CH624678A5

CH624678A5 -

Info

Publication number: CH624678A5
Application number: CH1079879A
Authority: CH
Inventors: Hans-Jochen Dr Lang; Roman Dr Muschaweck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1979-12-05
Publication date: 1981-08-14
Also published as: NO144528B; AU501320B2; AT344160B; AU8339175A; CY1008A; FI752131A7; FR2282882A1; HK40579A; IL47779A; DK340475A; FR2282882B1; JPS606945B2; FI61487B; NL181711C; US4061761A; CA1054596A; ATA577075A; DD121112A5; ES439593A1; NL7508848A

Description

Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 definierte Verfahren.

Die Verbindungen der Formel I können ausser in ihrer 30 tautomeren Form entsprechend Formel Ia auch in ihren möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Über die offenkettige tautomere Form der Formel Ia stehen die cyclischen Verbindungen der Formel I bei unterschiedlichem R1 und R2 mit den stellungsisomeren Verbinas düngen der Formel Ic

40

(Ic)

und deren Säureaddiüonssalzen im Gleichgewicht. Welches 50 der beiden cyclischen isomere die Formel l oder Ic bzw. deren -Säureadditionssabe überwiegt, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumertüliung in den Substitucn-ten R1 bzw. R- au, ur.d zwar befindet sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazoiidin-55 Ringsystems. Hei den erfindungsgemass erhältlichen Verbindungen wird iler Einfachheit halber nur eine der möglichen isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Als Oxydationsmittel verwendet man hei der Durch!üh-oo ning des erlindungsgemässen Verfahrens bevorzugt aktiviertes Mangan-1 V-oxyd. Die Umsetzung wird zweckmassiger-weise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogemer-ten Kohlenwasserstoff, z.H. Methvlencnlorid. Chloroform oder Tetr.ichl-iräthan. bei einer Temperatur im Hereich von /,5 U bis 40"C , vorzugsweise von 20 bis 30' C, durchgeführt. Die Reaktionsd.iuer betragt allgemein 10 !-. • n() Siunden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel XI kann man erhalten. indem man I lalogenketone der Formel II

3

624678

(ii),

worin Z vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, beispielsweise nach der in Arzneimittel-Forschung 22 (1972) 2095 beschriebenen Methode, mit einem geeigneten. Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid in Methanol, bei Temperaturen von 0 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel

(XIX)

[reduziert und diese durch Umsetzung mit einem Thioharn-,Stoff der Formel III, der in Form der Tautomeren der Formel lila bzw. Illb

I ?

HM.

R" nh

f

HtL

r"

n s (Illa)

sh (illb)

Vorliegen kann, in ein Isothiuroniumsalz der Formel XI überfuhrt. Dabei geht man zweckmässigerweise so vor, dass man die Verbindungen der Formel XIX mit Thioharnstoffen der Formel III im molaren Verhältnis 1:1 bis 1:1,5 umsetzt. Mit grösseren molaren Überschüssen an Thioharnstoff werden im allgemeinen keine nennenswerten Vorteile erzielt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in polaren organischen Lösungsmitteln, wie Di-methylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydro-furan, Acetonitril, Nitromethan, Diäthylenglykoldimethyl-äther u.a., durchgeführt. Als besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen sich jedoch Essigsäure-niederalkylester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäureäthylester, niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, Äthanol, Isopropanoi, sowie niedere Dialkylketone, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon. Es können auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel verwendet werden, wie auch Gemische der aufgeführten Lösungsmittel für sich allein mit weniger geeigneten Solventien verwendet werden können, wie z.B. Methanol/Benzol, Äthanol/Toluol, Methanol/Diäthyl-äther, Äthanol/Tetrachlorkohlenstoff, Aceton-Chloroform, wobei zweckmässigerweise das polarere Lösungsmittel im Überschuss vorhanden sein soll. Die Reaktionspartner können dabei im jeweiligen Lösungsmittel suspendiert oder gelöst vorliegen. Grundsätzlich können die Reaktionspartner auch ohne Anwendung eines Lösungsmittels umgesetzt werden, insbesondere dann, wenn der jeweilige Thioharnstoff über einen möglichst tiefen Schmelzpunkt verfügt, wobei aber infoige des exothermen Reaktionsverlaufes Nebenreaktionen auftreten können, so dass diese Verfahrens variante keine Vorteile gegenüber der Arbeitsweise in Lösungsmitteln bringt. Die Reaktion verläuft mässig exotherm und kann bei Tempe-s raturen von 0 bis 1Ü0°C, vorzugsweise von 10 bis 70°C, durchgeführt werden. Als besonders günstig hat sich ein Temperaturbereich zwischen 20 und 55°C erwiesen.

Die Reaktionsdauer ist weitgehend von der Reaktionstemperatur abhängig und liegt zwischen 2 Minuten in höhe-io ren Temperaturbereichen und 60 Stunden bei niederen Temperaturen. Im günstigen Temperaturbereich liegt die Reaktionsdauer im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 40 Stunden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. Ia kön-15 nen ohne weitere Isolierung und Reinigung durch Behandlung mit einer Protonensäure H-Z, worin Z das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure bedeutet, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.

2o Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: 25 Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensure, Salicylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetra-essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die Verbindungen der Formel I können in einem geeigne-30 ten Lösungsmittel mit einer Säure der Formel H-Z reversibel umgesetzt werden. Man kann dabei die Verbindungen der Formel I in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40°C besitzen und so-35 fern sie keine Nebenreaktionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Al-40 kylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen. Dabei werden pro Mol der Verbindungen der Formel I 1 bis 1,5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch grössere Mengen 45 an Säure verwenden. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, bevorzugt zwischen 10 und 25°C. Die Reaktion ist mässig exotherm.

Beim Arbeiten in wässriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflö-50 sung der Verbindungen der Formel I und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmässigerweise isoliert man die so erhaltenen Salze aus der wiissrigen Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim 55 Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Süureadditionssaize vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z in schwerlöslicher Form ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditionssalze zweckmässigerweise gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung, mit 60 einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fäl-lungsmittel eignen sich die als Fällungsmittel zur Isolierung der Verbindungen der Formel I erwähnten Solventien.

Die Säureadditionssalze fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glas-65 artiger Produkte an. Diese amorphen Produkte können in vielen Fällen durch Erwärmen auf 40 bis 80°C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht werden. Als kristallisationsfördernde Solventien

624678

4

eignen sich insbesondere Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dialkyiketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, niedere Dialkyläther, wie Diäthyiäther, Diisopropyläther oder Di-n-butyläther, sowie Acetonitril, Nitromethan und in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Iso-propanol oder n-Butanol.

Die Säureadditionssalze können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der Formel I deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyl-dicvclohexylamin, in Frage.

Beim Arbeiten im wässrigen Medium scheiden sich die freien basischen Verbindungen der Formel I in schwerlöslicher Form ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Es-sigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol; es können jedoch auch Essigester, Diäthyiäther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol-di-methyläther, Dimethylformamid und ähnliche Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen der Formel I findet spontan statt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von —35 bis + 100°C, bevorzugt zwischen 0 und 25°C, durchgeführt. Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man, gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, die freien Basen der Formel I durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel, gegebenenfalls nach vorhergehender Trocknung, verdampft.

Lässt man auf Verbindungen der Formel I, worin R4 und/ oder R5 Wasserstoff bedeuten, mindestens 1 Mol einer hinreichend starken Base einwirken, so erhält man unter Depro-tonierung der Sulfonamidgruppe Salze der Formel XXIV

sich durch ihre gute Wasserlöslichkeit aus. Durch Zugabe eines Mols einer geeigneten Säure erhält man die Verbindungen der Formel I zurück.

Diese reversible Siiure-Base-Reaktion kann man zur Reini-5 gung der Verbindungen der Formel I heranziehen. Ausserdem kann man die Salze der Formel XXIV verwenden, um über Alkylierungsreaktionen an der Sulfonamidgruppe entsprechend abgewandelte Verbindungen der Formel I herzusteilen.

io Die Alkylierungsreaktionen können in Wasser durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man jedoch in den erwähnten polaren organischen Lösungsmitteln. Die Reaktion kann bei Temperaturen von —20 bis + 50°C durchgeführt werden, wobei ein Temperaturbereich von +15 bis +35°C 15 bevorzugt ist. Die Reaktionsdauer beträgt allgemein von 5 bis 72 Stunden. Als Alkylierungsmittel verwendet man zweckmässigerweise Verbindungen der Formel R4-X, worin R4 die angegebene Bedeutung hat und X Brom, Jod, Chlor, -O-SO.,--CH3, -O-SO.-OR4,"

20

-°-s°2-Qch5

25 steht.

Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind diejenigen am wichtigsten, worin R1 Methyl, Äthyl oder Allyl;

R2 Methyl, Äthyl, Allyl oder Methoxypropyl oder R1 und R2 3o zusammen Alkylen;

R3, R4 und Rr' jeweils Wasserstoff; und

Y Chlor oder Brom bedeuten.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, 35 worin R1 Propyl oder Isopropyl;

R2 Propyl, Butyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl; R'1 und R4 jeweils Wasserstoff;

R"' Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl; und 40 Y Chlor oder Brom bedeuten.

Ausser den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I können die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I

45

Y>

(XXIV),

worin A das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls darstellt und R1 bis R5 sowie Y die angegebene Bedeutung haben.

Als Basen können Hydroxide der Alkali- und Erdalkalimetalle, vorzugsweise NaOH und KOH, Alkali- und Erd-alkalialkoholate. vorzugsweise NaOCHn und NaOC.Hr,. NaH sowie Natrium-methvlsulfinylmethid, verwendet werden.

Als Lösungsmittel kann man Wasser oder polare organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Dimethylformamid, Dimethvlsulfoxid, Diäthvlen-glykol-dimethvläther, Acetonitril, verwenden.

Insbesondere die Kaliumsalze der Formel XXIV zeichnen

(I)

bzw. deren Säureadditionssalze hergestellt werden:

60

65

f)24f>78

r1

2'

y ch, ch» ch,

ch,

ch, ch*

CHj ch, CR, ch,

CH3

ch3 ch3.

CHj ch3

ch3 ch3

chn ch3

ch,

ch3 ch3 ch3

ch,

-(ch2)4-

C,H,

n-C-.HT

^CH,

r-'' -pu

W*3

-ch3

-<CH2)4-CH3 -(CH2)3-CH3

o

-ch2-4

-CH2"0

ti)

-ch^,—( h'

-(ch2)roch3 -(ch2)r-ch3

-ch2-ch=ch2

h,c

;c = ch-ch,-

h3c

CH3°YV°SH3

i^»CH —

H^C

XX

CH^-

0-(CH2)2-O-CH,-

w ~

h,c-<ç>-ch2-

Ç>-CKZ-0-CH2-

-n;

CSH,

c,h7

H H H

H

H H

H H H

H

H H H H

H H

H

H H H H H

H

H H

H

H H

H H H H H

H

H H H H

H H

H

H H

h h

H

H H

H

H H

H H H H H

H

H H H H

H H

H

H H H H H

H

Ci ci Ci ci

Cl Cl

Ci ci ci Cl Cl

Cl

Cl Cl ci Cl

Cl Cl

Cl ci ci Cl Cl ci

Cl

624 678

o

Ri

R»

y

-ch2-ch(cha)-

h5c2-

h,c2-

h5c2-h5c2-

h,c2-h5c2-

h5c2 h,c2-

h5c2-

h5c2-h5c2-

-!ch,)2-ch5 ch.

-ch:

ch,

-<ch2)3-ch3 -ch2-ch(ch,)2

"<I

-ch.

r®

-(ch2),-0-c2hs h,c

;ch-ch,-

O

ch, h2c=ch-ch2-h, c-ch = ch-ch.,

h h h

h h h h h

h h h h h h h

h h h h h

h h

Cl ci

Cl

Cl Cl

Cl

Cl Cl h,c2-

h,c2-

h5c,-

h,c,

h3c2

ch2-

k_co 3 \.

CH2-

o ^ ^ chn-

1 y en ~

02

0CH2-

h h

Cl

Cl h,c2-

ch2-

h h

h

Cl

HC

h,cs-h,c2-

h,c-(ch.,).4-h,c-(ch.)2-HjC-fCH,),

:n-

h,c ch..-co-nh-h3c-(ch2)3--CHCCHJj -ch2-ch(ch-,)2

h

H h h h h

h H h h h

h h h h

Cl

Cl Cl Cl Cl

624 678

r1

R2

R»

Y

CHj-fCHJj-

ch4-(ch2)2-ch3-(ch2)2-

ch3-(ch2)2-

ch5-(ch2)2-ch3-(ch2)2-

ch3-(ch2)2-

ch3-(ch,)2-

ch3-(ch2)2-

ch,-(ch2)2-

ch3-(ch2)2-

(€h2)3-ch3

(ch2)5-ch3

(ch^ch-ch,

D-

a-

h5C,

;n-

h5c2

ch,(ch2)3-

ch3(CHj)3-ch3(ch2)3-ch9(ch2)s-cha<ch,)v ch,

1

-ch-ch,-ch,

•1 |

j

O

h h3c-c-ch2-

k3co ch,=ch-ch,

O-

CH2-

ch_ 0 3

H2-

0-™2-

o a

ir ch2-

ÎO~CH2-

-N(chs)2 -ch(ch3)3 -ch(ch3)2 -ch(ch,)2

-ch(ch3)2

-chfch,),

-ch(ch1)2

ch,

!

-ch-ch,-ch, -ch,-ch(ch,)2

-A

O

-ch2-ch=ch,

h h h

h h

h h h h h h h

h h h h h h

h h h

h h

h h h h h h h

h h h h h h

h h h

h h

h h h h h h h

h h h h h

Cl

Cl Cl

Cl ci Cl

Cl ci ci

Cl

Cl ci Cl h Cl ci ci ci

Cl

Cl Cl ci ci

624 678

Rl

CHa(CH2)3-CHj(CH2),-CH3-(CH2)3-

CH3-(CH2)3-

CH3-(CH2)3-CH3-(CH2)3-

ch3-

ch3-c2h5

-CH2-CH(CH3)2

ch3

!

-CH

CH2-CH3

-CH2-CH(CH,)2

-CH2-CH(CH3)2 -CH2-CH(CH3).

ch3

i

-ch-ch2-ch3 -CH2-CH(CH3)j

-CH2-CH(CH,)2

(CH,),,N-"(CH,)S CH,

CH,

-CI-L-CH = C:

CH,

-CH2-CH3-OCH3

Ji-CH . -

0-CH2-

O

CH2-

-N(CH3)2 ch o

M

ch3o (ch,)2-

fV

v^(ch2)2-

ch2)2.

"O -A

-(CH,.)rOCH3 -CH2-CH = C(CH3)2

-CH,-CH = CH2 ch

0fil

(q -0h2.

-CHj-CH(CH,)J

H.3

H H H

H

H H

H

H H H

-<1

H H

H

H H

H

M

H

H H

H

R5

H H H

H

H H

H

H H H

H

H H

H

H H

Cl CI CI

Cl

Ct CI

Cl

Cl CI Cl

Cl

CI Cl

CI

Cl

Cl Cl

ID

H

"h7d-

c'H30 r HOO^O°HO

"DSH

ID

H

sHrD-

-zHD-HD = rHD

-3HD-HD = nHD

ID

H

£hd-

"hd-H'hd)-

-DSH

ID

H

h l'HD-

'El

"DCH

ID

H

h

"H'd-

0-

-ZDSH

ID

H

h shed-

-'HD-HD = :HD

-shd-hds(d£h)

id h

h

'hed-

D~

-deh

ID

h h

ehd-

zfHD)HD-

-'HD

id h

H

-zd5h

-5dsh

-'D'h id h

h

H

-2HO-

-ehd-hd=shd

ID

H

CHD

!^N-

eHD

D®H

-zhd-hd=dC

d®h

O

id id id id id

ID

id

ID

id

ID

H

h h

h

H

K

h h

H

h h

h

H

h h

H

h h

h

H

h

"Sk3

-2ho

XX

^ o c f

-<53

Kü>. AD

0-

s(shd)d=hd-!!hd-

\ 1~1

zhd-hd=hd-dsh

-shd-hd=zhd

£(jhd)-fhd

£(zHDHHD

-nz(deh)

-n:

-'('HDhO^HD -hd-hd = zhd

I

ehd

-shd-hd=zhd

-<S)

z(sh3d)n--<!

OÎI

SE

8Z.9 K9

fi

624678

10

R.1

a»

i h3c-

CH2'

-ch,

H

ci

CHa-

-CUCCHI

c2H„-

H

Cl ctv

-ch2-ch(ch3)2

-ch3.

H

cl

-n(ch3)2

-CÄ

H

h

Cl

-(ch2)2-

-c2hä

h

H

Cl

-(ch2)4-

-ch,

h

H

Cl

-ch3

h

H

Cl chs-

CHjr h

-CHs

H

Cl ch3-

ch3-

c2h,

-ch3

H

Cl ch3-

-ch(ch3)2

H

-CHs h

Cl ch3

-(ch^œl,

H

-ch3

h

Cl ch3

-ch,-ch=ch2

H

-(ch2vch3

H

Cl chs ch,

h

-(ch2)5-ch3

H

Cl ch2=ch-ch2-

-ch3

-c2h5

H

Cl ch3-

-c2h5

-ch2-ch(ch3)2

H

Cl chjt

Ç>-C„2-

h

-(ch2)3-ch3

H

Cl ch3-

h,c

^ch-ch2-

o ch3

h

-(CHo)3-ch3

H

Cl cha-

n(ch3)2

h

-(ch2)3-ch3

H

Cl

-n(ch3)2

-c2h3

-ch(ch3)2

H

Cl

-(ch2)2-

h ch3-

H

ci

-(ch2)3-

h

-ch(ch3)2

H

Cl

-(ch2)3-

Et

-(ch2)3ch3

H

ci ch3-

ch3-

ch,

h,c-ch-ch„-

1

och3

H

Cl ch3-

(h3c)2ch-

h h-,c-ch-cha-

1

och3

h

Cl ch3-

-chj-ch(ch1).,

h h3c20-(CHo)2-

H

ci ch3-

^CH2.

h haco-(ch2)2-

h

Cl h,c2-

hac-ch-ch,-

1

o-ch3

h,c2-

h^ccmch,),-

h

Cl h,c=ch-ch2-

-n(ch3)2

h h;1c-0-(ch.)s-

h ci

11

ô24 678

ri a» y chjp h h3c-ch-ch2 h ci och3

ch,- "\d h h5c2-0-(ch2)2 h ci

-(ch2)2- h h3co-(ch2)2- h ci hgc- -ch(ch3)2 h <h>- h cl h3c- -ch2-ch=ch2 h !V h cl

-(ch,),- h iv. h cl

D-

-0 H (H>-

^ . H <D-

HjC -CH2-CH(CH3)2 H U?/- H Cl

HaC- —■{h) H {hV- H Cl

H3C- Sf-v. H VV" H Cl

CH2"

HaC- Q-

CH2- CH, <5)_ H Cl

Hyc- CH3-CH-CH2- H H C1

OCH,

hSC- -N(CH3)2 H \n)~ H Cl

<Ü>-

-<1 . » 0-

€>-

r <E> j>-

HeC- ~\J H VV- H CI

H5C2- HSC,- H {H>- H Cl

CH3- -CH2" <H> H IV H Cl c2h5 c2h,- h ch2=ch-ch2- h Cl ch3p -ch(ch,)2 h ch2 = ch-ch,- h ci

ÇX H CH.=C,C„,

ch2-

ch3

h5c2- ~^ch-ch2- -c2h, ch.,=ch-ch2- h Cl o ch3

CH3- -N(CH.s)2 h ch, = ch-ch- h Ci

I

ch,

h ch, = ch-ch2- h ci

624678

12

RI S.2 R3 R« R5

chj- —h ch2=ch-ch2- h ci cha-(ch2)3- ch,(cha)3- h ch2=ch-ch2- h ci cha- -ch3 h (h3c)2c=ch-ch2- h ci r^o ch3- h (h3c),c=ch-ch,- h ci

CH2-

chj- (il h h2c = ch-ch,- h cl ch0-

chj,- —(j?) h h2c=ch-ch2- h ci ch3- ^^ch2~ h h2c = ch-ch,- h cl ch3- -ch(ch3), k 0"ch2~ h ci ch3-

c,h5- -c2h, h '/^-cb 0- h

o-

ch„

3

C1S^C1

^CH2-

r*\

chj- -ch,-ch(ch3)., c,h5- (3-ch„- h ci ch3- -ch(ch3)2 h f-fvch0- h cl ch3- -(h) h 0"ch 2- h cl ch3- -ch(ch3)2 h c1"cy^cho" h ci ch3- -ch(ch,)2 h ö-?h- h cl c2h5- C2h,- h <u7"?h~ h Cl h5c2- -ch,-ch=ch, h h c1

-ch(chj), h O^CIÎ2- H Cl

H5c2- h,c,- h [t t h ci

PI r* -1

cha<- -ch(ch3)2 h h Cl

13

624 678

r1

a' R<

chj-

-CH,-CH = CH,

F-^-CHp-

H

Cl ch.

-CH,-CH = CH,

h

(fy01

H

CI

h,c2-

H

ce ch2-

H

CI

h^c-

HjC-

-N(CH3),

-ch.

:-e>

H

h

Cl

CH2-

a

Ci ch2-

H

h

Cl

HaC-

cîv

H

$ J ->

h

CI

h,c-

ca-

-CH(CH,)2

r

Ci

CH2-

H

ch2-

h l if

^0Ho-

H

Cl

Cl h,c-

-N(CH3)2

ch, 0-°h2"

H

Cl

-(CH2)3-

H

f\c H -\=/ 2

H

CI

h3c-

-CH(CH3)2

H

Sr

CH^-

H

Cl

H3C-

-CH,-ChT(CH3)2

H

Cl

XX <-H3

ch-

H

Cl h5c2-

-CH,-CH = CH.,

H

CHo0-QrCH^-

H

Cl

CH,-

-CH,-CH(CH.,). H CH3°-Ö-CIV

H

CI

-(CH,V

H

a0™3

ch2-

H

CI

CH,-

-CH(CH3)2

H

ch„q^. och-

3 fy 3 H

a

CH2-

Cl

624 678

14

r1

r4

c2h,-CVLf

-ch2-ch=ch2

cfv c2 h,

c-h,-

-cho-ch = ch,

CH.-

ch3-

ch,

ch3-

c,h,

ch,

ch,-

h,cg-

h,c2-

CH,

-ch

-cb2- q n(ch3)2

&

cko-

NkM.

chp-

-(ch2)3-

-CHo-<1

s c.h,-

-ch,-ch(ch3)2

CH2-

W

-ch,-ch = ch..

-ch2-<Qn c,h,

h h

o~

h h

CH^CU^OCH,

3 !! | 3

•^ch2-ch o^och^

Uch2:

cho0r^v0ch_

' oohj och, !

CH3°Ô

CH„O^CH,

J

och, I

ch3°0

CH30Av^CH2-

CH3°]f^i

CH^C/n^CH^ OCH^

CH3°]f^| ^

CH^0'YlCH2-nu r\

cH-o^^och 3 F Ar»,

h h

h

Cl

Cl ci ci

15

624678

Ri R* R» R4 R5 Y

chj-

-n(ch3.)2

H

(0t\

CH0-

H

Cl chj,-

-ch2-<i h

(°y^\

x0-^v>^cho-

H

Cl h5c2-

-ch2<)

h m

no-\a ch2-

H

Cl

-(ch2)j-

h

<°öl

^0^^ ch2-

h

Cl ch,-

-ch(cha)2

h

0(ch2v h

Cl chs-

-ch(ch3)2

cä

0-(ch2)3-

h

Cl cä-

ch2-ch(ch3)2

h

0-(ch2}2-

h

Cl ch»-

ke>

en,

0(ch2>2"

h

Cl chg-

-n(c2h5)2

h

<d-(ch2^-

h

Cl ch2=ch-ch2-

ch2=ch-ch2-

h

„ ?h3

q.ch-ch2-ç"3

h

Cl

CHj-

-CH(CH3)2

h p-CH-CH2-

h

Cl c2Hs-

c2h5

h

0-2-ç-

ch3

h

Cl ch9-

ch2-

h j

0-(ch2)2-

h

Cl chj-

ch3

-cho-CHc^

O-CH,

h

Ö-(ch2)2-

r^ì'C2Hfi

H

Cl c2h5-

c2h5-

h

G»;

h

Cl ch3-

-CH(CH3)2

ch3-

cc,v h

Cl ch,-

c2h5-

(x.

ch2-

ch2=ch-ch2-

h h

°w

^(ch2)2-Cl _

0(CH2)2-

h h

Cl Cl

624 678

16

<r<i

R1

CHS- V0^\ ^ H H C1

r»

é-m a Cl

CH— " CI

J *

CH

CHa- -CHCCH,), CH.- v H Cl

^CH2)2-

C2H3- C2H5- C2H5 CCU,„. «

' 2 2

CHS- CH(CH3)2 H C°T^l ,

H Cl

S S

0-

C,H,- -CH,-CH-CH, H 0£XH-

- oa(c,>, "

a^^cH-

}

ch.,

3

h Cl l2'Z

c2h5- c2h5- c2h5- ch.jo-^^ch,^» h Cl

H Cl c.,h5- c,h3 c2h5- Ou- CH2-

0

CH3- -CH(CHj), H ^3 CH - H Cl cä- [ 3 h i$3 chî>- h Cl

-ch-ch2-ch3 o ch3- ch3 h ch3-g^ch2- h cl ch3- -nt(ch3)2 h ck^ch, h cl ch=- ch, = ch-ch,- h ch2" h cl

çlc„ h çmcb2>â

H Ci

P

CH3 _^] H O- (CF-3 )o- H Cl v-"* o

CH, CH, H ch?- H Cl

S

13 h

-°H0 —Al

15

id h | ; -*h3 -,h3-hd = 'kj h3-h3 = !;h3

-SH0 -SHD . M

\d h ! h i" h "ehd

^HD

13 h ~hd"^(t|s h '('hd«- -eh 3

r

°HO I

-HD >>*.

h thdïko* -ch"d

"**w I"I O

id h t? > h s(th3)h3-i:hd- -chd

-2hd

13 h il h"d -'h'd -shr'd

S

id h ho h -shd -rhd

"O

H

id h h zcchd)m" -ehd"hd = 2hd

^ n

"J \\ //

-CHO

-ho -q h -*hd

K N

ld h -"ho -fn 7? h e(*hd)hd- -*hd id h -cho —^ ^ h î(shed)n- -5hd-hd = ::hd d h -sho—h " h3s]0î "wd id h -sko —(C /) h vh/~ "ehd

-o h

!d h -shd —({ > h -°hd id h -°ho —^ k z(ekd)hd-rhd- -'h'd ti s

id h ~cho —*hd '("hd)k3- ^3

l'a

Hl'J i"tv

AI

624 678

18

ri r1 r5 X* r» y

^3— CH2~ H H Cl o ch,-

*c chjr -ch(ch3)2 h (q) . . h Cl

" 'ch2'2~

C2H5- -n(CH3)2 Cl

N (CH2)2-

ihl

CH»- ch3- H CH- H Cl

1

CH3

ch3

C2H,- ^CH-CH2- H CH _ h C1

CH., 2

îT^Y* chp-

CH3- CH3- h ^ H Cl r^r- ch_-

C2H5 C,HS H Uxl H C1

n

H

CH3- -CH(CH,)» h NLJ— C- H Cl

. 1

ch3

ch3- c2h5 *0- ch2- h Cl c2h5- ch2=ch-ch2- ch3 0- (ch2)2- h Cl

!i^ „ ff*

csh5- h n^~-(ch0}0- h ci ch2-

2 ' 2

ch3-(ch.,v ch3-(ch.j)3- h ïj^j-(ch2)2- h Cl

-(CH.),- CH, £ H Cl n ch2-

o- h içl ch2. h

CH,- (CH,),C = CH-CH. CH, CH2- H Cl

CH,- -CH(CH,), H î^)—Ch*2- H Cl

19

'SZA 678

Ri

R'

c2hs-

CH,-

■" T-T -

-(CH2)3

C2Hs-

CHs-CH2-CH2-

c2h5-

CHa-

c2h5-

CHa-

CH3-c2h5-

c2h5

ch3-

CH,-CH,-

c2h5-

ch2=ch-ch2-

c2h,-

ch3-

ch3

CH,-

ch3-ch3-ch3-

C,H,-

c2hs-

-(ch,j3-

-N(CH3)2

-CH2-<]

-ch2-^h>

-CH(CH3)2

ch2=ch-ch2 ch3-

-CH(CT3), -N(CHj)2

CH„-

CH,-

-CH2-CH(CH3)2

c2h.-

~ò

-N(CH,),

CI'

CH_-

cht

-CH(CH,).,

CHr

-CHCCH^ -CH,-CH(CH,)2

0

o-

■ CH_-

ch„-

i A

O

— ch„-

H

CI

H

-ch2-

H

Cl

H

■(ch^)2-

H

CI

H

lQ-<PH2z-

H

CI

H

-CH-i

' ch3

H

Cl h

€>

"ch2"

H

Cl

H

-<ch2v

Cl

H

-fCH2)4-

Cl

H

-(CH2)4-

Cl

H

-(CH2),-

Cl

H

-(CH,),-

Cl

H

-(CH2),-

CI

C..H,

-(CH2)4-

CI

H

-(CH.V

Cl

H

-(CH2)-0-(CH,)2-

CI

C,H,-

-(CH2)2-0-(CH,)2-

Cl

H

-(CH2)2-0-(CH2)2-

Cl

H

-(CH.,)2-0-(CH,)2-

Cl

H

CI

H

-(CH,)2-0-(CH,).,-

Cl

H

Hfr(CH

2^2-

CI

C-H,-

ch3-

CH,-

Cl

CH,-

. _ — — ...

-enr-

Cl

H

CH3-

CHj-

CI

H

C'H,-

ch3-

Cl

H

CH,-

CHS-

Cl h

ch,-

CHj-

C1

(»24 678

20

rl

CHy-c,h,-

chj-

ch*-c2h5-

ch3-ch3-

cshs-

ch3-

c.h.-

ch3-

:h.,=ch-ch,-

f-»

c2h5-

-{cha)3ch3

c2h5-

c.h,-

chn-

ch;,-ch3

ch_.=ch-ch, ch--

-chs-ch,-

D

c:i,-

-ck2"0

-n(c,h,)2 -n(ch3)2

-<H>

-CH

-CH.

=-<1

îO

n!

ch2"

chjo-(ch;)2-

ch3

o""

ch,

-ch

; ch-ch,-

2 m

<J

ch.,= ch-ch.,-

9

•i-LI

°h2-^J)

-ch(chjj

-nfchjo ch,

:ch-ch .-

o ch ch,

ff \\

^ y-—en • o ch,

•chch.-ch,

h

! r-

y

-c'hich,),

h h h

h h h h

h h

h h h

h h h h h ch, h h

chj-CH,-

chr ch3-

ch3 ch3-

ch,-ch3-chr ch3-

ch3-

ch3-c2h5-

c2hv chr ch3-

ch,-

ch,-ch3-

ch3-

h - ch,-

h c.,h,-

-ch-, c.h,-

h -(CH.i.-ch,

ch,-ch,-

ch,-

ch3-ch,-

ch,-

ch3-

ch3-ch3-

c..h,-c,h\-c.h,-

-(ch.)3-ch,

-(cha),-ch, -(ch,)3-ch;ì

-chfch,),

-ch(chj3 -ch,-chich,),

-CH.-chich ,);1 -(ch,vch,

Ci cl

Ci

Ci Cl

Cl Cl

Ci Cl

Cl Cl

Cl

Ci ci

Cl

Cl ci Cl

24 67»

ri -j.2 tv1 r* r'

CKLjr CH,=CH-CH,- H -(CH2),-CHs -(CH .1,-CH, CI

CH3J- -N'fCH.O. H -<;CH,),-CH3 -(CH,),-CH, CI

CH,- CH,- li CH30-(CH2)2- -CHs C!

ch3- -ch(ch,): h /ïïv ch3 Ci ch3- CH, = CH-CH,- H 0- CH, Ci chs- ~h chl c1

c2h5- c2h, h ch2=ch-ch2- ch3 Ci ch3- -cfkchj, h ©-ch2- ch, ci

CH3- _ch2-^ h ^>-ch2- ch3 ci

-(ch2)3-ch3 -n(ch2), h (ch;),ch, ci ca- C,H, H ^>-(ch2)2- CH

2

~ÎE) h <Q~ch^

^ ch„0 _.och.

ch3- ff^ì h 3 yt^f j ch2- ^^ch2-

^ch2-

CHa -CHJ-CH(CH,j= H

ch„-

■2 °"^ CH2-

C1

ch3- CH2=CH-CH,- H CH, Ci

/f 01

CH3 CHCCHJï H \-^~CII2~ CH3 C1

-(CH2)3-CH3 -< H ) H </ v-CH„ CH, CI

CH, Ci

CH30r^

H ck^c„2. C«,

/^i . ch„0 . och_

C2H5- —ri 3 r^Y 3 -CH..-CH, CI

CH, CI

CH..CH-CH,- _<j „ <o^ CH,

2

CH.,, (fil H {°T^Ì (CH,,),CH3 CI

ch„- xo-^n^ ch„-

ÎJ «/<*

r1

a2

is t r'

c,h,-

C,H,

ch,

Cl c5h5-

ch,

ch,-

c2h5-

ch,

ch,-

ch3-

:2h5-

ch, = ch-ch,

&-0«.-

-ch(ch,)2

-0

ch,=ch-ch,-

cl ch_-

-n(ch,),

h h

h ch,

h h

cho-

o o- cho-

o

*>-

çl. Cl ch.

^ ch2-

ch2-

H T ch2-

CH0-

ol

-ch,

-(ch,kch,

ch,

ch3

ch,

(ch„),ch,

CI

Cl ci

Cl

Cl c!

ci

Cl cä

h ch„-

(ch,),ch,

ci ch,-

chs-

h h

h f

cjh,-

c,h,-

h h

h f

ch3,

-ch(ch;!),

h h

h f

c,h,-

c0h3-

cä

h h

f ch,-

ch, = ch-ch,-

h h

h f

-ch,-ch,-ch,

-ch2-<1

h h

h f

c,h,-

o~

ch3

h h

f ch,-

-n(ch3),

h h

h f

c.hs-

v- ch2-

h h

h f

ch,-

tï\

0 civ

H

h h

f

Ja

H

q-2BD-

-'H'D

•>a

H

s(eHD)N-

-SH*D

jg

H

-'HD-HD^HD

-"H'D

••a

H

~Zh3-Ô

-'H'D

ja

H

h

H

o

"^HD

•■a h

h

H

"(ehd)hd-5hd-

SHSD-

Ja

H

"C'HDiHD-

^d-

•■a

H

ehd-

î(cHD)HC>"

SHD-

•>a

H

'H'D-

jEHD

-ehd ja

H

-eHD-

-ehd-

-sh0

"ehd V il > h e(£h0)h3- jsHD-

tso hd m h lhzd hd

-2K0^|

-ehd-3HD ckdo^o"ho h z(ehd)n- _ehd fchd

SH0 v/T\ O

HD i: If H -'HD-HDC -tfD

eHD

xji tq)

■gh0 . *hd-zhd-hd-

d -ehd h ehd -ehd d -eHD -ehd sHjD s(eHD)hd- -shd

ä -ehd -ehd h q_ -ehd hd -ehd h -'hd-hd=shd -"hd h -6h*d h h° -®hd h _thd shjd _9ksd -sH'd

2

h h 5(ehd)hd- -®hd

10

H H Ç]ï~Z K0

A

sï

X«

hl9 pz9

624678

24

R1 Äs il3 R4 *l3 Y

a

CH3- —< j h H h 3r

CH3- -CH(CH3)2 H CH»- H Br

CH3-(CH2)3- -CH3-(CH2)3- H CHs- h Br

CHS- CHj=CH-CH2- H CH3-(CH2)4- h Br

CA- A H CH3-(CH2)4- h Br

-CH2-

chs- <h)-ch2- CHa CA- h Br

CH3- H CH3-(CH2)3- h Br

C2H5 C2H, H (CH3)2CH- h Br

Cl

CH3- -CH(CH3)2 H l ii CH _ H Br

Ce o h oc ci -

2

CH3- -CH(CHa), H V?-(CHo)p- h

*2 ' 2 " Br ch0 ^

3 y^>y OCIî „

CoH5- C,H5- H [l j 3 h Br

2

CH3- -CH(CH3)2 H pu ch3- Br

2"

CH3- -CHo-CH(CH3J2 h CH3- ch,- Br

CH,=CH-CH-- -/i h CH,- ch,- Br

"<l &

CH3- N^- CH H CHrl" CH;1" Br

CH3- CH3- H H H CF3

CHs- CH3- CoH,- H H CF3

CH3- -CHlCHj), H H H CF,

-G.H, -C..H, H H H CF3

CH3- CH3-(CH2)4- H H H CFj

CH;l- H H CF3

Y Y O-

C2H,- Ly" H H H CF,

CH3- (^y~ H H H

t>24 678

r»

ch3-ch2-ch2-

-(ch2)3-

ch,-c2h5-

ch3-

c2h4-CH^r

-(ch2)2-ch3

c2h5-

ch3-ch3-

CÄ-

ch.cch,),-ch,

c2h5-

ch,-chj-

c,h,-

ch3-

ch3-c.,h,-

ch, ch;.

CH,=CH-CH,--N(ÇHs)2

-chp-cn)

u ^

ch2-

(i \\

ch„-

ch,

O'

:ch-ch,

ch,

-(ch,),-ch3

Jf*)

ch„-

CH,

-CH(CH,)S C:H,-

CH3-('CH2)3-

-d)

-ch2-<]

O

Sr^- cn2-

CH, = CH-CH,--NtCH,),

■CHICHj.

-€j

CH.,-

"!1

.O

y

H

u

X X

CF,

H

»■ r j. i.

CF,

H

•_r

X 1

CF,

H

;_r

CF,

H

CF,

H

CF,

CH,

H

cf3

H

CF,

H

CF3

C-H,

H

CF,

csh5

-CH,

H

CF,

H

-(CH.),-CH»

H

CF,

H

-C,HS

H

cf3

H

-CH.,-CH2-CH,

H

CF,

H

-ch3

H

CF,

H .

-(CH,),-CH,

H

CF,

H

-CH(CH3)2

H

CF,

H

-CH(CH,)„

H

CF,

H

-C.H,

H

CF,

H

-C..H,

H

CF,

H

i5>

H

CF,

C.H,-

gt>-

h

CF,

h

<5>-

CH.,

CF,

H

-(CH..),-CH,

CF3

624 678

26

ri r.2 a» r< .1° y

CH,- CH2=CH-CH2- H (H\- H CF,

CH,- -CH.,-CH(CH3)2 H (H)-CH2- H CF3

-(CHJ,- CH3- <h) CH2~ cs"S CF 3

çr civ « o-

ch,- f|^ì— 2 h t \_ h cf.

Cl

-CH(CH,)2 H p' (1 H CF;

ch2-

C2H5- CH2=CH-CH2- H ^ Il CH H CF3

ce

CI

:2

"^ch2-

-o * »m

O- CH - A 00- CH,-

2

/0

CH,- -CH(CH,,)2 H <

0-^ ch2

CH3- -CH, H li JLch - -CH* CF>

ol,

2

o..

C,H,- -C..H, H H j! , H CF.

^(ch2)2-

CH,C>. OCH,

CH3- -CH2-CH(CH3)2 H 3 Yfvf 3 H CF;

CH „0V

C2H5- _/ ] H J )\\] H CF3

ch3O>^CH2.-

, , CH.O^^

c,h, o- ch,- « 3 o h cf:

o 2 CH3O^^CH2-

C=H5- rr^i H (° Il ì ___ H CF.

H CF,

C,H,- -C,H, H ^ CH2- -(CH,)3CH, CF,

CH,- CH3 H II I -CH(CH,), CF,

\^CH^--CH-CH ,-CH, Ä

C-H,- -C,H, H CH,- -CH, CF,

CH3- -CH,-CH(CH,)2 H Ch*,- -CH, CF,

CH,- H CH:1 CH:l CF''

{>24 67«

R1

CHj-

-{CHj)2-

CHj-

CH,

CH»-CHj-CFL,-

c2h5-

CHj-C2H3-

c2h3-

ch3-c2h5-

ch3-c2h3-

ch,-

CHj-

ch3-

c2h,-

ch3-ch9-

c2hs-

-(CH2)3

CH,-

-ch3

-CH,

CH3-(CH,)5-

0

-CH2

-<H)

ch,=ch-ch„-

ol

,ch„-

û ^ pu .

uii2

ç3- ch2.

-ch2

-N(CH3)2

h„c

;CH-CH2-

0

1

CH,

îo

CH,-

-CH(CH3)2 ch,

-HC-CH..-CH,

-CH(CH,)2 -CH..-CH(CH,)2

CHj-H

H

H H

C,H,-H

H

H H

H

CH,-

C.jH,-

H

H H

H

CH,-

ch3-

CH3Ov^,och3

^ch0-

H H H

H

H H

H

H H

CH3- H

H H

C,H5- H

H

-C.H,

-(CH,).,-CIi3 -CH2-CH,-CH,

-(CH.,),CH3 -CH2-CH(CHn)2

■CHa -CH3

H

H H H

H

H H

H

H H

H

H H H

H H

H

CFj CF3

cf3

CH,

ch3 ch3

CHj ch3 ch3

ch., ch3

ch3

CH,

ch3

CH,

CH, ch, CH,

CH3 CH,

CH,

rji-r T* t rr x1 ■» -'-3 :ìs y ch,- ch. = ch-ch,- ch»- \^v 11 ch,

ch,- -ch'ch,), i-i cò— ch^- h ch,

®- CH.- H 0-

CjH,- L fl. _ H (H)- H CH

(tic

CH„-

-<5

ftïr

Cl cä- _/jt] H ch:°jtci

CH„€TV^CH^-

CH, = CH-CH»- \ H -> M h oh uhn-

CH^O^

^ it ! ~j

CH„O^^CH^-

cihs- c,h,- ch»- ( ! ij h ch,

chr -ch(ch,). h noc^?ir^ì„.

2 \0-k^.CH

9

ch2.

Cl

C2H3- CH. = CH-CH,- H I' M ' h CH.

C2H5- —<H I H S^CHg- H CH,

CH,- CH, H ^)—CK~ H CH3

-ch-ch.-ch, ch3

CH,- -N(CH,). H ^ CH2 ^ 2" H CH-

CH„Os/x, OCH„

CH3- CH,- CH3- J il I J H Cîî3

•x^CHg-OCK„

CH3- -CHO-CH(CH,)„ H 3 3- H CH

c2h5- ch2=ch-ch,- h oh3q'[^yoch3 h ch.,

h ch,

ch,

c,h5- -ch,-ch = ch, h h chl

CH2-

c,h, -chcch,). h ch,- ch,

^ CH0-

ch,- ch, = ch .-ch.- h (il -ch, ch

N CH2-

ch,- -ch(ch,)2 h < ii :i -(ch,),-ch, ch,

29

624 678

Ri

R2

R'

ch3-

c2h3-

c2h5-ch3.

c2h5-

ch3-

chj-chj-ch3

c2h3 ch3

CHs ch3 ch3

n-C3HT

c2h5

c2hfl CH,

ch3 c2h5 ch3

ch,

CHj-

-ch2-ch(ctü2 c2h3-

-ch(ch.,)2

-ch,

o ch,=ch-ch,-

ch2- ( h

(ch2),och3

(ch2)2och3

(ch2)3och3

(ch2)2oc2h5

(ch2)2oc2h3

ch2-ch-ch3 I

òch3 ch2-ch-ch3

o-cä ch2-ch-c2h5

och,

ch2-ch-c,h,

och3

ch„-ch-c.,h5 I

0-c..h,

ch.-ch-c..h,

I

ò-c,h5 ch2-ch-c2h„

0-c,,h,

h h

Cli,-h

H

H H h H H H H

H

h h

H

ch3-

ch3-ch3-ch3-

ch3-ch3-ch3-ch3- '

H

h n-C,H7-

h h

H

h n-CsH7 H

ch2-c„h5

h ch,

ch3-

(ch2)3-ch3

ch3-

h h h h h h h h h

h h

h ch3

ch3

ch3 ch3

ch3 ch3 ch3 ch3

Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl Cl

Cl

Br

624678

30

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und salure-tische Wirksamkeit aus.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimuiierende und diuretische Wirkung von 4-Aryl-l,3--thiazolidin-4-ol-Derivaten berichtet (vgl. DE-OS 1 938 674, US-PS 3 671 534), wobei es sich um Verbindungen ohne Sul-fonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazoiidinrings abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzoikerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüberhinaus ist die weniger erwünschte anoraktische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/ kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüberhinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserz jugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hy-pertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposito-rien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i.V., s.c. und i.m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionsprodukte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, pro Tablette.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, Hydralazin, Guanethidin, x-Methyldopa oder Clonidin enthalten.

Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronantagonisten. z.B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantagoni-sten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K^-Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z.B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u.a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR-spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.

Beispiel 1

4-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-hnino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrohromid a) 4'-Clilor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon

In eine gerührte Mischung aus 10 ml 40Eriger Dimethyi-amin-Lösung und 60 ml Methanol trägt man portionsweise 5,1 g 4'-ChIor-3,-chiorsulfonyiacetophenon ein, dass die Reaktionstemperatur von 30°C nicht überschritten wird. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 15 Minuten bei 60°C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und die Kristalle abfiltriert. Schmelzpunkt: 108°C.

b) 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoylacetophenon

7,9 g 4'-Chlor-3'-dimethylsuIfamoylacetophenon werden mit 4,8 g Brom umgesetzt und aufgearbeitet.

Farblose Kristalle aus Isopropanoi, Schmelzpunkt: 98°C.

c) 4-{4-Chlor-3-dimethylsuljamoylphenyl)-3-methyl-2-methyl-imino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid cl) 6,8 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dimethylsulfamoyiaceto-phenon und 2,2 g 1,3-Dimethylthioharnstoff werden umgesetzt und das Endprodukt durch Zugabe von 20 ml Essigsäureäthylester ausgefällt.

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 161°C.

c2) Zu einer Lösung aus 6,4 g 2-Brom-4'-chlor-3'-dime-thylsulfamoylacetophenon in 28 ml Methanol tropft man bei einer Reaktionstemperatur von 5°C eine Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 5 ml Methanol und rührt sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung (+5°C) mit 2n HCl angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 70 ml Wasser extrahiert man mit 200 ml Diäthyiäther, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält das 2-Brom-l-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyD--äthanol als hellgelbes bis farbloses Öl. c3) 6,4 g 2-Brom-l-(4-chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)--äthanol werden mit 2,1 g 1,3-Dimethylthioharnstoff umgesetzt und das 2-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2--hydroxyäthyl-N,N'-dimethylisothiuroniumbromid mit 200 ml Diisopropyläther ausgefällt. Die stark hygroskopischen Kristalle (yc^ 1620 cm-1 in Chloroform) werden rasch abfiltriert und im Exsiccator aufbewahrt. c4) 4,5 g 2-(4-Chior-3-dimethylsulfamoylphenyl)-2-hy-droxyäthyl-N.N'-dimethylisothiuronium-bromid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 40 g aktivem Mangandioxid 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert von anorganischem Niederschlag ab und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der amorphe Rückstand des 4-(4-Chlor--3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methylimino--1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromids wird unter 40°C warmem Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht.

Beispiel 2

4-(4-Chlor-3-cyclopentylmethylsidfamoylphenyl)-3-methyl-2--methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol

6,7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyI-2-methyl-imino-l,3-thiazoIidin-4-ol werden unter Rührung in ein Gemisch aus 10 ml absol. Dimethylsuifoxid und 1,2 g pulverisiertem Kaliumhvdroxid unter Stickstoffschutz eingetragen, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen +8 und + 12°C gehalten wird. Sodann tropft man unter Beibehaltung der Kühlung und Rührung 3,3 g Cyclopentylmethyl-bromid zu, rührt sodann 10 Stunden bei Raumtemperatur und fällt mit 100 ml Wasser. Vom öligen Niederschlag wird abdekantiert, das amorphe Produkt unter 100 ml frischem Wasser verfestigt, abgesaugt und mit Wasser mehrfach gewaschen.

Gelbbrauner Feststoff, Zers. ab 72CC, Identifizierung mittels IR-Spektroskopie.

Beispiel 3

4-(4-Chlor-3-o-chlorhenzylsulfamoylphenyl)-3-methyl-2--methylimino-1,3-thiazolidin-4-ol

6,7 g 4-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-3-methyl-2-methyi-imino-l,3-thiazolidin-4-ol werden unter Rührung in 67 ml ab-

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

31

624678

sol. Methanol aufgeschlämmt und mit einer frisch hergestellten Lösung aus 0,5 g Natrium in 15 ml absol. Methanol versetzt. Unter Rührung werden nun 4,1 g o-Chlorbenzylbromid bei +10°C zugetropft und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur und 2 weitere Stunden bei 38°C gerührt.

Man engt auf die Hälfte unter vermindertem Druck ein, giesst in 100 ml gerührtes Wasser ein, filtriert ab und wäscht mehrmals mit Wasser nach.

Farblose Substanz, Schmelzpunkt: 161°C (Zers.), Identi-5 fizierung mittels IR-Spektroskopie.

v

Claims

624 678

PATENTANSPRUCH E 1. Verfahren zur Hersteilung neuer Thiazoiidinderivate der Formel I

V Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyi bedeuten, sowie von deren physiologisch vertraglichen Säure-additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XI

(I) 10

•:;-r

(XI),

bzw. ihrer tautomeren Form entsprechend der Formel Ia

(Ia),

15 worin Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel I bzw. Ia gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn-20 zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I bzw. Ia, worin R4 und/oder R1 Wasserstoff bedeuten, zur Einführung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R4 bzw. R"' entsprechend alkyliert bzw. aryliert.

25

worin

R1 Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Di-alkylaminogruppen mit insgesamt 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminognippe einen gesättigten heterocyciischen Ring bilden;

R- einen Alkyl- oder Alkenyi- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Alkoxy-gruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl-alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy substituiert sind, Alkylgrup-pen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten O-, Nr- oder S-haltigen heterocyciischen Resten substituiert sind, oder Dialkylaminogruppen mit insgesamt 7 Kohlenstoffatomen. die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyciischen Ring bilden, und worin R1 und R- auch gemeinsam für eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen können;

R"' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen:

R1 und R"' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Cycloalkyl oder Cvoloalkviaikvl mit 3 bis H Kohlenstoffatomen. Phenyl, Phenvkükvl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wor>ei der Phensl-ring gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkvl. Alkoxy. Alkylendioxy substituiert ist. Alkylgruppen mit I bis 2 Kohlenstoffatomen. die durch 5- oder h-gliedrige ungesättigte O-, N- oder S-haitige heterocyclische Reste suti-stituiert sind, wobei R* und R" auch gemeinsam mit u.ir Stickstoffatom einen gc-.utigton. gv^hcncnt-iiN mctrr.l-substituierten, 5- bis fi-u.adrigen heterocyciischen King bilden können, worin gegebenenfalls eine C H -Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann; und