CH623316A5

CH623316A5 -

Info

Publication number: CH623316A5
Application number: CH1079979A
Authority: CH
Inventors: Hans-Jochen Dr Lang; Roman Dr Muschaweck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1979-12-05
Publication date: 1981-05-29
Also published as: AU501320B2; FR2282882B1; FI61487C; DE2436263A1; ES455019A1; NL181711B; JPS5154555A; IL47779A; AU8339175A; JPS606945B2; ES455015A1; DK340475A; NO144528B; CH624677A5; CH624678A5; NL7508848A; GB1513948A; CY1008A; ATA577075A; DE2436263C2

Description

Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 definierte Verfahren.

Die Verbindungen der Formel I können ausser in ihrer tautomeren Form entsprechend Formel Ia auch in ihren 40 möglichen geometrischen isomeren Strukturen vorliegen.

Über die offenkettige tautomere Form der Formel Ia stehen die cyclischen Verbindungen der Formel I bei unterschiedlichem R1 und R2 mit den stellungsisomeren Verbindungen der Formel Ic

45

Y„

60

und deren Säureadditionssalzen im Gleichgewicht. Welches der beiden cyclischen Isomere die Formel I oder Ic bzw. deren Säureadditionssalze überwiegt, hängt in besonderem Masse von der unterschiedlichen Raumerfüllung in den Substituen-65 ten R1 bzw. R2 ab, und zwar befindet sich der räumlich kleinere Substituent bevorzugt in Stellung 3 des Thiazolidin-Ringsystems. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird der Einfachheit halber nur eine der möglichen

3

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isomeren bzw. tautomeren Formen einer jeweiligen Substanz angegeben.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man zweckmässigerweise so vor, dass man eine Verbindung der Formel XII, worin R4 und R5 jeweils für einen inerten, nicht protonenaktiven Rest mit den oben angegebenen Bedeutungen stehen, mit einer Verbindung der Formel XIII, lie literaturbekannt sind, im Molverhältnis 1:1 bis 1:1,5 in einem für metallorganische Reaktionen üblichen inerten und wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Äther oder Tetra-hydrofuran, zur Reaktion bringt. Man wählt zweckmässigerweise eine Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C, vorzugsweise von 15 bis 35°C, wobei die Reaktionsdauer zwischen 1 Stunde und 30 Stunden liegen sollte.

Man kann dabei so verfahren, dass man zu einer Lösung der Verbindungen der Formel XII eine Lösung der Verbindungen der Formel XIII zutropfen lässt, die umgekehrte Verfahrensweise ist jedoch besonders vorteilhaft, wobei man die Lösung von 1 Mol der metallorganischen Vrebindung der Formel XII zu einer Lösung von 1 bis 1,5 Mol der Verbindungen der Formel XIII in einem der angegebenen Lösungsmittel zutropft. Nach Beendigung der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte hydrolysiert, wobei man nach für metallorganische Umsetzungen üblichen Methoden arbeiten kann, indem man beispielsweise das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen —5 und +20°C unter Aufrechterhaltung eines pH-Bereiches von 6 bis 8 in eine wässrige, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung einträgt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel XII können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XX

R4

R5

;NH

(VII)

s zu einer Verbindung der Formel XXI umsetzt.

Die Verbindungen der Formel XXI können dann nach literaturbekannten Methoden in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, in eine Verbindung der Formel XII übergeführt werden.

io Die zur Umsetzung mit den Verbindungen der Formel XII dienenden Verbindungen der Formel XIII sind zum grossen Teil literaturbekannt. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Thioharnstoffe der Formel III, die in Form der Tautomeren der Formel Illa bzw. Illb

15

20

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(lila)

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30

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H

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(XXIII),

(XX)

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(XXI)

überführt oder dass man eine Verbindung der Formel XXII

Y

(XXII)

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in m-Stellung zur Nitrogruppe bromiert, die Nitrogruppe reduziert, die erhaltene Aminogruppe diazotiert, nach Meerwein sulfochloriert und schliesslich mit einem Amin der Formel VII

worin Rg Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei Wasserstoff 35 bevorzugt ist, und Z Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt; vgl. R.C. Elderfield («Heterocyclic Compounds» Bd. 5, S. 616, John Wiley & Sons, Inc. 1957).

Die bisher noch nicht beschriebenen Verbindungen der Formel XIII können in analoger Weise hergestellt werden. 40 Die Verfahrensprodukte der Formel I können mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines Fällungsmittels, ausgefällt und anschliessend zur Kristallisation gebracht werden.

Als Fällungsmittel verwendet man beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Petroläther, 45 Ligroin, Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere erwiesen sich Essigsäureniederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäureäthylester und Essigsäure-n-butyl-ester, Dialkyläther mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyläther, als be-50 sonders geeignet.

Die Kristallisation kann durch mehrmalige Behandlung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Wasser, Äther, Diisopropyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Petroläther bzw. Essigsäure-n-butylester, beschleunigt werden. 55 Nach der Fällung mit Wasser können die Verbindungen der Formel I auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Essigsäure-niederalkylester, wie z.B. mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureäthylester, extrahiert werden. Nach der Trocknung des Extraktes über einem ge-60 eigneten Trockenmittel, wie beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsulfat, erhält man die Verbindungen der Formel I vorzugsweise durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck.

Man kann auch die Verbindungen der Formel I ohne wei-65 tere Isolierung und Reinigung durch Behandlung mit einer Protonensäure H-Z, worin Z das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure bedeutet, in die entsprechenden Säureadditionssalze überführen.

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4

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Oxäthansulfonsäure, Äthylendiamintetraessig-säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die Verbindungen der Formel I können in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure der Formel H-Z reversibel umgesetzt werden. Man kann dabei die Verbindungen der Formel I in die reinen Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C eintragen, sofern diese flüssig sind bzw. einen nicht wesentlich höheren Schmelzpunkt als 40°C besitzen und sofern sie keine Nebenreaktionen veranlassen. Vorteilhaft arbeitet man aber in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, einem Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Acetonitril, Nitromethan, Aceton, Methyläthylketon usw., wobei sich niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als besonders geeignet erwiesen. Dabei werden pro Mol der Verbindungen der Formel I 1 bis 1,5 Mol der Säuren H-Z angewendet, man kann aber auch grössere Mengen an Säure verwenden. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, bevorzugt zwischen 10 und 25°C. Die Reaktion ist mässig exotherm.

Beim Arbeiten in wässriger Lösung kommt es nach Zugabe von Säuren H-Z im allgemeinen zur sofortigen Auflösung der Verbindungen der Formel I und nur in seltenen Fällen zur Abscheidung der entsprechenden Säureadditionsverbindungen. Zweckmässigerweise isoliert man die so erhaltenen Salze aus der wässrigen Lösung durch schonendes Verdampfen des Wassers, vorzugsweise durch Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in organischen Lösungsmitteln scheiden sich die Säureadditionssalze vielfach nach Zugabe der jeweiligen Säure H-Z in schwerlöslicher Form ab. Wird eine Lösung erhalten, so bringt man die Säureadditionssalze zweckmässigerweise gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung, mit einem geeigneten Fällungsmittel zur Abscheidung. Als Fällungsmittel eignen sich die als Fällungsmittel zur Isolierung der Verbindungen der Formel I erwähnten Solventien.

Die Säureadditionssalze fallen auch bei sehr hohem Reinigungsgrad sehr oft in Form zäher Öle oder amorpher glasartiger Produkte an. Diese amorphen Produkte können in vielen Fällen durch Erwärmen auf 40 bis 80°C unter Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht werden. Als kristallisationsfördernde Solventien eignen sich insbesondere Essigsäure-niederalkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureäthylester, Essigsäure-n-butylester, sowie niedere Dial-kylketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, niedere Dial-

kyläther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Di-n-butyl-äther, sowie Acetonitril, Nitromethan und auch in einigen Fällen auch niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Iso-propanol oder n-Butanol.

5 Die Säureadditionssalze können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Behandlung mit Basen zu den Verbindungen der Formel I deprotoniert werden. Als Basen kommen beispielsweise Lösungen anorganischer Hydroxide, wie Li-thium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, io Carbonate oder Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Ammoniak und Amine, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Piperidin, Methyl-dicyclohexylamin, in Frage.

Beim Arbeiten im wässrigen Medium scheiden sich die 15 freien basischen Verbindungen der Formel I in schwerlöslicher Form ab und können durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essigsäureäthylester, abgetrennt und isoliert werden. Als organische Reaktionsmedien eignen sich in besonderer Weise niedere Al-20 kohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol und Äthanol; es können jedoch auch Essigester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid und ähnliche Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion zu den Verbindungen der Formel I 25 findet spontan statt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von —35 bis + 100°C, bevorzugt zwischen 0 und 25°C, durchgeführt. Wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, so fällt man, gegebenenfalls nach vorangehender Konzentrierung des Reaktionsgemisches, die freien 30 Basen der Formel I durch Zugabe von Wasser aus. Bei Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels arbeitet man vorteilhafterweise so, dass man nach der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht und das organische Lösungsmittel, gegebenenfalls nach vorhergehender 35 Trocknung, verdampft.

Ausser den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I können die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I

R4 R5 Y

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CI

-(CH2)4-

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-(CH2)4-

Cl

-(CH2)5-

Cl

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Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich durch eine sehr gute diuretische und salureti-sche Wirksamkeit aus.

In einigen Patentschriften wird über eine anorektische, ZNS-stimulierende und diuretische Wirkung von 4-Aryl-l,3--thiazolidin-4-ol-Derivaten berichtet (vgl. DE-OS 1 938 674, US-PS 3 671 534), wobei es sich um Verbindungen ohne Sul-fonamidgruppen am aromatischen Kern handelt und deren diuretische Wirkung in hohem Masse von einer spezifischen Substitution des Thiazolidinrings abhängt. Es war nun überraschend, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse unabhängig von dieser spezifischen Ringsubstitution durch die Einführung einer Sulfonamidgruppe in Stellung 3 des Benzolkerns eine sehr starke salidiuretische Wirkung besitzen, die diesen bekannten Thiazolidin-Derivaten in qualitativer und quantitativer Hinsicht deutlich überlegen ist. Darüberhinaus ist die weniger erwünschte anorektische und ZNS-stimulierende Wirkkomponente weit zurückgedrängt.

Die salidiuretische Wirkung der neuen Verfahrensprodukte wurde an der Ratte in einer Einheitsdosis von 50 mg/ kg per os bestimmt. Sie übertreffen dabei die salidiuretische Aktivität bekannter Handelspräparate der Thiazidgruppe, wie beispielsweise des Hydrochlorthiazids, und die des Chlorthalidons. Darüberhinaus zeichnen sich die neuen Verfahrenserzeugnisse durch eine lang anhaltende Wirkungsdauer aus, die etwa der des Chlorthalidons entspricht. Deshalb sind die neuen Verfahrensprodukte insbesondere zur Behandlung hy-50 pertoner Zustände beim Menschen geeignet, wobei man sie, wie heute allgemein üblich, gegebenenfalls mit einem Antihypertonikum kombinieren wird.

Als therapeutische Zubereitung der neuen Verbindungen 5S kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien sowie auch Ampullen zur parenteralen Verabreichung (i.V., s.c. und i.m.) in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise in Form ihrer Säur.eadditions-produkte enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis liegt 60 zwischen 5 und 500 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, pro Tablette.

Diese Zubereitungen können speziell bei der Behandlung des Bluthochdrucks ausser den üblichen Füll- und Trägerstoffen noch ein Antihypertensivum, wie beispielsweise Reserpin, 65 Hydralazin, Guanethidin, a-Methyldopa oder Clonidin enthalten.

Ausserdem sind therapeutische Kombinationspräparate mit kaliumretinierenden Verbindungen, wie Aldosteronanta-

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10

gonisten, z.B. Spironolacton, oder Pseudoaldosteronantago-nisten wie Triamteren oder Amilorid von Interesse. Weiterhin kommt K+-Substitution in verschiedenen Anwendungsformen, z.B. Dragees, Tabletten, Brausetabletten, Säften u.a. in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Schmelz- und Zersetzungspunkte der Ausführungsbeispiele nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr aufgenommen, die angegebenen IR-spektroskopischen Daten sind Routinespektren entnommen und wurden ebenfalls nicht korrigiert.

Beispiel 1

3-(4-Chlor-3-dimethyIsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6--tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid a) 5-Brom-2-chloranilin

90 g 5-Brom-2-chIornitrobenzol werden in 500 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter Normaldruck mit Raney-Nickel als Katalysator und Wasserstoff hydriert. Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 47°C.

b) 5-Brom-2-chlorbenzoldimethylsulfonsäureamid

13,6 g 5-Brom-2-chloranilin werden in 50 ml konz. Salzsäure bei 0 bis 5°C mit 4,7 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. Die erhaltene Lösung gibt man zu einer Lösung aus 6,6 g Natriumbisulfit und 1,5 g Kupfer-II-chlorid-hydrat in 40 ml Wasser, rührt 30 Minuten, verdünnt mit 100 ml Wasser und filtriert das kristalline 5-Brom-2-chlorbenzolsul-fonsäurechlorid ab, das man ohne weitere Reinigung in ein Gemisch aus 70 ml Äthanol und 50 ml wässrige konzentrierte Dimethylaminlösung einträgt. Nach Stehenlassen über Nacht verdünnt man mit Wasser und saugt die farblosen Kristalle ab. Schmelzpunkt: 87°C (aus Diisopropyläther).

c) 3-(4-Chlor-3-dimethylsulfamoylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6--tetrahydroimidazo[ 2,1-b Jthiazol-hydrobromid Zu einer intensiv gerührten Lösung von 0,05 Mol Butyl-lithium in 150 ml absol. Tetrahydrofuran tropft man unter 5 Ausschluss von Sauerstoff und Luftfeuchtigkeit langsam bei —45°C 14,9 g 5-Brom-2-chlorbenzoldimethylsulfonsäureamid in 100 ml absol. Tetrahydrofuran und rührt weitere 20 Minuten bei —40°C. Zu der so erhaltenen Lösung von 4-Chlor-3--dimethylsulfamoyl-phenyllithium tropft man im Verlauf von io 60 Minuten eine Lösung von 7 g 5,6-Dihydroimidazo[2,l-b]-thiazol-3-(2H)-on in 200 ml absol. Tetrahydrofuran, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und behandelt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 25 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung. Man filtriert den Niederschlag ab, trock-15 net das Filtrat über Magnesiumsulfat und behandelt sodann mit trockenem Bromwasserstoffgas.

Farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 153 bis 155°C (Zers.). Analog der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden in

20 Beispiel 2

aus 4-Chlor-3-dimethylsuIfamoyl-phenyllithium mit N,N'-Dimethyl-bromformamidin

4-(4-ChIor-3-dimethylsuIfamoylphenyl)-3-methyl-2-me-thylimino-l,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid, 25 Schmelzpunkt: 158 bis 159°C (Zers.),

und in

Beispiel 3

aus 4-Chlor-3-dimethylsulfamoyl-phenyllithium 30 mit N,N'-Diäthyl-bromformamidin

3-Äthyl-2-äthylimino-4-(4-chlor-3-dimethylsulfamoyl-phenyl)-1,3-thiazolidin-4-ol-hydrobromid,

Schmelzpunkt: 154°C (Zers.),

erhalten.

v

Claims

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2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidinderivate der Formel I

H

bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XII

(XII),

io

(I)

worin M Lithium oder die Gruppe MgBr bedeutet, mit einer ls Verbindung der Formel XIII

R-

bzw. ihrer tautomeren Form entsprechend der Formel Ia
0.

R3

V

20

H

R

(Ia),

worin

R1 Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Di-alkylaminogruppen mit insgesamt 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können;

R- einen Alkyl- oder Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Alkoxygrup-pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy substituiert sind, Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die durch Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 5- oder 6-gIiedrigen gesättigten oder ungesättigten O-, N- oder S- haltigen heterocyclischen Resten substituiert sind, oder Dialkylamino-gruppen mit insgesamt 7 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls gemeinsättigten heterocyclischen Ring bilden können, und worin R1 und R2 auch gemeinsam für eine AI-kylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen können;

R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;

R4 und R3 gleich oder verschieden sind und Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy substituiert sein kann, Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die durch 5- oder 6-gliedrige ungesättigte O-, N- oder S-haltige heterocyclische Reste substituiert sind, wobei R4 und Rr> auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten, gegebenenfalls methylsubstituierten, 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, worin gegebenenfalls eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann; und

Y Wasserstoff, Halogen, jedoch nicht Brom oder Jod, Methyl oder Trifluormethyl

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"Y

2^

(XIII)

R

umsetzt, das gebildete Reaktionsprodukt hydrolysiert und die 30 erhaltene Verbindung der Formel I bzw. Ia gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

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