresten, die 2 bis 14 Epoxy und Oxogruppen substituiert sind, z.B. Myristinsäure, C-Atome und eine Carbonsäuregruppe enthalten, d.h. A2, die Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, n-Nonadecansäu-in den Verbindungen (I), (II) oder im Acylierungsmittel ZW re' Arachidinsäure, n-Heneicosansäure, Behensäure, Oleinsäu-enthalten sein können, seien genannt: Acylreste, die keine Sub- r®> Arachidonsäure, 2-Chlorstearinsäure, 18-Hydroxystearin-stituentengruppe mit Ausnahme einer Carbonsäure enthalten, 50 säure, 2-Mercaptostearinsäure, Phenyllaurinsäure, Phenoxylau-Acylreste mit Substituentengruppen, z.B. Phenyl, Hydroxyl, rinsäure, p-Nitrophenyllaurinsäure, Thiophenoxylaurinsäure, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, N-Carbobenzyloxy- Cyclohexyllaurinsäure, 14-(2-Thienyl) myristinsäure, 14-(2-Te-amino, Cycloalkyl mit 4 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclohexyl, Mer- trahydropyranyloxy)-myristinsäure, 18-Methoxystearinsäure, capto, Nitro, heterocyclische Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. 18-Thiomethoxystearinsäure, 16-Carboxymethylpalmitinsäure, Furan und Pyridin, Oxogruppen, Adamantan, Carbonsäuren, 55 12,13-Epoxy-9-octadecansäure und 4-Oxostearinsäure, und Oxyalkylcarbonsäuren mit 2 bis 4 C-Atomen, z.B. Oxymethe- Dicarbonsäuren mit 2 bis 12 C-Atomen, z.B. Säuren, die keine nylcarbonsäure, Thyoalkylcarbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen, Substituentengruppen enthalten, Säuren, die Substituenten-z.B. Thiomethenylcarbonsäure, beispielsweise Hemifumaroyl, gruppen, z.B. Phenyl, Hydroxyl, Halogen wie Fluor, Chlor, 4-Carboxymethylphenylacetyl, Hemitartroyl, Hemiterephtha- Brom und Jod, N-Carbobenzyloxyamino, Cycloalkyl mit 4 bis 7 loyl, Hemibromsuccinoyl, Hemicitranoyl, Hemihomophthaloyl, f>o C-Atomen, z.B. Cyclohexyl, Mercapto, Nitro, heterocyclische Hemibromsuccinoyl, Hemi-N-carbobenzyloxy-L-asparagyl, 1'- Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Furan, Pyridin, Oxo und Carboxymethylcyclohexylacetyl, Hemidiglykoloyl, Hemihydr- Adamantan, enthalten, und Säuren, die Heteroatome, z.B. Sau-oxytartroyl, Hemiitaconoyl, Hemiglutaryl, Hemimercaptosucci- erstoff und Schwefel, in der Kohlenstoff kette enthalten, z.B. nyl, Hemimuoyl, Heminitrosuccinyl, 1-Carboxycyclobutancar- Fumarsäure, p-Phenylendiessigsäure, Weinsäure, Terephthal-bonyl, 4-Carboxyfuran-3-carbonyl, 5-Carboxypyridin-2-carbo- <>> säure, Bernsteinsäure, Citraconsäure, Homophthalsäure, Brom-nyl, 3-Carboxyacetoncarbonyl, 3-Carboxymethyladamantan- bernsteinsäure, L-N-Carbobenzyloxyasparaginsäure, 1,1-Cy-acetyl, Hemichlormaleyl und Hemidithioglykoloyl. Bevorzugt clohexandiessigsäure, Diglykolsäure, Dihydroxyweinsäure, Itawird Hemisuccinyl. consäure, Glutarsäure, Mercaptobernsteinsäure, Schleimsäure,

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Nitrobernsteinsäure, 1,1-Cyclobutandicarbonsäure, 3,4-Furan- Dioxan, DMA, DMF, DMSO und THF zu nennen, die Wasser, dicarbonsäure, 2,5-Pyridindicarbonsäure, 13-Acetondicarbon- Methanol, oder Äthanol in 1- bis 100-molarer Menge, bezogen säure, 1,3-Adamantandiacetyl, Chlormaleinsäure und Dithio- auf die Menge des Acylierungsmittels, enthalten, zu nennen, glykolsäure. Als basische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Pyri-

Als repräsentative Beispiele von als Acylierungsmittel ge- 5 din und Dioxan, DMA, DMF, DMSO und THF, die Kaliumbi-eigneten Salzen seien genannt: Alkalisalze, Erdalkalisalze, Am- carbonat, Natriumbicarbonat, Trimethylamin, Triäthylamin moniumsalze und Salze organischer Basen mit den oben ge- oder Pyridin in 1 bis 100-molarer Menge, bezogen auf die Men-

nannten Säuren, z.B. Lithium-18-hydroxystearat, Natrium-2- ge des verwendeten Acylierungsmittels, enthalten, zu nennen, mercaptostearat, Kaliumfumarat, Magnesiumtartrat, Calcium- Als saure Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dioxan,

dihydroxytartrat, Diammoniumterephthalat, Trimethylamin- 10 DMA, DMF, DMSO und THF, die Salzsäure oder Schwefelsäu-mercaptosuccinat und Tetra(trimethyl)aminomucat. re in einer auf die Verbindung II bezogenen äquimolaren Men-

Als repräsentative Beispiele von als Acylierungsmittel ge- ge enthalten.

eigneten Acylhalogeniden wie Acylchloriden und Acylbrom- Eine bevorzugte Methode zur Isolierung des gewünschten iden sind die Chloride oder Bromide des für Z repräsentativen Produkts, der Verbindung (I) aus dem Reaktionsgemisch nach Acylrestes, z.B. Myristoylchlorid, Cyclohexyllauroylbromid, 15 Beendigung der Reaktion wird nachstehend ausführlich be-Fumaroylchlorid und Itaconylchlorid zu nennen. schrieben. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Versuche

Azide der für Z repräsentativen Acylreste wie Terephthal- bei Normaldruck und bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 25 °C) oylazid und Phenyllauroylazid sind repräsentative Beispiele von durchgeführt.

Acylaziden, die als Acylierungsmittel geeignet sind. Nach beendeter Reaktion werden etwaige unlösliche Mate-

Ais Beispiele von Säureanhydriden, die als Acylierungsmit- 20 rialien abfiltriert, wenn ein basisches Lösungsmittel verwendet tel geeignet sind, seien genannt: Anhydride von Homosäuren, wird. Das Lösungsmittel wird vom Reaktionsgemisch unter ei-z.B. die Anhydride von Myristinsäure, Palmitinsäure, Margarin- nem Druck von etwa 0,1 bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von säure, n-Nonadecansäure, Arachidinsäure, n-Heneincosansäu- etwa 40 bis 60 °C abgedampft. Wenn ein Säurehalogenid und re, Behensäure, Oleinsäure, Arachidonsäure, 2-Chlorstearin- ein neutrales Lösungsmittel verwendet werden, wird Natriumbi-säure, Phenyllaurinsäure, Phenoxylaurinsäure, p-Nitrophenyl- 25 carbonat in einer dem Säurehalogenid äquimolaren Menge dem laurinsäure, Thiophenoxylaurinsäure, Cyclohexyllaurinsäure, Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von etwa 5 °C zuge-Bernsteinsäure, Diglykolsäure, Glutarsäure, Nitrobernsteinsäu- setzt, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren. Anschlies-re und Dithioglykolsäure, und Anhydride von gemischen Säu- send wird das Lösungsmittel in der gleichen Weise, wie oben ren, z.B. 14-(2-Thienyl myristinäsure-Ameisensäure-Anhydrid, beschrieben, abgedampft. In anderen Fällen wird Eiswasser Terephthalsäure-Benzoesäure-Anhydrid, Stearinsäure-Äthyl- 30 dem Reaktionsgemisch in einer auf das verwendete Acylie-phosphorsäure-Anhydrid, Behensäure-Benzylphosphorsäure- rungsmittel bezogenen 10- bis 100-molaren Menge zugesetzt, Anhydrid, Fumarsäure-Dimethylphosphit-Anhydrid und Myri- worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der erhaltene stinsäure-Benzolsulfonsäure-Anhydrid. Rückstand wird auf etwa 5 °C gekühlt, dem Rückstand wird

Als Acylierungsmittel geeignete Amide sind beispielsweise Wasser, das auf etwa 5 °C gekühlt ist, in der 10- bis 100-fachen die 1-Imidazolderivate der für Z repräsentativen Acylreste, z.B. 35 Gewichtsmenge des Rückstandes zugesetzt. Das Gemisch wird 1-Phenyllauropylimidazol, 1-Phenoxylauroyl, l-(4-Carboxyme- dann etwa 10 Minuten bei etwa 5 °C gerührt und filtriert. Die thylphenyl)acetylimidazol und 1 -Titraconoylimidazol. Zugabe von Wasser mit anschliessender Filtration, wie vorste-

Als Beispiele von Estern, die als Acylierungsmittel geeignet hend beschrieben, wird zweimal bis fünfmal wiederholt, um das sind, sind die aus den vorstehend genannten repräsentativen Reaktionsgemisch zu waschen, das dann an der Luft getrocknet Säuren und Alkoholen gebildeten Ester zu nennen, z.B. Cyan- 40 wird. Der hierbei erhaltene Feststoff wird in Benzol, Toluol, äthylpalmitat, p-Nitrophenylmargarat, Propargylarachidat, Bi- Äthylacetat usw., das in der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge phenyloleat, Methoxymethyl-3,4-furandicarbonat, Pyranylchlor des Feststoffs verwendet wird, 1 bis 4 Stunden am Rückfluss-maleyl und Stearatsuccinimid. kühler erhitzt. Das Gemisch wird dann der Abkühlung auf

Als repräsentative Beispiele von Kondensationsmitteln, die Raumtemperatur überlassen und filtriert. Das Erhitzen in Benin Kombination mit den als Acylierungsmittel verwendeten Säu- 45 zol o.dgl. mit anschliessender Filtration in der oben beschriebe-ren oder Salzen verwendet werden können, seien genannt: nen Weise wird dreimal wiederholt, um das Reaktionsgemisch

N,N'DicycIohexylcarbodiimid, N-CycIohexyl-N'-morphoIino- zu waschen, worauf der erhaltene Feststoff an der Luft getrock-äthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohe- net wird. Diesem Feststoff wird dann Tetrahydrofuran in der 5-xyl)-carbodimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropyl- bis 20-fachen Gewichtsmenge des Feststoffes zugesetzt, worauf carbodiimid, N-Äthyl-N'-13-dimethylaminopropyl)carbodi- so das Gemisch zur Auflösung des Feststoffs auf eine Temperatur imid, N,N'-Carbonyl-di-(2-methylimidazol), N-Cyclohexylimin von etwa 80 °C erhitzt wird. Falls erforderlich wird dann Wasser und Diphenylketon-N-cyclohexylimin. in der gleichen Menge wie das Tetrahydrofuran zugesetzt, wor-

Die Lösungsmittel, die für die Reaktion gemäss der Erfin- auf das Gemisch der Abkühlung auf Raumtemperatur Überlasdung geeignet sind, können in neutrale Lösungsmittel, basische sen wird. Hierbei wird die Verbindung I als weisse Fällung erLösungsmittel und saure Lösungsmittel eingeteilt werden. Fer- 55 halten. Diese Fällung wird filtriert und an der Luft getrocknet, ner können die neutralen Lösungsmittel in solche, die eine oder wobei die gewünschte Verbindung I erhalten wird. Diese Ver-mehrere Hydroxylgruppen enthalten, und solche, die keine Hy- bindung I kann durch UV-Absorptionsspektralanalyse und die droxylgruppe enthalten, eingeteilt werden. Infrarotanalyse identifiziert werden.

Als repräsentative Beispiele neutraler Lösungsmittel, die . ,.

keine Hydroxylgruppen enthalten, seien genannt: Dioxan, Ace- 60 Wie bereits erwähnt, umfassen die Verbindungen (I) die ton, Acetonitril, N,N'-Dimethylacetamid (DMA), N,N-Dime- Verbindungen Ia (Cytidinderivate), die Verbindungen Ib (2,2 -thylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd (DMSO), Tetrame- Anhydrocytidinderivate), die Verbindungen Ic (Cytosmarabi-thylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylensulfon, nosidderivate), die Verbindungen Id (Uridinderivate), die Ver-Propylencarbonat, Nitrobenzol, Nitromethan, Dimethylcyan- bindungen Ie (2 -Desoxyuridinderivate), die Verbindungen If amid, Tetrahydrofuran (THF) und Chloroform. « (Salze der Verbindungen Ia, Ib, Ic oder Id oder Ie, die eine

Gruppe A2 enthalten, mit einer Base) und die Verbindungen Ih

Als repräsentative Beispiele neutraler Lösungsmittel, die (Salze der Verbindungen Ia, Ib oder Ic worin Z, ein Wasser-Hydroxylgruppen enthalten, sind Methanol und Äthanol sowie stoffatom ist, mit einer Säure). Die Verbindungen Ia können m

7 624 414

die Verbindungen Ib und die Verbindungen Ib in die Verbin- die Verbindung zu lösen. Die erhaltene Lösung wird auf etwa düngen Ic umgewandelt werden. Die Verbindungen Id oder Ie, 5 °C gekühlt, worauf eine Lösung von Brom in Chloroform deren 5-Stellung nicht halogeniert ist, können in die Verbindun- (10%ige Lösung), die Brom in einer Menge, die der Verbin-

gen Id oder Ie, deren 5-Stellung bromiert ist, umgewandelt wer- dung Id oder Ie äquimolar ist, der Verbindung Id oder Ie unter den. Die Verbindung Ih kann in die Verbindung Ia, Ib oder Ic 5 Rühren bei einer Temperatur von etwa 5 °C zugetropft wird.

umgewandelt werden, und die Verbindungen Ia, Ib oder Ic oder Nach erfolgter Zugabe wird eine weitere Stunde bei etwa 5 °C

die Verbindungen Id oder Ie, die einen Rest A2 enthalten, kön- gerührt. Nach beendeter Reaktion wird Pyridin in einer dem nen in die Verbindung If umgewandelt werden. verwendeten Brom äquimolaren Menge bei einer Temperatur

Die vorstehend genannten Umwandlungen zwischen den von 5 °C zugesetzt, um den während der Reaktion gebildeten

Verbindungen I werden nachstehend ausführlicher beschrieben. 10 Bromwasserstoff zu neuDas Reaktionsgemisch wird bei 0,1 bis

Falls nicht anders anangegeben, wurden alle Verfahren bei Nor- 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60 °C eingeengt.

maldruck und Raumtemperatur (etwa 20 bis 25 °C) durchge- Dem Rückstand wird Tetrahydrofuran in etwa der 10- bis 100-

führt. fachen Gewichtsmenge des Rückstandes zugesetzt, worauf zur

Die Umwandlung der Verbindung Ia in die Verbindung Ic Auflösung des Rückstandes auf eine Temperatur von etwa

über die Verbindung Ib ist unterschiedlich in Abhängigkeit von 15 60 °C erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 5 °C

der Art der Gruppe Z2' in der Verbindung Ia, d.h. ob sie ein gekühlt. Der Lösung wird Wasser in einer Menge, die dem ver-

Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein Acylrest ist. wendeten Tetrahydrofuran entspricht, zugesetzt. Die gebildete j. ^ , T7 ,. , t • TT T . rr Fällung wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei die

Wenn die Gruppe Z2 m der Verbindung Ia ein Wasserstoff- »7 j r j- j r o* 7t ■» . . ,

, » j T 7 j t •• • t iLx Verbindung Id oder Ie, die an der 5-Stellung bromiert ist, erhal-

atom ist, werden eine der Verbindung Ia aquimolare Menge ^ ^ ö 0

Phosphoroxychlorid und eine äquimolare Menge tert.-Butylal- ~ — xr u- j tu 1 • j- xr u- j T Ti_ j t

1 u ij xr u- j t *iu- oo* j Die Verbindung Ih kann m die Verbindung Ia, Ib oder Ic kohol der Verbindung I zugesetzt, worauf 1 bis 2 Stunden ge- • * ? lA , „ ... . , ,ö ' «. , T1_

» t"x , ,f t? w . , . , , , * . wie folgt umgewandelt werden: Pyridm wird der Verbindung Ih rührt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bei 0,1 . , w j t.- j tu u i t.-

u- A. t. . . ™ * a. j y-v • X-/-V • m der auf die Menge der Verbindung Ih bezogenen l-bis 10-

bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60 C emge- , 0 £ T •• . JU .A1L.

^ Tx t.- u • 1. 1 A j . ,. „ A molaren Menge zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 0,1 bis engt. Der hierbei erhaltene Ruckstand wird in Tetrahydrofuran, ^ _ A A x Ar... • *

j • j m i.- mn £ t- i-i • v. j 25 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60 C eingeengt,

das m ungefähr der 10-bis 100-fachen Gewichtsmenge des ' , 1<t , 5 , . r . r..,

_.. . j * . . j .... ., . ~ Zum erhaltenen Ruckstand wird Tetrahydrofuran in ungefähr

Ruckstandes verwendet wird, und Wasser in der gleichen Ge- , 1AAf , ^ A i A , 0

j rn . 1. j c t •• v tn* der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge des Ruckstandes gege-

wichtsmenge des Tetrahydrofurans zur Losung gegeben. Die , - A «... , ® j r t_Mj x • t—11 • j ^ j j t ri. ben, worauf zur Auflosung des Ruckstandes auf etwa 60 C er-

gebildete weisse Fallung wird abfiltriert und an der Luft ge- . , , ?

f t , . T, t. , tl 7 ♦ t» 1 t. ix hitzt wird. Dann wird der Losung Wasser in einer Menge, die trocknet, wobei die Verbindung Ib als weisses Pulver erhalten , « .u , ^ , j r . <

• j t^. t« j Tt_ . j ? . o/w. 30 der Gewichtsmenge des Tetrahydrofurans entspricht, zugesetzt,

wird. Die Verbindung Ib wird dann zu einer 2 %igen athanoli- ^ ^ , .7 c ^ e QL , ..Uì4_ ~ r,.tJ ,

, XT , . ,. . .... mr, r * Das Gemisch wird auf etwa 5 C gekühlt Die gebildete weisse sehen Natnumbicarbonatlosung, die in ungefähr der 100-fachen c..„ . , ^ , 0 T ,, . , ^ u .

^ A . j tu j a j i_ Fallung wird abfutnert und an der Luft getrocknet, wobei die

Gewichtsmenge der Verbindung Ib verwendet wird, gegeben. .. 0 xr u- ^ t ru ^ t -u ^ v

, .j A j t-J « 1 gewünschte Verbindung Ia, Ib oder Ic erhalten wird. Die Ver-

Das Gemisch wird etwa 1 bis 20 Stunden gerührt. Das Reak- f. , T tu. j t j j* t; t_* j Tj j T j- •

. . . , ^ ,, „.lA ^ ~ . bindung Ia, Ib oder Ic oder die Verbmdung Id oder Ie, die eine tionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei 0,1 bis 0,5 Atm. ^ °A T7 u. f „ . - f . _ . . ? • In 35 Gruppe A2 enthalt, können in die Verbindung If wie folgt um-

bei einer Temperatur von etwa 40 bis 50 C eingeengt. Der r ,/ , t\- \r w j t tu t t j j t • j •

«. « . • . -y-. •• 1 a j • j • ^ ô . T m gewandelt werden: Die Verbindung Ia, Ib, Ic Id oder Ie wird in hierbei erhaltene Ruckstand wird aus einem Gemisch von Te- S, ^ , - , . c..u F 1A u- r u ^

x r ,„r . , , , , . , „r Tetrahydrofuran, das in ungefähr der 10-bis 100-fachen Ge-

trahydrofuran und Wasser in der oben beschriebenen Wweise . , ^ , \T ut • j u • • ^

. f..m , . .. T7 . T , lA wichtsmenge der Verbindung verwendet wird, bei einer Tempe-

erneut ausgefallt, wobei die gewünschte Verbindung Ic erhalten . ® 0~ ... A T •• . , , ...

& & ö ratur von etwa 80 C gelost. Die Lösung wird der Abkuhlung

™ . j t, i_. j T • r. t . 40 bei Raumtemperatur überlassen, worauf eine äquimolare Men-Wenn die Gruppe Z, m der Verbindung Ia eine Schute- (b ^ die Verbindu j Ib Ic> M od4er Ie) eines gruppe ist kann die Verbindung Ia in die Verbindung Ic über Bicarbonats oder Carbonats, z.B. Natriumbicarbonat, Kalium-

die Verbindung Ib auf die oben beschriebene Weise nach dem u * a • _u- u * t *u i • ~u-

u j o t. . . , t_.t_jt-f.-t. bicarbonat, Ammoniumbicarbonat, Tnmethylammoniumbicar-

Abspalten der Schu zgruppe m der nachstehend beschnebenen Triäthylammoniumbicarbonat, Procaincarbonat, Di-

eiseumgewan e wer en. 45 benzyIammoniumbicarbonat, N-Benzyl-ß-phenäthylammo-

Wenn die Gruppe Z2' der Verbindung Ia ein Acylrest ist, niumbicarbonat oder Cholincarbonat oder eine 0,5-molare werden Tetrahydrofuran in ungefähr der 100-fachen Gewichts- Menge Calciumcarbonat oder N,N'-DibenzyläthyIendiammo-

menge der Verbindung Ia und absolutes Methanol in ungefähr niumbicarbonat der Lösung zugesetzt wird, worauf die Lösung der 100-fachen Gewichtsmenge der Verbindung Ia zugesetzt, gerührt wird, bis das Bicarbonat- oder Carbonatsalz sich gelöst um sie zu lösen. Zur Lösung wird 2,5n-Natriummethoxyd in 50 hat (30 Minuten bis 4 Stunden). Nach beendeter Reaktion wird ungefähr der 15-fachen Gewichtsmenge der Verbindung Ia zu- das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei 0,1 bis 1,5

gesetzt, worauf etwa 5 bis 10 Minuten gerührt wird. Zum erhal- Atm. und einer Temperatur von etwa 400 bis 50 °C eingeengt tenen Reaktionsgemisch wird das Ionenaustauscherharz «Do- wird. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck wec-50» (Pyridinsalzform) in der 1- bis 10-molaren Menge, be- bei einer Temperatur von — 40 °C gefriergetrocknet, wobei die zogen auf das Natriummethoxyd, zugesetzt, worauf etwa 10 Mi- 55 gewünschte Verbindung If erhalten wird. Wenn die Verbindung nuten gerührt wird. Dann wird das Ionenaustauscherharz abfil- I eine oder mehrere Schutzgruppen Wenn die Verbindung I eine triert und das Filtrat bei 0,1 bis 1,5 Atm. bei einer Temperatur oder mehrere Schutzgruppen enthält, können diese Schutzgrup-

von etwa 40 bis 60 °C eingeengt. Hierdurch wird der Acylrest in pen nach dem Verfahren, das allgemein zur Entfernung von

2'-Stellung der Verbindung Ia abgespalten, und die hierbei er- Schutzgruppen angewandt wird, entfernt werden. Ein typisches haltene Verbindung, die in der 2'-Stellung keinen Acylrest 60 Verfahren zum Abspalten der Schutzgruppe wird nachstehend mehr enthält, kann der Arabinosylierung in der oben beschrie- beschrieben. Hierbei wurden alle Massnahmen bei Normal-

benen Weise unterworfen werden. Das erhaltene Arabinosylde- druck und bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 25 °C) durchge-

rivat kann nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erneut führt, falls nicht anders angegeben.

acyliert werden, wobei die Verbindung Ic erhalten wird.

Die Verbindung Id oder Ie, deren 5-Stellung nicht haloge- « Die Verbindung I, die eine Trichloräthoxycarbonylgruppe niert ist, kann an der 5-Stellung wie folgt bromiert werden: Der als Schutzgruppe enthält, wird mit Zinkpulver in einer Menge

Verbindung Id oder Ie wird Dioxan in ungefähr der 10- bis 100- von etwa 5 Mol pro Mol Verbindung I in 80%iger Essigsäure,

fachen Gewichtsmenge der Verbindung Id oder Ie zugesetzt, um die in ungefähr der 5- bis 50-fachen Menge des Gesamtgewichts

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der Verbindung I und des Zinkpulvers verwendet wird, etwa 20 Stunden umgesetzt. Das Zinkpulver wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zu Tetrahydrofuran, das in ungefähr der 10-fachen Gewichtsmenge des Rückstandes verwendet wird, gegeben, worauf auf 80 °C erhitzt wird, um den Rückstand zu lösen. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit einer äquivalenten Wassermenge versetzt. Die gebildete weisse Fällung wird abfiltriert, wobei die gewünschte Verbindung I erhalten wird, aus der die Trichloräthoxycarbonyl-Schutzgruppe entfernt worden ist.

Wenn die Schutzgruppe ein Triphenylmethylrest ist, wird Trifluoressigsäure mit der Verbindung I, die diese Schutzgruppe enthält, in einer auf die Verbindung I bezogenen 5-molaren Menge in Tetrahydrofuran in einer Menge, die dem 5- bis 50-fachen Gesamtgewicht der Verbindung I und der Trifluoressigsäure entspricht, etwa 4 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei etwa 0,1 bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in der oben beschriebenen Weise erneut aus Tetrahydrofuran ausgefällt, wobei die gewünschte Verbindung I, aus der die Tri-phenylmethyl-Schutzgruppe entfernt worden ist, erhalten wird.

Wenn die Schutzgruppe eine Tetrahydropyranylgruppe ist, wird die Verbindung I, die diese Schutzgruppe enthält, mit Salzsäure in einer Menge von etwa 0,1 Mol pro Mol der Verbindung I in Tetrahydrofuran, das in einer Menge, die dem 5- bis 50-f achen Gesamtgewicht der Verbindung I und der Salzsäure entspricht, etwa 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 80 °C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0,1 bis 0,5 Atm. und einer Temperatur von etwa 40 bis 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Tetrahydrofuran in der oben beschriebenen Weise erneut ausgefällt, wobei die gewünschte Verbindung I erhalten wird, aus der die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe entfernt worden ist.

Wenn die Schutzgruppe ein Benzylrest ist, wird die Verbindung I, die diese Schutzgruppe enthält, mit Wasserstoffgas in Gegenwart von Palladium in einer auf die Verbindung I bezogenen 0,1-molaren Menge in Tetrahydrofuran, dessen Menge dem 5- bis 50-fachen Gesamtgewicht der Verbindung I und des Palladiums entspricht, etwa 4 Stunden in Berührung gebracht. Das Palladium wird abfiltriert und das Filtrat bei 0,1 bis 0,5 Atm. und etwa 40 bis 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dann in der oben beschriebenen Weise aus Tetrahydrofuran erneut ausgefällt, wobei die gewünschte Verbindung I, aus der die Benzyl-Schutzgruppe entfernt worden ist, erhalten wird.

Von den in dieser Weise erhaltenen Verbindungen I, die keine Schutzgruppe enthalten, sind ein Salz der Verbindung Ic und eine Base wasserlöslich. Diese Verbindungen verbessern erheblich die Überlebensrate von L-1210-Leukämie-Mäusen. Die Verbindungen Ia und Ib eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindung Ic. Die 5-halogenier-ten Formen der Verbindungen Ic und Ie verbessern ebenfalls sehr wirksam die Überlebensrate von L-1210-Leukämie -Mäusen. Die Verbindungen Id und Ie, die an der 5-Stellung nicht halogeniert sind, eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Synthese der 5-halogenierten Form der Verbindungen Ie und If.

Die Verbindungen II oder die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen II, d.h. Nucleoside wie Cytidin, 5-Halogencytidin, 2,2'-Anhydrocytidin, 2,2'-Anhydro-5-haIo-gencytidin, Cytosinarabinosid, 5-Halogencytosinarabinosid, Uridin, 5-Halogenuridin, 2'-Desoxyuridin, 2'-Desoxy-5-halo-genuridin, sind, wie bereits erwähnt, im Handel erhältlich oder können vom Fachmann leicht hergestellt werden.

Die Verbindungen II können nach den Verfahren, die in den oben genannten Veröffentlichungen beschrieben werden, durch Acylierung ihrer Nucleoside oder, falls erforderlich, Einführung von Schutzgruppen vor oder nach der Acylierung oder Einführung reaktionsfähiger Gruppen nach der Acylierung hergestellt werden. Eine typische Ausführungsform der Herstellung der Verbindungen II wird nachstehend beschrieben. Hierbei wurden alle Massnahmen unter Normaldruck und bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 25 °C) durchgeführt, falls nicht anders angegeben.

Ein N4-Acylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit einer 2-moIaren Menge eines Säureanhydrids als Acylierungsmittel in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dioxan, das in ungefähr der 10- bis 100-fachen Menge des Gesamtgewichts des Nucleosids und des Säureanhydrids verwendet wird, bei einer Temperatur von etwa 80 °C etwa 4 Stunden umgesetzt wird.

Ein 5'-0-Acylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Hydrochlorid des Nucleosids mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid als Acylierungsmittel in einer Menge von etwa 1,1 Mol Acylierungsmittel pro Mol Hydrochlorid in Dime-thylacetamid, dessen Menge etwa dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Nucleosidhydrochlorids und des Acylierungsmittels entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird.

Ein 2'- oder 3'-0-Acylnucleosid kann hergestellt werden, indem das Hydrochlorid eines 5'-0-Tritylnucleosids mit einem Säureanhydrid als Acylierungsmittel in einer Menge von etwa 1,2 Mol Acylierungsmittel pro Mol Hydrochlorid in Dimethyl-acetamid, dessen Menge ungefähr dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Nucleosidhydrochlorids und des Acylierungsmittels entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, das Reaktionsprodukt der Chromatographie an Kieselgel unterworfen wird, um eine Fraktion abzutrennen, die das gewünschte 2'- oder 3'-0-Acyl-5'-tritylnucleosid enthält, abzutrennen, und die Tritylgruppe vom erhaltenen Acylat abgespalten wird.

Ein N4-Trihalogenäthoxycarbonylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit einem Trihalogenäthoxycar-bonylhalogenid in einer Menge von 1,2 Mol Halogenid pro Mol Nucleosid in Pyridin, dessen Menge ungefähr dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Halogenids und Nucleosids entspricht, 20 Stunden bei einer Temperatur von 5 °C umgesetzt wird. Umgekehrt kann das N4-Trihalogenäthoxycarbonylnu-cleosid mit Zinkpulver in einer Menge von etwa 5 Mol pro Mol Nucleosid in 80%iger Essigsäure, deren Menge ungefähr dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Zinkpulvers und des Nucleosids entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt werden, wobei das Nucleosid erhalten wird, aus dem die Triha-logenäthoxycarbonylgruppe entfernt worden ist.

Ein Säureadditonssalz eines Nucleosids kann hergestellt werden, indem das Nucleosid mit einer anorganischen Säure in einer Menge von 1,0 Mol pro Mol Nucleosid in Dimethylacet-amid, dessen Menge der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und anorganischer Säure entspricht, etwa 5 Stunden bei einer Temperatur von 5 °C umgesetzt wird. Umgekehrt kann das Säureadditionssalz eines Nucleosids mit Pyridin in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol Salz etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt werden, wobei ein freies Nucleosid erhalten wird.

Ein 5'-0-Tritylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit einem Triphenylmethylhalogenid in einer Menge von 1,1 Mol pro Mol Nucelosid in Pyridin, dessen Menge dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht von Nucleosid und Halogenid entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Umgekehrt kann das 5'-0-Tritylnucleosid mit Trifluoressigsäure in einer Menge von 5 Mol pro Mol Nucleosid in Chloroform, dessen Menge etwa dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht von Nucleosid und Trifluoressigsäure entspricht, 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt werden, wobei das freie Nucleosid erhalten wird.

8

5

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40

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60

65

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Ein 2 3 oder 5 '-O-Tetrahydropyranylnucleosid kann Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ausf ührli-

hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit 0,1 Mol einer anor- eher erläutert. Falls nichts anderes angegeben, wurden alle in ganischen Säure und 10 Mol Dihydropyran pro Mol Nucleosid den Beispielen beschriebenen Versuche bei Normaldruck und etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von 80 °C umgesetzt wird. Raumtemperatur (etwa 20 bis 25 °C) durchgeführt.

Umgekehrt kann das 2'-, 3'- oder 5'-0-Tetrahydropyranylnu- 5 In diesen Beispielen geben die Zahlenwerte der UV-Ab-cleosid mit einer anorganischen Säure in einer Menge von 0,1 Sorptionen (UV) die in Äthanol bestimmten maximalen Ab-Mol pro Mol Nucleosid in Dimethylacetamid in einer Menge, Sorptionen im UV-Absorptionsspektrum in m(x an. Die Zah-die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid lenwerte der Infrarotabsorbtionen (IR) geben die auf eine Ami-und anorganischer Säure entspricht, etwa 2 Stunden bei etwa dogruppe oder eine Estergruppe zurückzuführenden charakteri-80 °C umgesetzt werden, wobei das Nucleosid erhalten wird. 10 stischen Absorptionen im Infrarotspektrum in cm"1, bestimmt

Ein 2'-, 3'- oder 5'-0-Benzylnucleosid kann hergestellt nach der KBr-Methode, an.

werden, indem ein Nucleosid mit einem Benzylhalogenid in ei- Die Zahlenwerte nach den Bruttoformeln geben das Mole-

ner Menge von 1,2 Mol pro Mol Nucleosid in Pyridin, dessen kulargewicht des genannten Produkts an, und die aus der Brut-Menge etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucle- toformel berechneten Zahlenwerte der Elementaranalyse gelten osid und Benzylhalogenid entspricht, etwa 20 Stunden bei is als Prozentsätze.

Raumtemperatur umgesetzt wird. Umgekehrt kann das 2 '-, 3 '-

oder 5 '-O-Benzylnucleosid mit Wasserstoffgas in Gegenwart ei- , Beispiel 1

nes Palladiumkatalysators in einer Menge von 0,1 Mol Kataly- ^ ® m^ol N -Trimethylsilyl-5 -0-[ 14(2-tetrahydropyranyl-

sator pro Mol Nucleosid in N,N-Dimethylacetamid in einer oxy)myristoyl]cytidin und 11 mMol Terephthalsäure wurden zu

Menge, die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nu- 20 ^.9® m' Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden ge-cleosid und Katalysator entspricht, etwa 4 Stunden bei Raum- rührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 temperato umgesetzt werden, wobei das Nucleosid erhalten Atm. und 50 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu wjr£j 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auf-

Èin 2,2'-Anhydronucleosid kann hergestellt werden, indem lösung des Rückstandes auf eine Temperatur von 80 °C erhitzt, ein Ribonucleosid mit Thionylchlorid in einer Menge von 2 Mol 25 Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur über-pro Mol Nucleosid in N,N-Dimethylacetamid in einer Menge, lassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weis-die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid se Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei und Thionylchlorid entspricht, etwa 2 Stunden bei etwa 160 °C 3,2 mMol (Ausbeute 32%) N4-Hemiterephthaloyl-5'-0-[14-umgesetzt wird. Umgekehrt kann das 2,2'-Anhydronucleosid (2-tetrahydropyranyloxy)-myristoyl]cytidin als weisses Pulver mit hydratisiertem Pyridin in ungefähr der 10- bis 100-fachen 30 erhalten wurde.

Menge des Nucleosids etwa 10 Minuten bei 0 °C umgesetzt werden, wobei Arabinonucleosid erhalten wird. Elementaranalyse: Berechnet für C36H51OnN3 (701.79):

In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, kann ein C 61.61 ; H 7.33 ; N 5.99

Acylnucleosid an Stelle des Nucleosids verwendet werden, um Gefunden: C 61,73; H 7.35; N, 5.91 ein geschütztes Derivat des Acylnucleosids herzustellen. Umge- 35 UV: 212,265,305 (Schulter)

kehrt kann das geschützte Nucleosid der Hydrolyse oder Re- IR: 1735,1710,1635,1178 duktion in der oben beschriebenen Weise unterworfen werden,

wobei das Acylnucleosid erhalten wird. Beispiel 2

Ein N4-TrimethyIsilyl-acetylnucleosid kann hergestellt wer- ^ niMol N4-[14-(2-ThienyI)myristoyl]-5'-0-p-nitrotoluol-den, indem ein Acylnucleosid mitTrimethylsilylchlorid in einer 40 su'f°nylcytosinarabinosid und 11 mMol Dihydroxyweinsäure Menge von 1,1 Mol Trimethylsilylchlorid pro Mol Acylnucle- wurden zu 600 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std, osid in Pyridin, dessen Menge etwa der 10- bis 100-fachen Ge- gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 samtmenge von Acylnucleosid und Chlorid entspricht, etwa 20 Atm. und 40 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu Stunden bei einer Temperatur von etwa 5 °C umgesetzt wird. m' Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auf-

Ein 5'-0-Tosyl- oder -mesylacylnucleosid kann hergestellt 45 lösung des Rückstandes auf 80 C erhitzt. Die Lösung wurde der werden, indem ein N4-Acylnucleosid oder ein N4-Trihalogen- Abkühlung bei Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 äthoxycarbonylacylnucleosid mit Tosylchlorid oder Mesylchlo- Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfil-rid in einer Menge von 1,1 Mol Chlorid pro Mol Nucleosid in triert und an der Luft getrocknet, wobei 2,8 mMol (Ausbeute Pyridin in einer Menge, die etwa der 10- bis 100-fachen Ge- 28 %) N4-[14-(2-Thienyl) myristoyl]-5'-0-hemidihydroxytarta-samtmenge von Nucleosid und Chlorid entspricht, etwa 20 50 r°ylcytosinarabinosid als weisses Pulver erhalten wurde.

Stunden bei etwa 5 °C umgesetzt wird. Ein 2'- oder 3'-0-Tosyl-

oder -mesylacylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Elementaranalyse: Berechnet für C3iH450I3N3S1 (699.76):

N4-Acyl-5'-0-trityI- oder N4-TrihaIogenäthoxycarbonyl-5'-0- C53.21; H6.48; N6.00

acyl-oderN4-Trihalogenäthoxycarbonyl-5'-trityl-2'-oder3'- Gefunden: C 53.25; H 6.52; N5.93

O-acylnucleosid in der oben beschriebenen Weise behandelt 55 UV: 215, 248, 300

und das Produkt der chromatographischen Trennung an Kiesel- IR: 1735,1710,1635,1178.

gel unterworfen wird.

Ein 2'-, 3 '- oder 5 '-Halogenacylnucleosid kann hergestellt Beispiel 3

werden, indem das oben genannte 2'-, 3'- oder 5'-0-Tosyl- lOmMol N4-Cyclohexyllauroyl-3'-methansulfonyl-5-fIuor-

oder -mesyl-acylnucleosid mit Lithiumchlorid, Lithiumbromid 60 cytidin und 11 mMol Mercaptobernsteinsäure wurden zu 200 ml oder Natriumjodid usw. in einer Menge von etwa 10 Mol pro Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. ge-Mol Nucleosid in N,N-Dimethylacetamid in einer Menge, die rührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucelosid und Atm. und 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Natriumjodid entspricht, 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auf-etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird. &5 lösung des Rückstandes auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde der

Die Verbindungen II können durch eine Kombination der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 vorstehend beschriebenen Verfahren aus entsprechenden Nu- ml Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfil-cleosiden hergestellt werden. triert und an der Luft getrocknet, wobei 3,1 mMol (Ausbeute

624 414

10

31%) N4-Cyclohexyllauroyl-3'-0-hemimercaptosuccinyl-5-fluorcytidin als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C31H4709N3FS (656.78):

C 56.69; H 7.21; N6.40 Gefunden: C 56.74; H 7.32; N6.35 U.V.: 215,248,299 I.R.: 1735,1710,1635,1178

Beispiel 4

11 mMol N4-Trichloräthoxycarbonyl-5'-0-thiophenoxylau-royl-2'-desoxy-2'-brom 5-chlorcytosinarabinosid und 10 mMol Schleimsäure wurden zu 200 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 40 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das GeGemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,2 mMol (Ausbeute 32%) N4-Trichloräthoxycarbonyl-5'-0-thiophenoxylauroyl-2'-0-hemimucoyl-5-chlorcytosin-arabinosid erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C^t^O^P^C^S (935.66):

C 46.21; H 5.06; N4.49 Gefunden: C 46.28; H 5.10; N4.47 U.V.: 210,248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

Beispiel 5

10 mMol N4-Nitrophenyllauroyl-5'-desoxy-5'-jod-5-brom-cytidin und 11 mMol 1,1-CycIobutandicarbonsäure-dinatrium-salz wurden zu 600 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 50 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällungwurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 2,9 mMol (Ausbeute 29%) N4-p-NitrophenylIauroyl-5'-0-(l-carboxycyclobutancarbonyl) 5 -bromcytidin-mononatriumsalz als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C33H420nN4BrNa (773.62):

C51.23; H 5.47; N7.24 Gefunden: C 51.26; H 5.51; N7.23 U.V.: 215,248,305 I.R.: 1735,1710,1635,1180

Beispiel 6

10 mMol 5'-0-TriphenyImethyI-3'-0-phenoxyIauroyI-2'-desoxy-2'-chlor-5-jodcytosinarabinosid und 11 mMol 3,4-Fu-randicarbonsäure-dikaliumsalz wurden zu 200 ml N,N-Dime-thylacetamid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,2 mMol (Ausbeute 32%) 5'-0-Triphenylmethyl-3'-0-phenoxylauroyl-2'-0-(4-carboxy-furan-3-carbonyl)-5-jodcytosinarabinosid-monokaliumsalzals weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C52 H53OnN3IK (1061.98):

C 58.81; H 5.03; N3.96 Gefunden: C 58.85; H 5.06; N3.92 U.V.: 256,272 I.R.: 1755,1180

Beispiel 7

10 mMol 2', 3'-0-Dibenzyl-5-bromuridin und 20 mMol 2-Mercaptostearinsäure wurden zu 400 ml Dimethylformamid gegeben, das 40 ml N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid enthielt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0,2 Atm. und 60 °C eingeengt. Zum Rückstand wurden 200 ml Cyclohexan gegegen. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluss auf 80 °C erhitzt. Der Rückstand wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert, dreimal mit Cyclohexan gewaschen und dann zu 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 5,6 mMol (Ausbeute 56%) 5'-0-(2-Mercaptostearyl)-2',3'-0-dibenzyl-5-bromuridin als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für CdiH^OyN^BrS (801.87):

C 61.41; H 7.16; N3.49 Gefunden: C 61.49; H 7.21; N3.45 U.V.: 265 I.R.: 1735,1180

Beispiel 8

10 mMol N4-Trichloräthoxycarbonyl-3'-0-stearoyl-2,2'-anhydrocytidin und 20 mMol 1,3-Acetondicarbonsäure wurden zu 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, das 40 mMol N-Cyclo-hexyl-N-morpholinoäthylcarbidiimid enthielt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0,2 Atm. und 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 400 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Rückstandes auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert. Die Fällung wurde an der Luft getrocknet, wobei 4,7 mMol (Ausbeute 47%) N4-Trichlor-äthoxycarbonyl-5'-0-(3-carboxyacetoncarbonyl)-3'-0-stea-royl-2,2'-anhydrocytidin als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C35H5o011N3Cl3 (795.14):

C 52.86; H 6.34; N5.28 Gefunden: C 52.91; H 6.35; N5.27 U.V.: 215,248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1178

Beispiel 9

10 mMol N4-Trichloräthoxycarbonyl-5'-0-oleoyl-2,2'-an-hydrocytosinarabinosid und 15 mMol 1,3-Adamantandiace-tylchlorid wurden zu 200 ml Tetramethylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei einer Temperatur von 80 °C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen, worauf 10 mMol Pyridin zugesetzt wurden. Die Lösung wurde dann bei 0,2 Atm. und 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Benzol gegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss bei 80 °C erhitzt. Das Gemisch wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und die gebildete Fällung abfiltriert. Die Fällung wurde zu 100 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch zur Auflösung der Fällung auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,5 mMol (Ausbeute 35 %) N4-TrichIoräthoxycarbonyl-5'-0-oleoyl-3'-

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0-(3-carboxymethyladamantan)acetyl-2,2'-anhydrocytosin-arabinosid als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C44H60O10N3CL3 (897.31):

C 58.89; H 6.74; N4.68 Gefunden: C 58.92; H 6.75; N4.67 U.V.: 215, 248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1178

Beispiel 10

10 mMol 5',3'-Di-0-tetrahydropyranyl-5-chloruridin und 20 mMol Arachidonsäureanhydrid wurden zu 200 ml Hexame-thylphosphoramid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei einer Temperatur von 80 °C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 60 °C eingeengt.

Zum erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Toluol gegeben, worauf das Gemisch am Rückfluss bei 80 °C erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und die gebildete Fällung abfiltriert. Nach Zusatz von 200 ml Dioxan zur Fällung wurde das Gemisch auf 80 °C erhitzt, um den Rückstand aufzulösen. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,9 mMol (Ausbeute 39 %) 5 ' ,3 '-Di-O-tetrahydropyranyl-2 '-O-arachidonoyl-5-chloruridin als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C39H63OgN2Cl (739.37):

C 63.35; H 8.59; N3.79 Gefunden: C 63.42; H 8.61; N3.75 U.V.: 267 I.R.: 1735,1178

Beispiel 11

10 mMol N4-(18-HydroxystearoyI)-5-chlorcytosinarabino-sid und 20 ml Glutarsäureanhydrid wurden zu einem Gemisch von 500 ml Dioxan und Wasser (Volumenverhältnis 90 :10) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden der Reaktion bei einer Temperatur von 80 °C überlassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter Eiswasser gegossen und die gebildete Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die getrocknete Fällung wurde zu 500 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung der Fällung auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 8,5 mMol (Ausbeute 85%) N4-(18-Hydroxy-stearoyl)-5 '-O-hemiglutaroyl-5-chlorcytydinarabinosid als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C32H52O10N3Cl (674.22):

C 57.00; H 7.77; N6.23 Gefunden: C 57.17; H 7.79; N6.20 U.V.: 215, 248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1178

Beispiel 12

10 mMol N4-Stearoylcytosinarabinosid und 11 mMol Bernsteinsäureanhydrid wurden zu 100 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde der Abkühlung auf 5 °C überlassen und dann mit 100 ml Eiswasser versetzt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und zu 100 ml Chloroform gegeben, worauf das Gemisch auf 60 °C erhitzt wurde. Die Lösung wurde auf 5 °C gekühlt und 20 Stunden stehengelassen. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 6,7 mMol (Ausbeute 67%) N4-Stearoyl-5'-0-hemisucci-nylcytosinarabinosid als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C3J H5109N3 (609.74):

C 61.06; H 8.43; N6.90 Gefunden: C 60.73; H 8.38; N6.81 U.V.: 215,249,299 I.R.: 1735,1710,1635,1178 5 In der in Beispiel 12 beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol N4-n-Nonadecanoylcytosinarabino-sid, 10 mMol N4-Arachidoylcytosinarabinosid, 10 mMol N4-n-Heneicosanoylcytosinarabinosid, 10 mMol N4-Behenoylcyto-sinarabinosid bzw. 10 mMol N4-Palmitoylcytosinarabinosid anni stelle von 10 mMol des bei dem Beispiel 12 beschriebenen Versuch verwendeten N4-Stearoylcytosinarabinosids wurden die folgenden entsprechenden 5'-Hemisuccinylderivate jeweils als weisses Pulver erhalten.

N4-n-Nonadecanoyl-5 '-O-hemisuccinylçytosinarabinosid (Aus-15 beute 67%).

Elementaranalyse: Berechnet für C32H<n09N3 (623.76):

C 61.61; H 8.56; N6.74 Gefunden: C 61.63; H 8.61; N6.70 U.V.: 215,248,300 20 I.R.: 1735,1710,1635,1180 N4-Arachidoyl-5 '-O-hemisuccinylcytosinarabinosid (Ausbeute 65%).

? Elementaranalyse: Berechnet für: C33H55 09N3 (637.79): 25 C 62.14; H 8.69; N6.59

Gefunden: C 62.17; H 8.71; N6.54 U.V.: 215,249,300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

N4-Heneicosanoil-5 '-O-hemisuccinylcytosinarabinosid (Aus-30 beute 61%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C34H,709N3 (641.79):

C 63.63; H 8.95; N6.55 Gefunden: C 63.68; H 8.97; N6.53 35 U.V.: 215,249, 300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

N4-Behenoyl-5 '-O-hemisuccinylcytosinarabinosid (Ausbeute 67%)

40

45

50

Elementaranalyse: Berechnet für: for G><H59OoN3 (665.84):

C 63.13; H 8.93 ; N6.31 Gefunden: C63.15; H8.97; N6.30 U.V.: 215, 249,300 I.R.: 1735,1710,1635,1178

N4-Palmitoyl hemisuccinylcytosinarabinosid (Ausbeute 64%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C29H4709N3 (581.69)

C 59.88; H 8.15; N7.22 Gefunden: C 59.89; H 8.21; N7.20 U.V.: 215,248, 300 I.R.: 1735,1710,1635,1178

Beispiel 13

55 Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol 5-Fluoruridin anstelle von 10 mMol N4-Stearoylcytosinarabinosid und unter Verwendung von 11 mMol Palmitinsäureanhydrid anstelle von 11 mMol Bernsteinsäureanhydrid wurden 6,1 mMol 5'0-Palmitoyl-5-fluoruridin in einer Ausbeute von 61 % als weisses Pulver erhalten.

60

Elementaranalyse: Berechnet für: C25H4i07N2F (500.60):

C 59.98; H 8.26; N5.60 Gefunden: C 59.99; H 8.31; N5.55 «s U.V.: 266 I.R.: 1735,1178

In der vorstehend beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von 11 mMol Stearinsäureanhydrid, 11 mMol Arachi-

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12

dinsäureanhydrid bzw. 11 mMol Behensäureanhydrid anstelle von 11 mMol Palmitinsäureanhydrid wurden die folgenden entsprechenden 5 -Fluoruridinderivate erhalten: 5'-0-Stearoyl-5-fluoruridin (Ausbeute 63 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C27H4507N2F (528.65):

C61.34; H 8.58; N5.30 Gefunden: C 61.39; H 8.62; N5.24 U.V.: 266 I.R.: 1735,1178

5'-0-ArachidoyI-5-fluoruridin (Ausbeute 61%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C29H4507N2F (556.70):

C 62.56; H 8.87; N5.03 Gefunden: C 62.61; H 8.92; N5.01 U.V.: 266 I.R.: 1735,1178

5'-0-Behenoyl-5-fluoruridin (Ausbeute 61%)

Elementaranalyse: Berechnet für C3iH5307N2F (584.75):

C 63.67; H 9.14; N4.79 Gefunden: C 63.72; H 9.21; N4.76 U.V.: 266 I.R.: 1735,1178

Beispiel 14

Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol der folgenden 5'-Fluor-2'-desoxy-uridine anstelle von 10 mMol 5-Fluoruridin, wurden die folgenden entsprechenden desoxyuridinderivate erhalten: 5'-0-PaImitoyI-5-fIuor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 59%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C25H4106N2F (484.60):

C61.96; H 8.53; N5.78 Gefunden: C 62,03 ; H 8.55; N5.76 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180

5'-0-Stearoyl-5-fluor 2'-desoxyuridin (Ausbeute 58%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C27H4506N2F (512.65):

C 63.25; H 8.85; N5.47 Gefunden: C 63.28; H 8.91; N5.45 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180

5'-0-Arachidoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 57%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C29H4g06N2F (540.70):

C 64.41; H 9.13; N5.18 Gefunden: C 64.52; H 9.21; N5.15 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180

5'-0-Behenoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (59% Ausbeute)

Elementaranalyse: Berechnet für: C3iH5306 N2F (568.75):

C 66.23; H 9.39; N4.93 Gefunden: C66.29; H9.42; N4.91 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180

Beispiel 15

Auf die in Beispiel 14 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol 5-Jod-2'-desoxyuridin anstelle von 10 mMol 5-Fluor-2'-desoxyuridin wurden die folgenden entsprechenden 5-Jod-2'-desoxyuridinderivate erhalten:

5'-0-PaImitoyl-5-Jod-2'-desoxyuridin (Ausbeute 57%

Elementaranalyse: Bereche r: C^I^OgNjI (592.52):

C 50,67; H 6.98; N4.73 Gefunden: C 50.71; H 7.08; N4.72 U.V.: 266 51.R.: 1735,1180 5'-0-Stearoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (Ausbeute 54%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C27H4506N2I (620.57): C 52,25; H 7.31; N4.52 io Gefunden: C 52,39; H 7.45; N4.50 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180

5'-0-Arachidoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (Ausbeute 55%)

15 Elementaranalyse: Berechnet für: C29H49 OfiN2I (648.72): C 53.70; H 7.65; N4.32 Gefunden: C 53.78; H 7.71; N4.30 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180 2o5'-0-Behenoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (Ausbeute 52%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C3iH5306N2I (676.67):

C 55.02; H 7.89; N4.14 Gefunden: C 55.15; H 7.81; N4.12 25 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180

Beispiel 16

Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter 30 Verwendung von jeweils 10 mMol 5'-0-Arachidoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin und 10 mMol 5'-0-BehenoyI-5-jod-2'-desoxyuri-din anstelle von 10 mMol N4-Stearoylcytosinarabinosid wurden die folgenden entsprechenden 3'-0-Hemisuccinylderivate erhalten:

35 5'-0-Arachidoyl-3'-0-hemisuccinyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 54%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C33H5309N2F (640.77): C 61.85; H 8.34; N4.37 40 Gefunden: C 61.91; H 8.42; N4.35 U.V.: 266 I.R.: 1735,1180

5 '-O-Behenoyl-3 '-0-hemisuccinyl-5-jod-2'-desoxyuridin (Ausbeute 52%)

45

Elementaranalyse: Berechnet für: C35H5709N2F (776.75):

C 54.12; H 7.40; N3.61 Gefunden: C 54.25; H 7.52; N3.60 U.V.: 267 so I.R.: 1735,1180

Beispiel 17

10 mMol 2'-Methoxystearoyluridin und 11 mMol Fuma-roylchlorid wurden zu 30 mMol N,N-Dimethylacetamid gege-55 ben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 °C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 50 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Chloroform bei 60 °C gelöst. Die Lösung wurde auf 5 °C gekühlt. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und an der 60 Luft getrocknet, wobei 3,7 mMol (Ausbeute 37 %) 5'-0-Hemi-fumaroyl-2'-0-methoxystearoyluridin als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für: C32 H50OnN2 (638.74): 6, C60.17; H 7.89; N4.39

Gefunden: C 60.27; H 7.91; N4.38 U.V.: 265 I.R.: 1735,1180

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Beispiel 18

10 mMol N4-PhenyIIauroyl-5-bromcytosinarabinosid und 11 mMol Homophthaloylazid wurden zu 100 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80 °C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0,2 Atm. und 40 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 200 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf 5 °C überlassen. Die gebildete weisse Fällung wurde abfiltriert und dann an der Luft getrocknet, wobei 3,8 mMol (Ausbeute 38%) N4-Phenyllauroyl-5'-0-hemiphthaloyl-5-bromcytosinarabino-sid als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für: C37H4609N3Br (756.68):

C 58.73; H 6.13; H 5.55 Gefunden: C 58.79; H 6.15; H 5.52 U.V.: 215, 250, 300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

Beispiel 19

10 mMol 5'-0-Heminitrosuccinyl-5-fluor-2,2'-anhydrocy-tidin und 40 mMol 2-Behenoyloxy-2-methoylpropionylchlorid wurden zu 20 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80 °C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 60 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 200 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auslösung des Rückstandes auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf 5 °C überlassen und die gebildete Fällung abfiltriert. Die Fällung wurde an der Luft getrocknet, wobei 3,9 mMol (Ausbeute 39%) 5'-0-HeminitrosuccinyI-3'-0-behe-noyl-5-fluor-2,2'-anhydrocytidin als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für: QsF^Ohj^F (710.82):

C 59.14; H 7.80; N7.88 Gefunden: C 59.28; H 7.82; N7.86 U.V.: 215, 248,300 I.R.: 1735,1180

Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol 2'-Desoxyuridin, 10 mMol 5-Chlor-2'-desoxyuridin, 10 mMol 5-Brom-2'-desoxyuridin bzw. 10 mMol 5-Joduridin anstelle von 10 mMol 5'-0-Heminitrosuccinyl-5-fluor-2,2'-anhydrocytidin wurden die folgenden entsprechenden 3'-0-Benenoylderivate erhalten 3'-0-Behenoyl-2'-desoxyuridin (Ausbeute 32%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C,, H,dOfiN, (550.76):

C 67.60; H 9.88; N5.09 Gefunden: C 67.82; H 9.89; N5.01 U.V.: 265 I.R.: 1735,1180

3'-0-BehenoyI-5-chIor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 33%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C31H5306N2CI (585.22):

C 63.62; H 9.13; N4.79 Gefunden: C63.72; H 9.15; N4.72 U.V.: 265 I.R. 1735,1180

3'-0-Behenoyl-5-brom-2'-desoxyuridin (Ausbeute 35%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C31H5306N2Br (629.68):

C 59.13; H 8.49; N4.45 Gefunden: C 59.29; H 8.51; N4.47 U.V.: 265 I.R.: 1735,1178

3'-0-Behenoyl-5-joduridin (Ausbeute 32%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C3iH53Of,NJ (676.68):

C 55.02; H 7.90; N4.Ì4 Gefunden: C 55.15; H 7.93; N4.12 U.V.: 265 ? I.R. 1735,1178

Beispiel 20

10 mMol N4-(4-Oxostearoyl)-5',3'-0-dibenzyl-5-jodcyti-din und 20 mMol Brombernsteinsäureanhydrid wurden in m 100ml Pyridin 2 Stunden bei einer Temperatur von ca. 40 °C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 40 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 1 Liter Wasser suspendiert und die Fällung abfiltriert und der so erhaltene Feststoff wurde an der Luft getrocknet und mit 500 ml i5 Benzol gewaschen. Der Feststoff wurde dann zu 400 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Feststoffs auf 60 °C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf 5 °C gekühlt und die gebildete weisse Fällung abfiltriert. Die Fällung wurde an der Luft getrocknet, wobei 3,7 mMol (Ausbeute 37%) N4-(4-20 Oxostearoyl-5',3'-dibenzyl-2'-0-hemibromsuccinyl)-5-jodcyti-din als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für: C45H59OioN3IBr (1008.78): C 53.57; H5.90; N4.17 25 Gefunden: C53.69; H5.92; N4.15 U.V.: 215, 250, 300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

Beispiel21

3o 10 mMol N4-Stearoyl-5'-desoxy-5'-jodcytosinarabinosid und 20 mMol Weinsäure wurden zu 200 ml N,N-Dimethylacet-amid gegeben. Dem Gemisch wurden 200 ml Trimethylamin langsam unter Rühren zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 80 °C gerührt und der Abkühlung 35 auf 5 °C überlassen, Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 20% iger Salzsäure, die auf 5 °C gekühlt war, auf pH 7,0 eingestellt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert und zu 200 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung der Fällung auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf 5 °C gekühlt 40 und die gebildete Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 5,2 mMol N4-Stearoyl-5'-0-hemitararoylcytosinarabino-sid als weisses Pulver erhalten wurden.

In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Verwendung von jeweils 20 mMol p-Phenylendiessigsäu-45 re, 20 mMol L-N-Carbobenzyloxyasparaginsäure, 20 mMol 1,1-Cyclohexandiessigsäure, 10 mMol Diglycolsäure, 10 mMol Itaconsäure, 10 mMol 2,5-Pyridin-dicarbonsäure, 10 mMol Chlormaleinsäure, bzw. 10 mMol Dithioglycolsäure anstelle von 20 mMol Weinsäure wurden die folgenden entsprechenden N4-50 Stearoylderivate erhalten:

N4-Stearoyl-5 '-O-hemitartaroylcytosinarabinosid (Ausbeute 52%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C3iH51OiiN3 (641.74): 55 C 58.02; H 8.01; N6.55

Gefunden: C 58,19; H 8.09; N6.52 U.V.: 215, 248, 300 I.R.: 1735,1710,1635,1178

N4-Stearoyl-5'-0-(4-carboxymethylphenyl)acetylcytosinarabi-60 nosid (Ausbeute 36%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C37H5509N3( 685.83):

C 64.77; H 8.08; N6.12 Gefunden: C 64.58; H 8.05; N6.10 65 U.V.: 215, 250,300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

N4-Stearoyl-5'-0-(L-N-carbobenzyIoxyasparaginoyl)cytosin-arabinosid (Ausbeute 32%)

624 414

14

Elementaranalvse: Berechnet für: CiyH^O, iN, (757.88):

C61.80; H 7.58; N7.39 Gefunden: C 61.87; H 7.63; N7.34 U.V.: 215, 248, 300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

N4-Stearoyl-5 '-0-( 1 -carboxymethylcyclohexyl)acetyI-cytosin-arabinosid (Ausbeute 33%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C^H«. OoN, (689.86):

C 64.41; H 8.62; N6^69 Gefunden: C 64.57; H 8.65; N6.62 U.V.: 215,248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1178 N4-Stearoyl-5'-0-hemidiglycoloylcytosinarabinosid (Ausbeute 31 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C31H51O10N3 (625.74):

C 59.50; H 8.22; N6.72 Gefunden: C 59.67; H 8.29; N6.70 UV: 215,248, 300 IR: 1735,1710,1635,1180

N4-Stearoyl-5'-0-hemiitaconoylcytosinarabinosid (Ausbeute 28%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C32H5109N3 (621.75):

C61.81; H 8.27; N6.76 Gefunden: C 61.99; H 8.31; N6.74 U.V.: 215,248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

N4-Stearoyl-5'-0-(5-carboxypyridin-3-carbonyl)-cytosinarabi-nosid (Ausbeute 33%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C34H50O9N4 (658.77):

C 61.96; H 7.65; N8.49 Gefunden: C 61.92; H 7.69; N8.45 U.V.: 215,252,300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

N4-Stearoyl-5'-0-hemichlormaleoylcytosinarabinosid (Ausbeute 32 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C31H4909N3 (607.72):

C61.26; N 8.12; N6.91 Gefunden: C 61.39; H 8.15; N6.85 UV: 215, 248,300 IR:1735,1710,1635,1180

N4-Stearoyl-5 '-O-hemidithioglycoloylcytosinarabinosid (Ausbeute 31%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C31H5i09N3S (641.80):

C 58.01; H 8.01; N6.55 Gefunden: C 58.17; H 8.09; N6.54 U.V.: 215,248, 300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

Beispiel 22

10 mMol 5'-0(16-CarboxymethyIpaImitoyI)-5-fluor-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid und 20 mMol 1-Glutaroylimidazol wurden zu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 20 Std. bei 60 °C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter Eiswasser gegossen und das Gemisch gerührt, worauf die gebildete Fällung abfiltriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde zu 400 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Feststoffes auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf 5 °C gekühlt und die gebildete weisse Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet, woraufhin 3,5 mMol 5'-0-( 16-CarboxymethylpalmitoyI) -3'-0-hemiglutaryI-5-fluor-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid erhalten wurden.

In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben wurden jeweils 10 mMol 5'-0-(18-ThiomethoxystearoyI)-5-chlor-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid, 10 mMol 5'-0-( 12, 13-Epoxy-9-octadecanoyl)-5-brom-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid und 10 5 mMol 5'-0-Behenoyl-5-jod-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid anstelle von 10 mMol 5'-0-(16-Carboxymethylpalmitoyl)-5-fluor-2,2'-anhydrocytidinhydrochIorid verwendet, wobei die folgenden entsprechenden 3'-0-Glutarylderivate erhalten wurden.

io 5'-0-(16-Carboxymethylpalmitoyl)-3'-0-hemiglutaryl-5-fluor-2,2'-anhydrocytidinmonohydrochloridsalz (35 % Ausbeute)

Elementaranalyse: Berechnet für: C^H^yO.nNiFCl (690.19): 15 C 55.68; H7.16; N6.09

Gefunden: C 55.77; H 7.21; N6.04 U.V.: 215, 248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1180

5 '-0-(l 8-Thiomethoxystearoyl)-3 '-O-hemiglutaryl-5-chlor-20 2,2'-anhydrocytidinmonohydrochloridsalz (Ausbeute 30%)

Elementaranalyse: Berechnet für: C33H5308N3C12S (722.74):

C 54.84; H 7.39; N5.81 Gefunden: C 54.97; H 7.41; N5.76 25 U.V.: 215,248,300

I.R.: 1735,1710,1635,1180

5'-0-(12,13-Epoxy-9-octadecanoyI)-3'-0-hemigIutaryI-5-brom-2,2'-anhydrocytidinmonohydrochloridsalz (Ausbeute 29%)

30

Elementaranalyse: Berechnet für C32H4909N3BrCI (735.11 ):

C 52.28; H 6.72; N5.72 Gefunden: C 52,36; H 6.81; N5.70 U.V.: 215,248,300 351.R.: 1735,1710,1635,1180

5'-0-Behenoyl-3'-hemiglutaryl-5-jod-2,2' -anhydrocytidin-monochloridsalz (Ausbeute 30 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C36H5908N3IC1 (824.23):

40

C 52.46; H 7.22; N5.10 Gefunden: C 52.51; H 7.25; N5.10 U.V.: 215,248,300 I.R.: 1735,1710,1635,1180 45 Beispiel 23

10 mMol N4-(2-Chlorstearoyl)cytidinarabinosid und 11 mMol Cyanoäthylcitraconoyl wurden in 100 ml N,N-Dimethyl-acetamid 20 Std. bei 60 °C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 40 °C eingeengt. Der erhal-50 tene Rückstand wurde zu 300 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Rückstandes auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf 5 °C überlassen und die gebildete weisse Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 2,4 mMol (Ausbeute 24%) hemicitraconoylcytosinarabinosid 55 als weisses Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für: C31H5409N3C1 (648.22):

C 57.44; H 8.40; N6.48 Gefunden: C 57.46; H 8.52; N6.42 wi U.V.: 215,248,300 I.R.:1735,1710,1635,1178

Beispiel 24

(,? 10 mMol Natriumbicarbonat wurden zu 600 ml einer äthanolischen Lösung von 10 mMol N4-Stearoyl-5'-0-hemisucci-nylcytosinarabinosid gegeben, worauf das Gemisch zur Auflösung des Natriumbicarbonats bei 60 °C gerührt wurde.

15

624 414

Die erhaltene durchsichtige Lösung wurde bei 0,2 Atm. und 40 °C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unmittelbar gefriergetrocknet, wobei 10 mMol N4-Stearoyl-5'-0-hemisucci-nylcytosinarabinosidnatriumsalz als weisses Pulver erhalten wurden.

In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden jeweils 10 mMol N4-Hemiterephthaloyl-5'-0-[14-(2-tetrahy-dropyranyloxy)myristoyl]cytidin und 10 mMol Kaliumcarbonat, 10 mMol N4-[14-(2-Thienyl)myristoyl]-5'-0-hemidihydroxy-tartaroylcytidinarabinosid und 10 mMol Ammoniumbicarbonat, 10 mMol N4-Cyclohexyllauroyl-3'-0-hemimercaptosuccinyl-5-fluorcytidin und 10 mMol Trimethylammoniumbicarbonat, 10 mMol N4-(18-Hydroxystearoyl)-5'-0-hemiglutaroyl-5-chlorcy-tosinarabinosid und lOmMolTriäthylammoniumbicarbonat, 10 mMol N4-Stearoyl-5'-0-Hemisuccinylcytosinarabinosid und 10 mMol Procaincarbonat, 10 mMol 5'-0-HemifumaroyI-2'-0-methoxystearoyluridin und 10 mMol Dibenzylammoniumbicar-bonat, 10 mMol N4-PhenyIIauroyI-5'-0-hemiphthaloyI-5-bromcytosinarabinosid und 10 mMol N-Benzyl-ß-phenäthyl-ammoniumbicarbonat, 10 mMol N4-Stearoyl-5'-0-hemitarta-roylcytosinarabinosid und 10 mMol Cholincarbonat, 10 mMol 5'-0-Arachidoyl-3'-0-hemisuccinyl-5-fluor-2'-desoxyuridin und 5 mMol Calciumcarbonat bzw. 10 mMol S'-O-Behenoyl-3'-0-Hemisuccinyl-5-jod-2'-desoxyuridin und 5 mMol N,N'-Dibenzyläthylendiammoniumbicarbonat verwendet, wobei die folgenden Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- bzw. substituierten Ammoniumsalze erhalten wurden. Diese Salze waren in einer Menge von Ibis 10 mg Salz/ml Wasser löslich. N4-Stearoyl-5'-0-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsalz; N4-Hemiterephthaloyl-5 ' -O- [ 14- (2-tetrahydropyranyloxy)-myristoyljcytidinkaliumsalz ;

N4-[14-(2-Thienyl)myristoyl)-5'-0-hemidihydroxytartaroylcy-tosinarabinosidammoniumsalz ;

N4-CyclohexylIauroyl-3'-0-hemimercaptosuccinyl-5-fluorcyti-din-trimethylammoniumsalz ;

N4-(18-Hydroxystearoyl)-5'-0-hemiglutaroyl-5-chlorcytosin-arabinosidtriäthylammoniumsalz ;

N4-Stearoyl-5 ' -O-hemisuccinylcytosinarabinosidprocainsalz ;

5'-0-HemifumaroyI-2'-0-methoxystearoyluridindibenzyl-am-

moniumsalz;

N4-PhenyllauroyI-5'-0-hemiphthaIoyI-5-bromcytosinarabino-

sid-N-Benzyl-ß-phenäthylammoniumsalz;

N4-Stearyl-5 ' -O-hemitartaroylcy tosinarabinosidcholinsalz ;

5'-0-Arachidoyl-3'-0-hemisuccinyI-5-fluor-2'-desoxyuridin-

calciumsalz;

5'-0-Behenoyl-3'-0-hemisuccinyI-5-jod-2'-desoxyuridin-N,N'-dibenzyläthylendiammoniumsalz;

Beispiel 25

Um die Verlängerung der Lebensdauer (Verbesserung der Überlebensrate bei Leukämie-Mäusen), die durch die Verbindungen gemäss der Erfindung bei L-1210-Leukämie-Mäusen erzielt wird, zu untersuchen, wurden 100.000 L-1210-Leukä-mie-Zellen pro Maus durch intraperitoneale Injektion in weibliche Mäuse des Stammes CDFj (10 Mäuse pro Gruppe) trans-plantiert. Jeweils 2 und 6 Tage nach der Transplantation wurden die nachstehend genannten Testverbindungen den Mäusen intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg bzw. 200mg/kg (Körpergewicht) injiziert. Alle Testverbindungen wurden als Suspension in physiologischer Kochsalzlösung, die 1 % des Ten-sids «Tween 80» enthielt, verabreicht. Die gleiche physiologische Kochsalzlösung, die keine Testverbindung enthielt, wurde einer gleichen Gruppe von Mäusen, die als Vergleichstiere dienten, intraperitoneal in der gleichen Weise injiziert.

Die Aktivität jeder Testverbindung hinsichtlich der Verlängerung der Lebensdauer der von Leukämie befallenen Mäuse wurde als T/C X 100 (Prozentzeichen %) angegeben, worin T

die mittlere Überlebensdauer der mit der Testverbindung behandelten Gruppe und «C» die mittlere Überlebensdauer der Vergleichsgruppe bedeuteten.

Die beiden Zahlenwerte in Klammern nach den nachste-5 hend genannten Test Verbindungen sind die T/C (%)-Werte bei einer Dosis von 100 mg/kg (erster Wert) bzw. 200 mg/kg (zweiter Wert). Der Wert 100 bedeutet Wirkungslosigkeit, und ein Wert über 100 gilt als «wirksam».

N4-HemiterephthaloyI-5'-0-[14-(2-tetrahydropyranyloxy)-Ki myristoyl] cytidinnatriumsalz (100,100); N4-Hemiterephthaloyl-5'-0-[14-(2-tetrahydropyranyloxy)-myristoyl]cytosinarabinosidnatriumsalz (190,240); N4-[ 14-(2-ThienyI)myristoyI]-5 '-O-hemidihydroxy tartaroylcy-tosinarabinosidnatriumsalz ( 190,240); 15 N4-Cyclohexyllauroyl-3'-0-hemimercaptosuccinyI-5-fIuorcyti-dinnatriumsalz (150,200);

5'-0-Thiophenoxylauroyl-2'-0-hemimucoyl-5-chlorcytosin-arabinosidnatriumsalz (140,190);

N4-p-NitrophenyIlauroyl-5'-0-(l-carboxycycIobutancarbonyl)-2« 5-bromcytidinnatriumsalz (140,190); 3'-0-PhenoxylauroyI-2'-0-(4-carboxyfuran-3-carbonyI)-5-jodcytosinarabinosidkaliumsalz (130,180); 5'-0-(2-Mercaptostearoyl)-5-bromuridin (180,150); 5'-0-(3-Carboxyacetoncarbonyl)-3'-0-stearoyl-2,2'-anhydro-25 cytidin (100,200);

5'-0-01eoyl-3'-0-(3-Carboxymethyladamantan)acetyl-2,2'-anhydrocytosinarabinosid (100,200) ; 2'-0-Arachidonoyl-5-chloruridin (170,100) ; N4-(18-Hydroxystearoyl)-5'-0-hemiglutaroyl-5-chlorcytosin-30 arabinosidnatriumsalz;(190,240)

N4-Stearoyl-5'-0-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsalz (230,280;

N4-n-Nonadecanoyl-5'-0-hemisuccinylcytosinarabinosidna-triumsalz (230,280); 35 N4-Arachidoyl-5'-0-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsalz (220,280);

N4-n-Heneicosanoyl-5 ' -O-hemisucciny ley tosinarabinosidna-triumsalz (220,280) ;

N4-BehenoyI-5'-0-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsalz 40 (220,280);

N4-Palmitoyl-5'-0-hemisuccinylcytosinarabinosidnatri umsalz (150,200);

5'-0-Palmitoyl-5-fluoruridin (170,180); 5'-0-Stearoyl-5-fluoruridin (170,180); 45 5'-0-Arachidoyl-5-fluoruridin(170,180); 5'-0-Behenoyl-5-fluoruridin (170,180) ; 5'-0-Palmitoyl-5-fIuor-2'-desoxyuridin (160,170); 5'-0-Stearoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (160,170); 5'-0-Arachidoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (160,170); so 5'-0-Behenoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin 160.170); 5'-0-Palmitoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (100,150); 5'-0-Stearoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (100,150); 5'-0-Arachidoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (100,150); 5'-0-Behenoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (100,150); 55 5' -O-Arachidoyl-3 ' -hemisuccinyl-5 -fluor-2 ' -desoyuridinna-triumsalz (100,180);

5'-0-Behenoyl-3'-0-hemisuccinyl-5-jod-2'-desoxyuridinna-triumsalz (100,170);

5 '-O-Hemifumaroyl-2 ' -O-methoxystearoyluridinnatriumsalz 60 (100,100);

N4-Phenyllauroyl-5 ' -O-hemiphthaloyl-5 -bromcy tosi narabino-sidnatriumsalz (190,240);

5 '-O-Heminitrosuccinyl-3 '-0-behenoyI-5-fluor-2,2 '-anhydro-cytidin (100,150;

65 3'-0-Behenoyl-2'-desoxyuridin (100,100);

3'-0-Behenoyl-5-chlor-2'-desoxyuridin (150,130); 3'-0-Behenoyl-5-brom-2'-desoxyuridin (140,150); 3'-0-Behenoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (140,150);

624 414

N4-(4-Oxostearoyl)-2'-0-hemibromsuccinyl-5-jodcytidinna-triumsalz(130,140);

N4-StearoyI-5'-0-hemitartaroyIcytosinarabinosidnatriumsaIz (190,240);

N4-StearoyI-5'-0-(4-carboxymethyIphenyl)acetylcytosinarabi-nosidnatriumsalz (190,240);

N4-Stearoyl-5'-0-(L-N-carbobenzyloxyasparaginoyl)cytosin-arabinosidnatriumsalz (180,200);

N4-Stearoyl-5 '-0-( 1 -carboxymethylcyclohexyl)acetylcy tosin-arabinosidnatriumsalz (190,240);

N4-Stearoyl-5'-0-hemidiglylcoloylcytosinarabinosidnatrium-salz(190,230);

16

N4-Stearoyl-5'-0-hemiitaconoylcytosinarabinosidnatriumsalz (190,220);

N4-StearoyI-5'-0-(5-carboxypyridin-3-caronyI)cytosinarabino-sidnatriumsalz (190,220);

s N4-StearoyI-5 '-O-hemichloromaleoylcytosinarabinosidna-triumsalz (190,230) ;

N4-StearoyI-5'-0-hemidithioglycoloylcytosinarabinosidna-triumsalz (190,200) ;

5'-0-(16-CarboxymethyIpalmitoyl)-3'-0-hemigIutaryl-5-1« fluor-2,2'-anhydrocytidin-hydrochloridsalz(150,140);

C