CH624943A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH624943A5
CH624943A5 CH138377A CH138377A CH624943A5 CH 624943 A5 CH624943 A5 CH 624943A5 CH 138377 A CH138377 A CH 138377A CH 138377 A CH138377 A CH 138377A CH 624943 A5 CH624943 A5 CH 624943A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
polyphosphoric acid
compound
hydroxylamine
benzylpyrimidine
Prior art date
Application number
CH138377A
Other languages
English (en)
Inventor
Ivan Dr Kompis
Alexander Eduard Dr Wick
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CH138377A priority Critical patent/CH624943A5/de
Priority to NL7800118A priority patent/NL7800118A/xx
Priority to US05/874,133 priority patent/US4137411A/en
Priority to DE19782804520 priority patent/DE2804520A1/de
Priority to JP996778A priority patent/JPS5398978A/ja
Priority to FR7802911A priority patent/FR2379524A1/fr
Priority to GB445278A priority patent/GB1594564A/en
Priority to AT75878A priority patent/AT359510B/de
Priority to BE184859A priority patent/BE863607A/xx
Publication of CH624943A5 publication Critical patent/CH624943A5/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • C07D239/49Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der Formel
45 in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit Natrium-azid in Polyphosphorsäure umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt. Sie stellen wertvolle antibakterielle Mittel dar bzw. potenzieren die anti-bakterielle Wirkung von Sulfonamiden. Von besonderem In-50 teresse ist das 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenyI)-pyrimidin. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die für ihre Herstellung bisher beschriebenen Verfahren (vgl. hierzu die DOS 2 443 682) für die Anwendung im technischen Massstab weniger geeignet sind, beispielsweise aufgrund der schlechten Zu-55 gänglichkeit oder Kostspieligkeit der dazu benötigten Zwischenprodukte. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, diesem Missstand abzuhelfen und die Verbindungen der Formel I im technischen Massstab in einfacher und ökonomischer Weise zugänglich zu machen.
60 In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird dies dadurch erreicht, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Hydroxylaminsalz in Polyphosphorsäure umsetzt. Als Salze des Hydroxylamins kommen vor allem das Sulfat und das Hydrochlorid in Frage. Überraschend wurde gefun-65 den, dass diese Umsetzung unter milden Bedingungen
(60-80 °C) die Verbindungen der Formel I in hoher Ausbeute und Reinheit liefert. Der bevorzugte Temperaturbereich für die Umsetzung gemäss dieser Verfahrensvariante a) beträgt
3
624 943
somit 60-80 °C. Zweckmässig wird für die Umsetzung als Verbindung II der Methylester eingesetzt. Die Herstellung der Verbindungen der Formel II ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 435 934 beschrieben.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel III mit Natrium-azid in Polyphosphorsäure umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig unter leichtem Erwärmen durchgeführt. Die Ausgangsverbindungen der Formel III können aus Estern der Formel II durch Verseifung, z.B. mit wässrig-alkoholischen Basen, erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 3,04 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimi-dinyl)-2,6-dimethoxy-p-tolylbenzoesäure in 23 g Polyphosphorsäure und 5 ml Chloroform wurden portionenweise 0,75 g NaN3 gegeben. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 40 ° und 2 Stunden bei 45 ° erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden unter Rühren 75 ml Wasser dazugegeben, die Lösung filtriert und mit 28%iger NaOH auf pH 10 gestellt. Die ausgefallene Substanz wurde abgenutscht, in Wasser suspendiert und 15 Minuten gerührt. Nach dem Abnutschen und Trocknen und Umkristallisieren aus Methanol wurden 1,8 g (65%) von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Smp. 213-214 ° erhalten.
Beispiel 2
Eine Suspension von 304 mg a-(2,4-Diamino-5-pyrimidi-nyl)-2,6-dimethoxy-p-tolylbenzoesäure in 2,5 g Polyphosphorsäure und 100 mg Hydroxylaminsulfat wurde 45 Minuten bei 80 0 erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser versetzt und mit 28 %iger NaOH alkalisch gestellt und die entstandene Suspension mit Essigester extrahiert. Die Essigester-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 180 mg (65%) von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Smp. 5 213-214° erhalten.
Beispiel 3
Eine Suspension von 1,8 g a-(2,4-Diamino-5-pyrimidi-nyl)-2,6-diäthoxy-p-tolylbenzoesäureäthylester und 0,5 g Hy-io droxylaminsulfat in 17 g Polyphosphorsäure wurde bei 75 ° 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurden unter Rühren 75 ml Wasser zugegeben, die Lösung filtriert und das Filtrat mit ca. 50 ml 28% NaOH auf pH 10 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht, im Wasser suspendiert, nochmals 15 abgenutscht und getrocknet. Ausbeute 1,18 g (78%). Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt das 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-diäthoxybenzyl)-pyrimidin bei 192—194 °.
Beispiel 4
20 Zu 150 g Polyphosphorsäure wurden bei 25 ° 15,9 g fein gepulverter a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-tolylbenzoesäuremethylester gegeben. Dabei stieg die Temperatur auf etwa 35 °. Die dicke Suspension wurde 15 Minuten gerührt, und mit 4,2 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. 25 Das gerührte Reaktionsgemisch wurde in ein auf 80 ° vorgewärmtes Ölbad eingetaucht und während 90 Minuten erwärmt und gerührt. Nach dem Abkühlen wurde unter Rühren 650 ml Wasser (ionenfrei) zugegeben, die Lösung filtriert und mit ca. 320 ml 28 %iger NaOH-Lösung unter Kühlung auf pH 10 ge-30 stellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgenutscht und getrocknet. Das rohe Produkt wurde aus 280 ml heissem Methanol umkristallisiert und ergab 11,5 g (83,5% d.Th.) 2,4-Di-amino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Smp. 209-210°.
s

Claims (5)

    624 943
  1. ,1
    NH<
    NH-
    III
    in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit Natrium-azid in Polyphosphorsäure umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, in der R Niederalkyl ist, oder von einer Verbindung der Formel III ausgeht.
    2
    PATENTANSPRÜCHE i. Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der Formel in der R1 und R2 unabhängig voneinander C]_3-Alkyl oder Ci_3-Alkoxy darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Benzylpyrimidin der Formel
    R1 ""2
    in der R' und R2 unabhängig voneinander C^-Alkyl oder Ct_3-Alkoxy darstellen.
    Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn-15 zeichnet, dass man a) ein Benzylpyrimidin der Formel rr- n
    RO-C
    -tf ^-NH;
    in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben und R Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in Polyphosphorsäure umsetzt, oder b) ein Benzylpyrimidin der Formel in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben und R Was-30 serstoff oder Niederalkyl darstellt, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in Polyphosphorsäure umsetzt, oder b) ein Benzylpyrimidin der Formel
    R2
    R2
    35
    TO-- <>
    HO
    II
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in Polyphosphorsäure bei 60-80 °C umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, in der R1 und R2 Methoxy darstellen.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2,6-dimethoxy-p-tolylbenzoesäure ausgeht.
CH138377A 1977-02-04 1977-02-04 CH624943A5 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH138377A CH624943A5 (de) 1977-02-04 1977-02-04
NL7800118A NL7800118A (nl) 1977-02-04 1978-01-04 Werkwijze voor de bereiding van benzylpyrimidinen.
US05/874,133 US4137411A (en) 1977-02-04 1978-02-01 Preparation of 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-substituted-benzyl)-pyrimidines
DE19782804520 DE2804520A1 (de) 1977-02-04 1978-02-02 Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinen
JP996778A JPS5398978A (en) 1977-02-04 1978-02-02 Method of producing benzylpyrimidine
FR7802911A FR2379524A1 (fr) 1977-02-04 1978-02-02 Procede pour la preparation de benzylpyrimidines
GB445278A GB1594564A (en) 1977-02-04 1978-02-03 Process for the manufacture of benzylpyrimidines
AT75878A AT359510B (de) 1977-02-04 1978-02-03 Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinen
BE184859A BE863607A (fr) 1977-02-04 1978-02-03 Procede pour la preparation de benzylpyrimidines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH138377A CH624943A5 (de) 1977-02-04 1977-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH624943A5 true CH624943A5 (de) 1981-08-31

Family

ID=4209143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH138377A CH624943A5 (de) 1977-02-04 1977-02-04

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4137411A (de)
JP (1) JPS5398978A (de)
AT (1) AT359510B (de)
BE (1) BE863607A (de)
CH (1) CH624943A5 (de)
DE (1) DE2804520A1 (de)
FR (1) FR2379524A1 (de)
NL (1) NL7800118A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7092352B2 (en) * 1993-07-23 2006-08-15 Aquity, Llc Cancellation systems for multicarrier transceiver arrays

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE427858C (de) * 1923-07-20 1926-04-20 Karl Friedrich Schmidt Dr Verfahren zur Darstellung von Abkoemmlingen des hypothetischen Imins einschliesslichder Amine und ihrer Substitutionsprodukte
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3849407A (en) * 1969-03-06 1974-11-19 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4008236A (en) * 1975-07-31 1977-02-15 Abbott Laboratories 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
DE2804520A1 (de) 1978-08-10
JPS5398978A (en) 1978-08-29
NL7800118A (nl) 1978-08-08
ATA75878A (de) 1980-04-15
BE863607A (fr) 1978-08-03
JPS6121230B2 (de) 1986-05-26
AT359510B (de) 1980-11-10
FR2379524B1 (de) 1982-09-10
FR2379524A1 (fr) 1978-09-01
US4137411A (en) 1979-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2316377B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen
DE2240664A1 (de) Thiolester von guanidin-substituierten carbonsaeuren
CH624943A5 (de)
DE2535930A1 (de) Abietamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE830511C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen
DE833818C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen mono- und diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen
DE2151487A1 (de) Pharmazeutische Massen
CH627156A5 (de)
DE2065698A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2isopropyl-6-methyl-4(3h)-pyrimidon
DE825264C (de) Verfahren zur Herstellung von diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinen
DE825548C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminocinnolinen
DE1493854C (de) Benzanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE820895C (de) Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten
DE935667C (de) Verfahren zur Herstellung von Phenanthridiniumsalzen
AT273967B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen von substituierten s-Triazinen
AT227696B (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-oxazolen
AT216004B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen N-(4-Sulfonamidophenyl)-butansultam
DE951364C (de) Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkoemmlingen der Barbitursaeure
AT244333B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten
DE1190951B (de) Verfahren zur Herstellung von N-(2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsaeure und deren Salzen
CH646167A5 (de) Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern.
DE1620249A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidopyrimidothiazinverbindungen und/oder Thiazinverbindungen
AT211816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen polyjodierten Benzoylverbindungen
AT225193B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Diamino-pyrido-(2,3-d)-pyrimidinen
AT227686B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased