CH640412A5 - Medikament zur behandlung von hyperglykaemie, hyperlipaemie, hypertension, entzuendungen, schmerz, fieber oder tumoren. - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Die Erfindung betrifft ein Medikament zur Behandlung von Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypertension, Entzündungsleiden, Schmerz- oder Fiebererscheinungen durch Zen-tralnervbelastung oder von Tumoren, welches Medikament als eine aktive Komponente mindestens eine Verbindung der Formel (1)
COOR
(1)
enthält, in welcher R1 die L-Rhamnosidgruppe und R2 H, Alkalimetall, i[2 Mg, y2 Ca oder 1/3 AI bedeutet.
Die Anmelderin hat bei Untersuchungen zur Auffindung von chemischen Verbindungen mit Antitumorwirkung gefunden, dass Verbindungen der obigen Formel (1) eine Reihe physiologischer Aktivitäten besitzen, wie eine Blutzucker vermindernde Aktivität, eine antihypertensive Aktivität, eine
Blutlipid vermindernde Aktivität, eine antiinflammatorische Aktivität sowie eine Zentralnervdepressions-Aktivität zusätzlich zu einer Antitumoraktivität aufweisen.
Das oben erwähnte p-Aminobezoesäure-N-L-rhamnosid 5 und dessen Salze sind an sich bekannt; über physiologische Aktivitäten dieser Verbindungen wurde bisher aber nicht berichtet.
Die der Formel (1) entsprechenden aktiven Komponenten des erfindungsgemässen Medikamentes werden im folio genden auch kurz als «Verbindungen (1)» bezeichnet.
In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1-2 die Infrarot-Absorptionsspektren der Verbindungen Nrn. 1 und 2 gemäss Tabelle I.
Die Nummern der Figuren sind gleich den Nummern der 15 Verbindungen gemäss Tabelle I. Auf der Ordinate jeder Figur ist der Transmissionswert in Prozent, auf der Abszisse die Wellenzahl in cm ~1 angegeben.
Die Verbindungen (1) besitzen eine Carboxylgruppe in para-Stellung zur substituierten Aminogruppe des Benzol-20 rings. R2 in Formel (1) bedeutet vorzugsweise Na, K, V2 Mg, V2 Ca oder 1/3 AI, insbesondere Na. Die Zuckergruppe der aktiven Komponente hat die Struktur eines Pyra-nose-Ringes.
Die Verbindung (1) kann beispielsweise nach folgender 25 Methode hergestellt werden:
Eine Mischung aus 4,5 bis 5 g p-Aminobenzoesäure, 5 bis 6 g L-Rhamnose und 0,1 bis 0,5 g Ammoniumchlorid wird in 40 bis 90 ml 95 bis 100%igem Ethanol oder reinem Methanol am Rückflusskühler zur Einleitung der Konden-30 sation erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder an einem kühlen Ort stehengelassen; die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren der Reaktionslösung gesammelt. Diese Kristalle werden mit Wasser, Ethanol oder Ethyläther gewa-35 sehen und dann aus einer wässrigen Lösung von Methanol oder Ethanol umkristallisiert.
Um das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe einer so hergestellten Verbindung durch eine Base zu ersetzen, wird vorzugsweise in an sich bekannter Weise verfahren. Die Ver-40 bindung, hier p-Aminobenzoesäure-N-L-rhamnosid, wird in wässrigem Ethanol gelöst und ein anorganisches Salz wird zum Bewirken der Substitution zur Lösung gegeben.
Die physikalischen Eigenschaften der Verbindung (1), die nach der oben beschriebenen Methode hergestellt wurde, 45 sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt, wobei die jeweiligen IR-Absorptionsspektren in den Fig. 1-2 dargestellt sind. Anschliessend an Tabelle I werden die Bestimmungsmethoden kurz erläutert.
Tabelle I
Physikalische Eigenschaften der aktiven Komponenten (Verbindung der Formel 1)
Nr. Verbindung der Formel (1)
F
(°C)
Spezifische Drehung
Md20
Elementaranalyse (%) C:H:N
UV-Absorptionsmaximum (Millimicron)
(1) p-Aminobenzoesäure 169-170 N-L-rhamnosid (Zers.)
(2) Natrium-p- 173-178 aminobenzoat-
N-L-rhamnosid (Zers.)
—28,6 in 94% Ethanol + 80
in Wasser
55: 6,2:4,8 (55,1:6,0:4,9)* 51,0: 5,1: 4,8
(51,1:5,2:4,6)*
Bemerkung: (::)* = theoretische Werte von C, H und N (%)
290,220 273
Zur Bestimmung der Schmelzpunkte wurde eine Mikro-schmelzpunkt-Bestimmungsanlage der Firma Yanagimoto Works, Japan, verwendet.
Die spezifische Drehung wurde mit einem direkt ablesbaren Polarimeter, Modell OR-50 der eben genannten Firma, mit einer Zellendicke von 50 mm an einer wässrig-
3
640 412
ethanolischen Lösung der sauren Verbindung (1) bzw. einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes der sauren Verbindung
(1) bestimmt.
Zur Elementaranalyse wurde ein Gerät mit der Bezeichnung «CHN-Coder», Modell MT-2, der Firma Yanagimoto Works, Japan, verwendet.
Die UV-Absorptionsspektren wurden mit einem selbstschreibenden Spektrofotometer, Modell PS-3T der Firma Hitachi Works, Japan, an einer wässrig-ethanolischen Lösung der acidischen Verbindung (1) bzw. einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes der acidischen Verbindung (1) gemessen.
Die IR-Absorptionsspektren wurden nach der KBr-Me-thode mit einem IR-Absorptionsspektrometer, Modell DS-701G der Firma Nippon Bunko Co., Ltd., Japan, aufgezeichnet. Die jeweils auf den Diagrammen angegebene Nummer stimmt mit der Verbindungsnummer der Verbindung (1) gemäss obiger Tabelle überein.
Im folgenden werden die physiologischen Eigenschaften der Verbindung (1) beschrieben, und zwar (1) Akuttoxizität,
(2) antimikrobielle Aktivität, (3) Mutagenizität, (4) verzögerte intrakutane Reaktion und (5) Antikörperbildungsaktivität.
(1) Akuttoxizität Die Akuttoxizität der Verbindung (1) wurde für intraperitoneale und orale (zwangsmässige) Verabreichung an Mäuse vom Stamm ICR-JCL bestimmt. Die Proben wurden für intraperitoneale Verabreichung in physiologischer Kochsalzlösung, für orale Verabreichung in destilliertem Wasser gelöst.
Die Symptome wurden nach der Verabreichung bis zum siebten Tag beobachtet und die LD50-Werte wurden nach der graphischen Methode von Litchfield-Wilcoxon aus der bis zum siebten Tag akkumulierten Mortalität bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt, aus der auch zu ersehen ist, dass der LD50-Wert unabhängig vom Verabreichungsweg grösser als 1 g/kg ist und dass die Verbindung (1) als hochgradig sicherer Wirkstoff geringer Toxizität angesehen werden kann.
Tabellen Akuttoxizität der Verbindung (I) (LDS0 in g/kg)
Verbindung Nr. Verabreichung
(Tabelle I) intraperitoneal oral
(2) 15,0 12,8
(2) Antimikrobielle Aktivität Die Verbindung (1) wurde in destilliertem Wasser zu einer Probenreihe eines jeweils doppelt verdünnten Systems gelöst. Diese verdünnten Lösungen wurden mit dem neunfachen Volumen an Agarmedium vermischt und die Mischungen auf eine Petrischale gegossen. Für die Bakterientests wurde ein Herzinfusions-Agarmedium, für die Tests an Pilzen ein Agarmedium nach Sabouraud verwendet. Nach dem Bestreichen mit der Vorkultur wurden die beimpften Platten für die Bakterientests 20-24 Std. bei 37 °C, für die Pilztests 3-7 Tage bei 25 °C inkubiert und darauf das Wachstum untersucht. Zur Abschätzung der antimikrobiellen Aktivität wurden die folgenden Mikroorganismen verwendet:
Pseudomonas aeruginosa IAM 1514 Escherchia coli IFO 12734 Staphylococcus aureus 209P Bacillus subtilis IAM 1069 Saccharomyces cerevisiae IAM 4207 Candida albicans ATCC 752 Trichophyton mentagrophytes IFO 6124 Aspergillus niger IAM 3001
Die Testergebnisse zeigten, dass die Verbindung (1) für alle Mikroorganismen bei Konzentrationen von 1 mg/ml keine Wachstumsinhibierung aufwies.
(3) Mutagenizität
In der ersten Stufe wurde die Verbindung (1) nach dem sogenannten Ree-Test (i) und in der zweiten Stufe nach dem Reversionstest (ii) geprüft.
(i) Ein Stamm von Bacillus subtilis M 45 (defektanter, durch Rekombinationswiederherstellung gebildeter Stamm) und ein anderer Stamm von Bacillus subtilis H 17 mit anhaltender Rekombinationswiederherstellungsaktivität wurden unter Vermeidung einer anfänglichen Stammkreuzung auf eine B-2-Agarkulturplatte aufgeimpft, die durch Auflösen von 10 g Fleischextrakt, 10 g Polypepton, 5 g Natriumchlorid und 15 g Agar in 1000 ml destilliertem Wasser bei pH 7,0 hergestellt worden war. Dann wurde ein rundes Filterpapierblatt von 8 mm Durchmesser mit 0,04 ml darin aufgesaugter wässriger Lösung der Verbindung (1) (unter Verwendung von sterilisiertem Wasser) auf die Oberfläche der Agarplatte gelegt, so dass die Startpunkte der oben genannten Stämme der Bakterienkultur abgedeckt waren. Die beimpfte B-2-Agarkultur wurde über Nacht bei 37 °C gehalten und die Länge der Wachstumsinhibierungszone gemessen. Als Negativkontrolle wurde Kanamycin, als Positivkontrolle Mitomycin C verwendet. Die entsprechenden Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
(ii) Für den Reversionstest wurden die Stämme TA 98 und TA 100 (beide Stämme benötigen Histidin) von Salmonella typhimurium verwendet.
In jeweils 2 ml eines weichen Agarkulturmediums (aus 6 g Natriumchlorid, 6 g Agar und 1000 ml destilliertem Wasser), das mit 1/10 Volumen einer wässrigen Lösung von 0,5 mM Biotin und 0,5 mM Histidin versetzt worden war, wurden 0,1 ml der Bakteriensuspension und 0,1 ml einer wässrigen Lösung der Verbindung (1) eingemischt und die Mischung auf das Minimum-Agarkulturmedium aufgeschichtet. Nach zwei Tagen Inkubation bei 37 °C wurde die Zahl der revertierten Kolonien gezählt. Als Positivkontrolle wurde Furylfuramid (AF-2) verwendet. Die Testergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Wie aus Tabelle III zu erkennen, zeigt die Verbindung (1) keine Mutagenizität, selbst bei der hohen Konzentration von 5000 Mikrogramm pro Scheibe. Aus Tabelle IV ist zu ersehen, dass die Mutationshäufigkeit durch die Verbindung (1) keine Unterschiede gegenüber dem Vergleichsversuch ohne Substanz zeigte, nicht einmal bei der hohen Konzentration von 5000 Mikrogramm pro Platte. Diese Befunde zeigen, dass die Verbindung (1) bezüglich Mutagenizität als sicher gelten kann.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640 412 4
Tabelle III Ergebnisse des Ree-Tests
Länge der Wachstumsinhibierungszone
Verbindung Konzentration M 45 H17 "Unterschied
Nr. (ng/Platte) (mm)
(Tabelle I)
(2) 500 0 0 0
5000 0 0 0
Kanamycin 10 5 4 I
Mitomycin 0,05 12 2 10
Bemerkung: *Unterschied = Länge der Inhibierungszone von M 45 minus Länge der Inhibierungszone von H 17
Tabelle IV Ergebnisse des Reversionstests
Verbindung Konzentration Anzahl der revertierenden
Nr. (|ig/Platte) Kolonien (n/Platte)
(Tabelle I) TA 100 TA 98
(2) 5000 73 4
Furylfuramid 0,1 911 167 Vergleich
(kein Zusatz) - 149 13
(4) Verzögerte Intrakutanreaktion
Um die Wirkung der Verbindung (1) auf die Zellimmunität zu untersuchen, wurde der Pfotenballentest an ICR-JCL-Mäusen als Versuchstiere und mit Schafserythrocyten als Antigen durchgeführt.
Die Mäuse wurden durch Injizieren von 0,2 ml einer 10%igen Suspension der Schafserythrocyten (aus der Schwanzvene entnommen) in physiologischer Kochsalzlösung primär-sensibilisiert. Sieben Tage nach der ersten Sensibilisierung wurden 0,05 ml einer 40%igen Suspension von Schafserythrocyten in physiologischer Kochsalzlösung an den Pfotenballen injiziert. Die Dicke der Pfotenballen wurde am nächsten Tag bestimmt. Die Verabreichung der Verbindung (1) erfolgte in einer Dosierung von 250 mg/kg/ Tag einmal täglich während fünf aufeinanderfolgenden Tagen, mit Schwerpunkt um den Tag der ersten Sensibilisierung.
Die Dickenzunahme der Pfotenballen der mit der Verbindung (1) behandelten Mäuse zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich mit der Zunahme der nicht mit Verbindung (1) behandelten Versuchstiere.
(5) Antikörperbildungsaktivität Zur Bestimmung der Wirkungen der Verbindung (1) auf die Humoralimmunität wurde der Hemagglutinationstest an ICR-JCL-Mäusen durchgeführt, die mit Schafserythrocyten sensibilisiert worden waren. Die Mäuse wurden durch Injizieren von 0,2 ml einer 10%igen Suspension von Schafserythrocyten (aus der Schwanzvene) in physiologischer Kochsalzlösung sensibilisiert. Sieben Tage nach dem Sensibilisieren wurden Blutproben für den Hemagglutinationstest zur Bestimmung der Antikörperbildungsaktivität genommen. Die Verbindung (1) wurde während fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit Schwerpunkt um den Tag der Sensibilisierung verabreicht, und zwar intraperitoneal mit einer Dosierung 35 von 250 mg/kg/Tag.
Es wurden keine signifikanten Unterschiede des Aggluti-nationstiters zwischen der mit Verbindung (1) behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe festgestellt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung 40 (1) werden nun in der Reihenfolge: (1) Blutzuckersenkungsaktivität, (2) antihypertensive Aktivität, (3) Antitumorak-tivität, (4) analgetische Aktivität, (5) antipyretische Aktivität, (6) antiinflammatorische Aktivität und (7) Blutlipidsen-kungsaktivität beschrieben.
45
(1) Blutzuckersenkungsaktivität
Einer Gruppe von Wistar-Ratten wurde Streptozotocin intraperitoneal in einer Dosierung von 60 mg/kg verabreicht, und nach Bestätigung einer positiven Reaktion der Tiere auf so Zucker im Harn acht Tage später wurde den Ratten normales Insulin zur Verminderung sowohl des Harnzuckers als auch des Blutzuckers verabreicht. Von den so behandelten Versuchstieren wurden diejenigen Tiere, die einige Tage nach der Insulinverabreichung sicher einen höheren Harnzucker-55 wert und einen höheren Blutzuckerwert zeigten, als Modelltiere mit künstlichem Diabetes-Mellitus verwendet. Die Verbindung (1) wurde den Modelltieren oral in Form von Lösung in destilliertem Wasser mit Dosierungen von 30 bzw. 300 mg/kg verabreicht. 3 bzw. 6 Std. nach der Verabrei-6o chung wurden Blutproben entnommen und zur Glucosebe-stimmung mit einem RaBA-Testsatz (der Firma Chugai Pharmaceutical Co., Japan) nach der Enzymmethode verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt und 65 zeigen, dass der Unterschied zwischen den Blutzuckerwerten vor und nach der Verabreichung der Verbindung (1), d.h. der A-Wert, grösser als der A-Wert bei der Vergleichsgruppe war, der nur destilliertes Wasser verabreicht worden war.
640412
Tabelle V Blutzuckersenkende Aktivität
Verbindung Nr.
(Tabelle I)
Dosis (mg/kg
Änderung (A-Wert, mg/dl) des Blutzuckers nach 3 Std. 6 Std.
(2)
Vergleich
30 300
-157 -115 -36
-151 -121 -39
(2) Antihypertensive Aktivität Eine wässrige Lösung der Verbindung (1) in destilliertem Wasser wurde oral an Ratten mit spontaner Hypertension in Dosierungen von 30 bzw. 300 mg/kg verabreicht und der Blutdruck der Tiere 3 bzw. 6 Std. nach der Verabreichung mit einem Sphygmomanometer (der Firma Ueda Works, Japan, Modell USM-105R) gemessen. Die Unterschiede der
Blutdruckwerte vor und nach der Verabreichung wurden zur Bewertung der antihypertensiven Aktivität der Verbindung i5 (1) verwendet. Der Mittelwert des Blutdruckes der Ratten mit spontaner Hypertension betrug 200 mm Hg.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt und zeigen, dass die aktive Verbindung (1) einen deutlichen antihypertensiven Effekt hat.
Tabelle VI Antihypertensive Aktivität
Verbindung Nr.
(Tabelle I)
Dosis (mg/kg)
Verminderung des Blutdrucks nach
3 Std. 6 Std.
(mm Hg)
(2)
30 300
Vergleich -
Bemerkung: *Blutdruck um 2 mm Hg erhöht
14 20 -2*
14
25 2
(3) Antitumoraktivität Sarcoma 180 wurde subkutan in die rechte Achselhöhle von ICR-JCL-Mäusen in einer Menge von 1 x 10® Zellen pro Maus transplantiert; beginnend 24 Std. nach der Transplantation wurde eine wässrige Lösung von Verbindung (1) in sterilisierter physiologischer Kochsalzlösung täglich oral in einer Dosis von 500 mg/kg verabreicht, und zwar insgesamt zehnmal. Am 25. Tag nach der Transplantation wurden die nodularen Tumore ausgeschält und gewogen. Das Inhibierungsverhältnis (I.R., %) der Verbindung (1) wurde nach folgender Formel berechnet:
(1-T/C) x 100 = I.R. (%)
in welcher
T = mittleres Tumorgewicht der behandelten Tiere, C = mittleres Tumorgewicht der Kontrolltiere (transplantiert, aber nicht behandelt)
bedeütet.
Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle VII zusammengestellt und zeigen, dass die aktive Verbindung (1) eine Antitumoraktivität hat.
(4) Analgetische Wirkung Bestimmung durch mechanische Stimulierung (Druckeinwirkung)
Als Versuchstiere wurden jeweils 10 weibliche ICR-Mäu-40 se pro Gruppe verwendet, die bei Pressung am Schwanzansatz einen Schmerzschwellenwert von 50-80 mm Hg zeigten. Das Drucktestgerät (hergestellt von Natsume Works, Japan) entsprach den Angaben von Takagi und Kameyama.
Nach dem Verabreichen der Verbindung (1) wurde der 45 Test im Verlauf der Zeit mehrmals durchgeführt. Zur Bewertung der analgetischen Aktivität der Verbindung (1) wurde der Druck bzw. der Zeitpunkt ermittelt, ab welchem die Versuchstiere einen fluchtartigen Reflex (Quasi-Fluchtreaktion) zeigten.
so Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengestellt und zeigen, dass die mit der Verbindung (I) behandelten Tiere im Vergleich zu den unbehandelten Tieren erst bei höheren Drücken den Fluchtreflex zeigten und dass die Zeitspanne bis zum Auftreten des Fluchtreflexes bei den mit der Ver-55 bindung (1) behandelten Tieren länger war als bei den unbehandelten Tieren. Dies bestätigt die analgetische Aktivität der Verbindung (1).
Tabelle VII Antitumoraktivität gegen Sarcoma-180
Verbindung Nr. Inhibierungsverhältnis
(Tabelle I) (I.R. %)
(2) 72,5
Bemerkung: verabreichte Menge betrug 10 x 500 mg/kg per os.
60 Bestimmung durch chemische Stimulierung
Die Verbindung (1) wurde oral einer Gruppe (10 Tiere) von weiblichen ICR-Mäusen (5-6 Wochen alt) verabreicht. 30 min nach der Verabreichung wurde eine wässrige 0,6%ige Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert, und zwar in einer 65 Dosis von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht. Gemessen wurde die Anzahl der Schmerzkrümmungsbewegungen der Mäuse während 10 min, und zwar 10 min nach der intraperitonealen Verabreichung. Die analgetische Aktivität wurde aus
640 412
dem Verhältniswert der Inhibierung des Krümmungssyn-droms nach folgender Formel bestimmt:
(1 - T/C) x 100 = Krümmungssyndrominhibierungsver-hältnis (%),
worin
T = mittlerer Zahlenwert des Schmerzkrümmungssyndroms der mit Verbindung (1) behandelten Gruppe,
C = mittlerer Zahlenwert des Schmerzkrümmungssyndroms der Vergleichsgruppe.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengestellt und zeigen, dass die Verbindung (1) analgetische Aktivität hat. Die oben beschriebene Methode wurde nach den Angaben von Kostet et al. (1959) durchgeführt.
Tabelle VIII
Analgetische Aktivität bei mechanischer Schmererzeugung
Verbindung Nr. Fluchtreflex
(Tabelle I) Druck und Dauer bis Auftreten
(mm Hg) (sec.)
(2) 92 42
Vergleich 70 33
Bemerkung: verabreichte Menge betrug 1000 mg/kg per os
Tabelle IX
Analgetische Aktivität bei chemischer Schmerzerzeugung
Verbindung Nr. I.R. (%)
(Tabelle I)
(2) 75,0
Bemerkung: verabreichte Menge betrug 1000 mg/kg per os
(5) Antipyretische Aktivität Nach der Methode von Winter et al. (1961) wurde den Ratten einer aus sechs Tieren bestehenden Gruppe eine 20%ige Bierhefesuspension subkutan injiziert. Nach einer Hungerperiode von 10 Std. wurde die Verbindung (1) den Ratten oral verabreicht und die Rektaltemperaturen gemessen.
Die antipyretische Aktivität wird ausgedrückt durch das Verhältnis der Inhibierung von durch Bierhefe erzeugter Py-rexie (I.R. %) zum Zeitpunkt, an dem die antipyretische Wirkung der Verbindung (I) ihren höchsten Wert erreicht, und zwar gemäss der folgenden Formel:
C — T
Antipyretische Aktivität = I.R. (%) =— — x 100
Ci — C2
in welcher
T = mittlerer Wert der Rektaltemperatur der mit Verbindung (1) behandelten Ratten,
Q = mittlerer Wert der Rektaltemperatur der mit Bierhefe injizierten, aber nicht mit Verbindung (1) behandelten Ratten,
C2 = mittlerer Wert der Rektaltemperatur von unbehandelten Ratten (Nullvergleich).
Die Ergebnisse sind in Tabelle X zusammengestellt und zeigen, dass die aktive Verbindung (1) eine erhebliche antipyretische Aktivität hat.
Tabelle X Antipyretische Aktivität
Verbindung Nr. Fieberunterdrückung
(Tabelle I) (I.R., %)
(2) 91,4
(6) Antiinflammatorische Aktivität (a) Carrageenin-Oedem-Inhibierungsaktivität
Nach der Methode von Van Aram et al. (1963) wurde die Verbindung (1) zwangsmässig oral an alle Tiere einer aus 10 Ratten bestehenden Versuchsgruppe mit einer Dosierung von 1000 mg/kg verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer l%igen Suspension von Carrage-enin in phyiologischer Kochsalzlösung am rechten Fussballen der Versuchstiere injiziert. Das Volumen der Fussballen bzw. die zeitliche Veränderung dieses Volumens wurde bestimmt und die antiinflammatorische Aktivität als Verhältnis der Inhibierung der durch Carrageenin verursachten Schwellung der Fussballen mit der Verbindung (1) berechnet. Dabei wurden die 1-4 Std. nach dem Injizieren bestimmten Werte gemäss der folgenden Gleichung verwendet:
(1 - T/C) x 100 = LR. (%) = antiinflammatorische Aktivität»
in welcher
T = mittlerer Wert der Volumina der Planta der behandelten Tiere,
C = mittlerer Wert der Volumina der Fussballen der Vergleichsgruppe (nicht behandelte, aber injizierte Tiere).
Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt und zeigen, dass die Verbindung (1) das durch Carrageenin verursachte Oedem inhibiert.
(b) Antigranulom-Aktivität
Nach der Methode von Winter et al. (1963) wurden jeweils zwei kleine Baumwolltampons in die Rückenhaut von Ratten (Gruppe von sechs Ratten) implantiert, und zwar an symmetrischen Stellen, bezogen auf die Mittellinie als Symmetrieachse. Das Gewicht eines Tampons betrug jeweils 30+1 mg. Während sieben aufeinanderfolgenden Tagen wurden 1000 mg/kg/Tag der aktiven Verbindung (1) oral verabreicht. Am 8. Tag wurde das in den Ratten gebildete Granulom ausgeschält und nach Trocknung gewogen. Die Antigranulom-Aktivität, ausgedrückt durch das Verhältnis der Inhibierung des Granulomwachstums (I.R. %), wurde wie oben in Abschnitt (6a) angegeben berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt und zeigen, dass die Verbindung (I) die Inhibierungswirkung auf das Wachstum von Granulomen aufweist.
(c) Antiexsudations-Aktivität
Nach der Methode von Baris et al. (1965) wurde ein Luftvolumen subkutan am Rücken der Ratten einer aus sechs Tieren bestehenden Gruppe injiziert, so dass sich jeweils eine luftgefüllte Tasche bildete. Dann wurden 0,5 ml einer l%igen Crotonöllösung in Sesamöl in die Tasche injiziert. Nun wurde die Verbindung (1) in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag fortlaufend 5 Tage lang oral verabreicht. Am 6. Tag wurde die in die Tasche ausgeschiedene Flüssigkeif bestimmt und die Antiexsudations-Aktivität, ausgedrückt durch das Verhältnis der Inhibierungswirkung auf die Exsudation, in der oben in Abschnitt (6a) angegebenen Weise berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt und zeigen, dass die Verbindung (1) eine Antiexsudations-Aktivität aufweist.
6
5
10
15
20'
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
(d) Antiadjuvans-Arthritis-Aktivität Nach der Methode von Fujiware et al. (1971) wurde Mycobacterium tuberculosis, suspendiert in flüssigem Paraffin, subkutan in den rechten Fussballen jeder Ratte einer aus mehr als sechs Tieren bestehende Versuchsgruppe injiziert. 5 14 Tage nach der Injektion wurden die Ratten mit ähnlichem Fussballenvolumen zur Bildung von Gruppen (10 Tiere pro Gruppe) ausgewählt. Jedem Versuchstier wurde die zu testende Verbindung (1) täglich vom 15. Tag an während
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insgesamt sieben Tagen oral verabreicht. Das Volumen der Fussballen der Ratten wurde bestimmt und die Antiad-juvans-Arthritis-Aktivität der Verbindung (1) als Verhältniswert der Inhibierung des Anschwellens der Fussballen nach der in Absatz (6a) angegebenen Formel berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengestellt und zeigen, dass die Verbindung (1) eine Antiadjuvans-Arthritis-Aktivität hat.
Tabelle XI Antiinflammatorische Aktivität
Verbindung *Oedem *Granulom *Exsudation ^Arthritis
Nr.
(Tabelle I)
(2) 21,7 22,1 16,2 35,9
Bemerkung: *verabreich te Menge an aktiver Komponente = 1000 mg/kg/Tag
(7) Blutlipidsenkungsaktivität Als Versuchstiere wurden japanische männliche weisse Kaninchen etwa 3 Monate lang mit Festnahrung (CR-1) gefüttert, die 1 % Cholesterin enthielt. Diejenigen Tiere, bei welchen eine Erhöhung des Lipidwertes im Blutserum bestätigt werden konnte, wurden als Modelltiere mit experimenteller Arteriosklerose verwendet.
Die aktive Verbindung (1) wurde als wässrige Lösung in destilliertem Wasser jeweils in einer Dosierung von 30 bzw. 300 mg/kg oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden im Verlauf der Zeit Blutproben aus der Auricularvene der Tiere entnommen und die Veränderung des Gesamt-cholesteringehaltes (bestimmt nach der Enzymmethode), des Phospholipidgehaltes (ebenfalls bestimmt nach der Enzymmethode) und des ß-Lipoproteingehaltes (bestimmt durch 25 Trübungsmessung) im Serum festgestellt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengestellt. Die Werte des Serumcholesterins (Mittelwert von 550 mg/ dl), von Phospholipid (Mittelwert von 320 mg/dl) und von ß-Lipoprotein (Mittelwert von 2500 mg/kg) vor der Verabrei-30 chung wurden jeweils von den entsprechenden Werten nach 3 bzw. 6 Std. nach der Verabreichung subtrahiert, und in Tabelle XII ist nur die Differenz angegeben. Dementsprechend zeigt der Minuswert die Abnahme und der Pluswert die Zunahme der jeweiligen durch die Verabreichung bedingten 35 Werte. Aus Tabelle XII ergibt sich klar, dass die Verbindung (1) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe eine Li-pidsenkungsaktivität aufweist.
Tabelle XII Blutlipidsenkungsaktivität
Verbindung Dosis Phospolipid
Nr. (mg/kg) (mg/dl)
(Tabelle I) 3 Std. 6 Std.
ß-Lipoprotein (mg/dl) 3 Std. 6 Std.
Cholesterin (mg/dl) 3 Std. 6 Std.
(2)
Vergleich
30 300
-49 -57 0
-47 -51 -19
■134 -24 0
-161 -232 + 3
-50 -75 + 8
-45 -70 -4
Im folgenden werden Formulierungen mit aktiver Verbindung (1) zur Herstellung von erfindungsgemässen Medikamenten beschrieben. Wenn das Medikament zur Verwendung als entzündungshemmendes Mittel bestimmt ist, kann die aktive Verbindung (1) in irgendeiner der gewünschten Wirkung bzw. den Symptomen der Krankheit entsprechenden Weise konfrontiert werden. Die aktive Verbindung (1) kann auch als solche oder in Form von Mischungen kombiniert mit beliebigen, pharmakologisch zulässigen Streckmitteln oder anderen Medikamenten verwendet werden.
Medikamente gemäss der Erfindung können oral oder parenteral verabreicht und dementsprechend in beliebiger, für orale bzw. parenterale Verabreichung geeigneter Form zusammengestellt werden.
Erfindungsgemässe Medikamente können auch in Form von Einheitsdosierungen hergestellt und verabreicht werden.
Das Medikament kann als Pulver, Granulat, in Tablettenform, als Dragée, verkapselt, als Zäpfchen, in Suspension, ss als Lösung, als emulgierbares Konzentrat, in Form von Ampullen oder Injektionslösungen und dergleichen vorliegen. Als Streckmittel bzw. Träger sind alle festen, flüssigen oder halbfesten Stoffe geeignet, z.B. Exzipienten, Füllstoffe, Bindemittel, Netzmittel, Zerlegungshilfsmittel, Tenside, Demul-60 gentia, Dispergiermittel, Puffer, Parfums, Konservierungsmittel, Lösungshilfsmittel und Lösungsmittel. Derartige Zusatzstoffe können einzeln oder in Kombination bzw. in Mischung verwendet werden.
Erfindungsgemässe Medikamente können nach allen be-65 kannten Verfahren formuliert werden, wobei die Menge der aktiven Komponente in dem Mittel bzw. der Zubereitung im allgemeinen 0,01 bis 100% des Gewichtes der Zubereitung, d.h. des Medikamentes, ausmachen kann.
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8
Erfindungsgemässe Medikamente können oral oder parenteral an Menschen oder Tiere verabreicht werden, werden vorzugsweise aber oral verabreicht. Als orale Verabreichung wird hierbei auch die sublinguale Verabreichung verstanden. Als parenterale Verabreichungsformen sind hier die subkutane, die intramuskuläre und die intravenöse Injektion sowie die Tropfinjektion bzw. -infusion zu erwähnen.
Die Dosierung erfindungsgemässer Medikamente hän'gt vom Alter, der Persönlichkeitscharakteristik und dem Krankheitszustand sowie davon ab, ob der Patient ein Mensch oder ein Tier ist; dementsprechend können auch andere als die im folgenden genannten Dosierungsmengen angewendet werden. Allgemein kommen für humanmedizinische Zwecke orale Dosierungen von 0,1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 1-500 mg/kg/Tag, in Frage, während die parenterale Dosierung allgemein 0,01 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, beträgt, unterteilt in 1-4 Teile, wobei jeweils ein Teil auf einmal verabreicht wird. Im folgenden werden Konfektionierung und Herstellung erfindungsgemässer Medikamente anhand von Beispielen eingehender erläutert.
Beispiel 1 (Konfektionierung)
10 Gewichtsteile aktiver Komponente der Formel (1) (Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid), 15 Gewichtsteile schweres Magnesiumoxid und 75 Gewichtsteile Lactose wurden gleichmässig vermischt und zu einem Pulver oder einem Granulat verarbeitet. Das Pulver wird zur Verabreichung in verkapselter Zubereitung in entsprechende Kapseln abgefüllt.
Beispiel 2 (Konfektionierung)
45 Gewichtsteile aktiver Verbindung gemäss Formel (1) (Natrium-p-aminobezoat-N-L-rhamnosid), 15 Gewichtsteile Stärke, 16 Gewichtsteile Lactose, 21 Gewichtsteile kristalline Cellulose, 3 Gewichtsteile Polyvinylalkohol und 30 Gewichtsteile Wasser wurden gleichmässig vermischt, zerkleinert, getrocknet und zu einem Granulat verarbeitet.
Beispiel 3 (Konfektionierung)
Ein Granulat wurde wie in Beispiel 2 hergestellt und c Mischung aus 96 Gewichtsteilen dieses Granulates und 4
Gewichtsteilen Calciumstearat zur Herstellung von Tabletten mit 10 mm Durchmesser verpresst.
Beispiel 4
s (Konfektionierung)
94 Gewichtsteile Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rham-nosid, 6 Gewichtsteile Polyvinylalkohol und 30 Gewichtsteile Wasser wurden gemischt und wie in Beispiel 2 zu einem Granulat verarbeitet. 90 Gewichtsteile des so erhaltenen io Granulates wurden mit 10 Gewichtsteilen kristalliner Cellulose vermischt und die Mischung zu Tabletten mit 8 mm Durchmesser verpresst. Die Tabletten wurden mit Sirup, Gelatine und gefälltem Calciumcarbonat zur Herstellung von dragierten Tabletten verarbeitet.
15
Beispiel 5 (Konfektionierung)
0,6 Gewichtsteile Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rham-nosid, 2,4 Gewichtsteile nicht-ionisches Tensid und 97 Ge-20 wichtsteile physiologische Kochsalzlösung wurden unter Erwärmen vermischt und die Mischung zur Bildung einer Injektionslösung sterilisiert.
Beispiel 6
25 (Herstellung von p-Aminobenzoesäure-N-L-rhamnosid und Natriumsalz hiervon)
Eine Mischung aus 3 g p-Aminobenzoesäure, 4 g L-Rhamnose und 0,1 g Ammoniumchlorid wurde in 30 ml 94%igem Ethanol am Rückflusskühler erhitzt. Nach Been-30 digung der Umsetzung und nach Stehenlassen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur scheideten sich Kristalle aus, die durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser und wässrigem Methanol gewaschen und aus 50%igem Methanol umkristallisiert wurden. Die umkristallisierten Kri-35 stalle hatten die Form von farblosen Nadeln. Die Ausbeute betrug 30,9%.
Das so erhaltene p-Aminobenzoesäure-N-L-rhamnosid wurde langsam in einer wässrigen l%igen Natriumhydroxidlösung gelöst, welche insgesamt die berechnete Menge 40 an Natriumhydroxid enthielt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe eines grossen Überschusses an Aceton schieden sich Kristalle ab, die entwässert und getrocknet wurden. Das Natriumsalz wurde in Form von farblosen Kristallen in einer 45 Ausbeute von 100% erhalten. Die Gesamtausbeute, bezogen auf p-Aminobenzoesäure, betrug 30,9%.
s
1 Blatt Zeichnungen
Claims (4)
- (1)enthält, in der die L-Rhamnosidgruppe bedeutet und R2 H, Alkalimetall, '/2 Mg,1 /2 Ca oder V3 AI ist.
- 2. Medikament nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (1) p-Aminobenzoesäure-N-L-rhamnosid ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Medikament zur Behandlung von Hyperglykämie, Hy-perlipämie, Hypertension, Entzündungsleiden, Schmerzoder Fiebererscheinungen durch Zentralnervbelastung oder von Tumoren, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der Formel (1)COOR
- 3. Medikament nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (1) Natrium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid ist.
- 4. Medikament nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (1) Kalium-p-aminobenzoat-N-L-rhamnosid ist.
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1987
- 1987-01-07 US US07/004,308 patent/US4757054A/en not_active Expired - Fee Related
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