CH624954A5

CH624954A5 -

Info

Publication number: CH624954A5
Application number: CH1502575A
Authority: CH
Inventors: Csaba Dr Szantay; Lajos Dr Szabo; Gyoergy Dr Kalaus; Egon Dr Karpati; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1974-11-26
Filing date: 1975-11-18
Publication date: 1981-08-31
Also published as: NL7513725A; HU171165B; DK139432B; PL101823B1; BG25225A3; DE2551952B2; DE2551952A1; IL48495A; YU39338B; DK529875A; IL48495A0; AT349021B; JPS5910359B2; BE835913A; GB1518696A; SU629878A3; ATA890675A; AU8680375A; CA1071628A; YU299275A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, in der l-Stellung durch eine Aminopropylgruppe und eine Alkylgruppe substituierten Octahydroindolo-chinolizin-derivaten der allgemeinen Formel I

worin R die obige Bedeutung hat, A fur Wasserstoff und B für das Anion X einer Säure, oder A für ein freies Elektronenpaar und B für H20 stehen, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(I)

h2n - ch2- ch2- CHg fc

40

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Unter den in der l-Stellung zweifach substituierten Indolo-chinolizidinen gibt es zahlreiche therapeutisch wertvolle Ver-45 bindungen, wie z.B. das Vincamin und dessen Derivate. Derartige disubstituierte Derivate wurden z.B. von E. Wenkert u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) und von Szântay, Szabó u. Kaiaus: Tettrahedron Lett. 1973, 191, hergestellt und beschrieben; in der l-Stellung neben der Alkylgruppe eine Aminopropylgruppe enthaltende 1-disubstituierte Indolo-chi-nolizidine waren aber bisher nicht bekannt.

In den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Indolo-chi-nolizidinen der allgemeinen Formel I kann die Alkylgruppe R 55 gerade oder verzweigt sein. Sie enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome und stellt z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl- oder Hexyl-gruppe, besonders bevorzugt aber die Äthylgruppe dar.

Die neuen 1,1-disubstituierten Octahydroindolochinolizine 60 der allgemeinen Formel I, sowie die Säureadditionssalze davon werden gemäss dem im Patentanspruch 1 definierten Verfahren hergestellt.

Liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel III in ,r der Form von freien Basen vor - diese können durch die engere allgemeine Formel IHb

3

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Ov.

NC - CH2 - CH2

(illb)

worin R die obige Bedeutung hat, gekennzeichnet werden - so können diese gewünschtenfalls durch Umsetzen mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze der-ebenfalls einen engeren Fall der allgemeinen Formel III bildenden -allgemeinen Formel lila

NC -

X

O

(lila)

worin R die obige Bedeutung hat und Xe das Anion der Säure ist, übergeführt werden. Als Säuren können zu diesem Zweck z.B. anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure oder Benzoesäure, Al-kylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure usw. verwendet werden.

Die Salzbildung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol durchgeführt, und zwar so, dass man die Base der allgemeinen Formel Illb im erwähnten Lösungsmittel löst und dann mit einer solchen Menge der entsprechenden Säure versetzt, dass das Gemisch schwach angesäuert wird (bis einem pH-Wert von etwa 6). Das sich ausscheidende Säureadditions-salz der allgemeinen Formel lila (worin R die obige Bedeutung hat und X<-> das Anion der eingesetzten Säure vertritt) kann dann durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Aus den Säureadditionssalzen der allgemeinen Formel lila können gewünschtenfalls die Basen der allgemeinen Formel Illb in einfacher Weise, durch Behandeln mit einer stärkeren Base freigesetzt werden. Als solche stärkere Basen können z.B. anorganische Basen, wie wässrige Lösungen von Alkalihydroxyden, z.B. von Natriumhydroxyd verwendet werden. Das Salz der allgemeinen Formel lila wird zweckmässig in Wasser suspendiert, dann kann ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan zugesetzt werden und dieses zweiphasische Gemisch wird zweckmässig unter Rühren und Kühlen, in einer inerten Gasatmosphäre mit der Base versetzt. Die aus dem Salz der allgemeinen Formel IHa freigesetzten Basen sind meistens ölartige Substanzen, welche sich in der organischen Lösungsmittelphase ansammeln und welche in diesem Zustand durch die allgemeine Formel IIIc, worin R die obige Bedeutung hat, charakterisiert werden können. Diese ölartigen Produkte können z.B. aus aliphatischen Alkoholen, zweckmässig aus Methanol leicht kristallisiert werden; die so erhaltene kristalline Base zeigt dann eine der allgemeinen Formel Illb entsprechende Zusammensetzung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III (bzw. lila und Illb) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und s können somit in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III in racemischer Form vorliegt, können gewünschtenfalls die optischen Antipoden durch an sich bekannte Resolvierungs-methoden, z.B. durch die Bildung von diastereomeren Salz-

10 ,

paaren getrennt werden.

Zur Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel III können beliebige Reduktionsmittel verwendet werden, welche zur Sättigung der im Indolo-chinolizidin-Ringsystem 15 anwesenden Doppelbindung ohne das gleichzeitige Angreifen der Cyanogruppe fähig sind. Zweckmässig kann diese Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden.

Unter den chemischen Reduktionsmitteln sind für diesen 20 Zweck besonders die komplexen Metallhydride, in erster Linie die komplexen Borhydride, z.B. Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, ferner auch Ameisensäure geeignet. Der selektive Verlauf der Reduktion kann besonders bei der Anwendung von Borhydriden als Reduktionsmittel weitgehend ge-25 währleistet werden. Die Reduktion mit Borhydriden wird in inerten Lösungs- bzw. Suspendiermitteln, vorteilhaft in aliphatischen Alkoholen, wie in Methanol oder in wässrigem Methanol durchgeführt. Das Borhydrid wird im Überschuss, 30 zweckmässig in 3-10, vorteilhaft in etwa 6fach molarer Menge dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe abhängig. Im allgemeinen arbeitet man etwa bei 0°C, wobei das Reaktionsgemisch 30 Minu-35 ten bis 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt wird.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III (bzw. lila oder Illb) in einem inerten Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf 40 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit dem Borhydrid, vorteilhaft mit Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt.

Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsge-45 misch in der üblichen Weise, z.B. durch Ansäuern, Eindampfen, Lösen des Rückstandes in Wasser, Extrahieren der alkalisch gemachten wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes zur Trockne aufgearbeitet.

so Ausser den Borhydriden kann im erfmdungsgemässen Verfahren auch. Ameisensäure als chemisches Reduktionsmittel verwendet werden. Es wird zu diesem Zweck vorteilhaft 98-bis 100%ige Ameisensäure im Überschuss, zweckmässig in 2-bis 4fach molarer Menge eingesetzt, wobei der Überschuss der 55 Ameisensäure gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient. Die Reduktion wird zweckmässig unter Erwärmen, bei 80 bis 120°C, vorteilhaft bei 95 bis 100°C, 10 bis 30, vorteilhaft etwa 20 Stunden lang durchgeführt. Es ist zweckmässig die Reduk-gjj tion in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. in Stickstoff- oder Argonatmosphäre durchzuführen. Dann kann das Reduktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, Extrahieren des alkalisch gemachten wässrigen Gemisches mit einem organischen Lösungsmittel usw. aufgearbeitet 65 werden.

Wird die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, dann können Metalle, z.B. Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän,

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Wolfram usw., sowie Oxyde und Sulfide von solchen Metallen als Katalysatoren verwendet werden. Metallkatalysatoren können für diesen Zweck z.B. so hergestellt werden, dass man stabile Oxyde dieser Metalle unmittelbar im Reaktionsgefass mit Wasserstoff reduziert. Nickel u. Kobalt können zweckmässig in der Form von Raney-Metallen als Katalysatoren eingesetzt werden. Besonders die Edelmetall-Katalysatoren werden vorteilhaft in fein verteilter, auf die Oberfläche von festen Trägerstoffen, z.B. von Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalimetallsulfaten oder -carbonaten gefällter Form verwendet. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt, als Lösungsmittel können z.B. Wasser, Alkohole, Äthylacetat, Di-oxan, Eisessig usw. oder auch Gemische solcher Lösungsmittel verwendet werden; besonders aliphatische Alkohole, z.B. Methanol, haben sich als vorteilhaft erwiesen. Wird Platinoxyd als Katalysator verwendet, so wird die Hydrierung vorteilhaft in neutralem oder noch besser in saurem Medium durchgeführt, während man mit Raney-Metall-Katalysatoren zweckmässig in neutralem oder alkalischem Medium hydriert. Die Reaktionsbedingungen können entsprechend den Ausgangsverbindungen gewählt werden; im allgemeinen kann man aber vorteilhaft bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck arbeiten. Die Wasserstoffaufnahme ist etwa in 10 Minuten bis 5 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann in üblicher Weise, durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats aufgearbeitet.

Bei einer vorteilhaften Ausfuhrungsweise der Reduktion durch katalytische Hydrierung wird der Katalysator, zweckmässig Palladium/Aktivkohle mit Wasser, dann mit dem als Reaktionsmedium der Hydrierung zu verwendenden Lösungsmittel gewaschen, anschliessend vorhydriert und dann wird die Lösung der zu reduzierenden Verbindung der allgemeinen Formel III in dem erwähnten Lösungsmittel zugesetzt; die Hydrierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur, unter atmosphärischem Druck, bis zur Beendigung der Wasserstofiauf-nahme durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit in ra-cemischen oder optisch aktiven Formen existieren. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II in racemischer Form vorliegen, können sie gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegt werden.

Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder die in üblicher Weise herstellbaren Salze davon durch Reduktion zu den entsprechenden Endprodukten der allgemeinen Formel I reduziert. Für diese Reduktion können beliebige Reduktionsmittel angewendet werden, welche zur Überfuhrung der Cyanogruppe in eine Aminogruppe geeignet sind. Vorteilhaft werden chemische Reduktionsmittel, z.B. komplexe Metallhydride, besonders Borhydride, wie Natriumborhydrid verwendet, wobei man zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators arbeitet. Als Katalysatoren können auch hier die selben Katalysatoren verwendet werden, welche oben als für die katalytische Hydrierung geeignete Katalysatoren erwähnt wurden, besonders Raney-Nickel hat sich als für diesen Zweck geeignet erwiesen. Die Reduktion kann in neutralem, oder vorteilhafter in alkalischem Medium, bei Temperaturen zwischen etwa 30°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte Lösungs- bzw. Suspendiermittel, z.B. aliphatische Alkohole, wie Methanol oder wässriges Methanol verwendet werden. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen, Reduktionsmitteln und der Reaktionstemperatur etwa 1 bis 10 Stunden betragen.

Bei der Durchfuhrung dieser Reduktion wird zweckmässig so gearbeitet, dass man die zu reduzierende Verbindung der allgemeinen Formel II in dem als Reaktionsmedium zu verwendenden Lösungsmittel löst, den Katalysator zusetzt und das Gemisch erwärmt; das chemische Reduktionsmittel wird in einer verdünnten wässrigen Alkalilösung suspendiert und diese Suspension dem obigen erwärmten Gemisch zugesetzt. Um die Reduktion zu vervollständigen, kann es zweckmässig sein das Gemisch eine Zeitlang zu kochen, dann erforderlichenfalls weitere Portionen des Katalysators und des Reduktionsmittels zuzusetzen und das Gemisch noch eine Zeitlang zu kochen.

Das Reaktionsgemisch wird dann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats aufgearbeitet. Das Produkt wird in den meisten Fällen unmittelbar in kristalliner Form erhalten, wenn man aber zunächst ein öliges Produkt erhält, kann dieses aus geeigneten Lösungsmitteln leicht kristallisiert werden.

Nach einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens wird das oben beschriebene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III auch unmittelbar, unter gleichzeitiger Sättigung der Doppelbindung und Reduzierung der Cyanogruppe zu Aminogruppe in das Endprodukt der allgemeinen Formel I übergeführt. Für diesen Zweck können ebenfalls chemische Reduktionsmittel, wie komplexe Metallhydride, vorteilhaft Natriumborhydrid in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, vorteilhaft von Raney-Nickel verwendet werden. Im übrigen kann die Reduktion in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie es oben, bei der Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben wurde, nur wird in diesem Fall der Katalysator in etwas grösseren Mengen eingesetzt. Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches geschieht ebenfalls in der schon beschriebenen Weise.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit entsprechenden Säuren zu ihren physiologisch verträglichen Salzen umgesetzt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff usw., Phosphorsäure, wie auch organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, ferner Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, oder Arylsulfon-säuren, wie p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.

Die Salzbildung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen Alkohol, wie z.B. Methanol, vorgenommen. Die Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit der entsprechenden Säure versetzt, bis die Reaktion schwach sauer ist (etwa pH 6). Anschliessend wird das auf diese Weise gebildete Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Aus den obengenannten Säu-readditionssalzen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls auf einfache Weise, mittels einer Base freigesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Bei ihrer Herstellung gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Racemate an. Das erfin-dungsgemässe Verfahren erstreckt sich auch auf die Trennung der optischen Antipoden. Die Racemattrennung kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.

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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsprozessen, z.B. einer Umkristalli-sation, unterzogen werden. Als Lösungsmittel für die Umkri-stallisation sind Gemische von einem aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol und einem Äther, z.B. Diäthyläther am besten geeignet.

Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten, und die Lage der infrarot-spektroskopisch bestimmten Banden der charakteristischen Gruppen sowie die Kernresonanzspektren sind eindeutige Beweise für die Identität der hergestellten Verbindungen mit den in den Formelzeichnungen dargestellten Strukturen.

Wie an narkotisierten Hunden nachgewiesen werden konnte, verfügen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen über eine beträchtliche gefässerweiternde Wirkung. Diese zeigt sich hauptsächlich in einer bedeutenden Steigerung der Durchblutung der Gliedmassen oder in einer sich auf den ganzen Körper erstreckenden, hauptsächlich aber auf die Eingeweideorgane lokalisierten Blutgefasserweiterung, durch welche ein bedeutender und dauernder Abfall des Blutdruckes verursacht wird.

Die Untersuchungen wurden an mit «Chloraloseurethan» narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmassen wurde an der Arteria femoralis gemessen. Für die Durchblutung des Gehirns wurden die durch Messungen der Strömung in der Arteria carotis interna erhaltenen Angaben herangezogen. Der Kreislaufwiderstand der Gefasse wurde aus den entsprechenden Angaben des Blutdruckes und der Durchblutung berechnet.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentual ausgewertet und die Durchschnittswerte der von 6 Tieren erhaltenen Daten in der Tabelle I zusammengestellt.

Als Vergleichsgrundlage ist in der Tabelle femer die Wirkung des strukturell ähnlichen und bisher fur die wirksamste Verbindung gehaltenen Apovincaminsäureäthylesters (ungarische Patentschrift Nr. 163 434) angegeben.

In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet:

1 Durchblutung der Gliedmassen,

2 Kreislaufwiderstand in den Gliedmassen,

3 Durchblutung des Gehirns,

4 Kreislaufwiderstand im Gehirn,

5 Blutdruck,

6 Herzfrequenz.

TABELLE I

Durchschnittswerte der durch eine Dosis von 1 mg/kg i.v. verursachten Veränderungen

Substanz

1

2

3

4

5

6

A

+ 58

-35

+ 16

-20

-28

+ 14

B

+ 301,5

-60,3

+ 1,1

- 5,3

-22,6

+ 6,3

A: Apovincaminsäureäthylester

B: l-Äthyl-l-(3-aminopropyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indo-lo[2,3-a]chinolizin.

Aus den Angaben der Tabelle ist ersichtlich, dass im Vergleich zu der Referenzsubstanz die die Durchblutung der Extremitäten steigernde Wirkung der neuen Verbindung etwa 5mal so gross ist und der Abfall des Blutdruckes etwa 1,5- bis 5 2mal so gross ist.

Die zu erwartende wirksame Dosis der neuen Verbindungen liegt bei intravenöser und oraler Applikation in den Grenzen zwischen einigen Zehntel mg und 1-2 mg pro kg Körper-gewicht. Die jeweilige Dosis wird jedoch immer vom Zustand des Kranken abhängend durch den Arzt aufgrund seines Fachwissens gewählt. Die hier angegebenen Dosen sollen lediglich zur Orientierung dienen, ohne dass indessen dadurch die Erfindung oder die Anwendung im geringsten begrenzt i5 würde.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können als Wirkstoffe unter Verwendung der in der Pharmazie üblichen nichttoxischen, für parenterale oder enterale Applikation geeigneten festen oder flüssi-20 gen Träger- und/oder Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Olivenöl, ferner Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., Verwendung. Die Wirkstoffe können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten, so zu festen (runde oder eckige Tabletten, Dragées, Kapseln, z.B. Gelatine-Hartkapseln, ferner Pillen, Sup-positorien usw.), flüssigen (ölige oder wässrige Lösungen, Sus-30 pensionen, Emulsionen, Sirup, Gelatine-Weichkapseln, ölige oder wässrige Injektionslösungen oder -suspensionen) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden, vorzugsweise werden pro Einheit 25 mg - 1 g festes Trägermaterial verwendet. Die ss Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, wie z.B. Konservierungs-, Stabilisierungs-, Benet-zungs- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksmittel, Duftstoffe usw. enthalten. Die Präparate können weiterhin ausser den erfin-40 dungsgemäss hergestellten Verbindungen noch sonstige, bekannte Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Wirkungen enthalten. Die Präparate werden zweckmässig in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Applikationsart 45 entsprechen. Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Zu diesen gehört z.B. das Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der einzelnen Bestandteile. Die Präparate können ferner den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen, z.B. der Sterilisation, unter-50 zogen werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ohne dass sie indessen auf die Ausführungsbeispiele beschränkt bliebe.

55 Beispiel 1

l-Äthyl-l-(3-aminopropyl)-l,2,3,4,5,6,7,12,12ß-octahydro-

indolo[2,3-a] chinolizin

6() 2,0 g (6,20 mMol) ( 1-ÄthyI- 1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril werden in 100 ml Methanol gelöst und es werden 2 g mit Wasser und dann mit Methanol gründlich gewaschener Raney-Nickel-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren auf 48 bis 50°C 65 erwärmt und bei dieser Temperatur mit der Suspension von 2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid in 8 ml 8 N wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird noch 30 Minuten lang gerührt und dann 3 Stunden lang unter Rückfluss

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gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann bis etwa 50°C abgekühlt und mit weiteren 2 g in obiger Weise vorbehandeltem Raney-Nickel-Katalysator und mit der Suspension von weiteren 2,0 g (53 mMol) Natriumborhydrid in 8 ml 8 N wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach dem Aufhören des anfangs eintretenden Brausens wird das Gemisch weitere 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, der Katalysator mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das verbleibende öl wird in wenig Methanol gelöst, die Lösung mit einer gesättigten methanolischen Salzsäurelösung schwach angesäuert und das Hydrochlorid des Produkts durch die Zugabe von Äther gefallt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt und das erhaltene, 2,20 g wiegende Salz wird aus dem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,85 g 1-Äthyl-l-(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,7,-12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-dihydrochlorid (77,8% d.Th.) in der Form von weissen, bei 248 bis 251°C schmelzenden Kristallen erhalten.

Analyse für C20H29N3 • 2HC1(M = 384,38):

berechnet: C 62,48 H 8,12 N 10,93 gefunden: C 62,22 H 7,80 N 10,71 IR-Spektrum (in KBr): 3305 - 3410 cm-1 (Indol -NH-).

Beispiel 2

I-Äthyl-l-(3-aminopropyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroin-dolo[2,3-a]chinolizin

3,10 g (10,1 mMol) 1-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,-12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 250 ml Methanol gelöst, die Lösung bei 48 bis 50°C mit 2 g vorher mit Wasser, dann mit Methanol gewaschenem Raney-Nickel-Ka-talysator versetzt. Zu dieser Suspension lösst man die Suspension von 0,50 g (16,3 mMol) Natriumborhydrid in 2 ml 8 N wässriger Natronlauge zufliessen. Es fangt gleich ein Brausen an, welches nach der Beendigung der Zugabe noch etwa 30 Minuten dauert. Dann werden noch 2 g in obiger Weise vorbehandelter Raney-Nickel und die Suspension von 0,50 g (16,3 mMol) Natriumborhydrid in 2 ml 8 N wässriger Natronlauge zugesetzt. Nach dem Aufhören des Brausens wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach der Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe Öl wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Es werden 3,20 g weisses kristallines 1-Äthyl-l-(3-aminopropyl)-1,2,3,4,-6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-dihydrochlorid (83,5% d.Th.) erhalten; das bei 249 bis 251°C schmelzende Salz zeigt die gleichen Eigenschaften, wie das Produkt von Beispiel 1.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen die Herstellung der Ausgangsstoffe:

Beispiel 3

(I -Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a] chinolizinium--l-yl)-propionitril (Betain-Struktur)

10 g (28,5 mMol) I-Äthyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 100 ml Dichlorme-than gelöst, dann lässt man unter ständigem Rühren in Argon-Atmosphäre 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxydlösung zufliessen. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels lässt man 10 ml ( 142 mMol)

frisch destilliertes Aciylnitril zufliessen, dann spült man das Gemisch mit Argon durch und lässt bei Raumtemperatur stehen. Nach 2 Tagen wird die Lösung, deren Farbe sich inzwischen stark vertieft hat, in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei höchstens 40 bis 50°C eingedampft. Das zurückbleibende dunkelrote öl wird mit 5 ml Methanol verrieben, worauf es sofort zu orangegelben Kristallen zerfallt, welche dann abgesaugt werden. Die erhaltenen 8,10 g Kristalle werden aus der 15fachen Menge Methanol umkristallisiert und so werden 7,30 g kristallines, bei 122 bis 123°C schmelzendes ( 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin--l-yl)-propionitril (79,4% d.Th.) erhalten.

Analyse fìir C20H23N3H20 (M = 323,42):

berechnet: C 74,27 H 7,79 N 12,99 gefunden: C 74,05 H 7,87 N 12,92 IR-Spektrum (in KBr): 2280 cm-1 (-CN), 1662 cm-1 und 1608 cm-1 (>C = N®<)

UV-Spektrum (in Methanol): \max: 242 nm (loge = 4,0026), 254 nm (log e = 3,9777), 362 nm (log e = 4,3944).

Beispiel 4

I-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-I,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizinium-perchlorat

1 g (1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo{2,3-a]chinolizin--l-yl)-propionitril werden in 20 ml heissem Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure bis pH = 6 angesäuert. Die sich ausscheidenden gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet; es werden 1,05 g rohes, bei 209 bis 211°C schmelzendes 1-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7-he-xahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat erhalten. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt des Salzes auf 211 bis 212°C.

Analyse fìir C20H24N3CIO4 (M = 405,86):

berechnet: C 59,18 H 5,96 N 10,35 gefunden: C 59,32 H 6,02 N 10,49 IR-Spektrum (in KBr): 3290 cm1 (Indol-NH-), 2360 cm1 (-CN), 1620 cm-1 (^C = N©0-

Beispiel 5

l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo [2,3-a] chinolizinium-perchlorat

5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlorme-than suspendiert und in Argon-Atmosphäre, unter ständigem Rühren langsam mit 50 ml destilliertem Wasser und 10 ml 2 N Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5,0 ml (71 mMol) frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, das verbleibende rote öl wird in 5 ml Methanol gelöst und durch die Zugabe von 70%iger Perchlorsäure schwach angesäuert (bis pH = 6). Nach Ankratzen der Ge-fasswand beginnt die Abscheidung von Kristallen, welche durch Stehenlassen des Gemisches im Kühlschrank vervollständigt werden kann. Die erhaltenen gelben Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden so 4,20 g kristallines, bei 215 bis 220°C schmelzendes 1-n-Butyl--(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chino-lizinium-perchlorat erhalten. Nach Umkristallisieren aus

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5facher Menge Methanol erhält man 3,70 g (64,1% d.Th.) reines, bei 224 bis 226°C schmelzendes Produkt in der Form von gelben nadeiförmigen Kristallen.

Analyse für C22H28N3C104(M = 433,91):

berechnet: C 60,87 H 6,50 N 9,68 gefunden: C 60,60 H 6,29 N 9,82 IR-Spektrum (in KBr): 3328 cm-1 (Indol -NH-), 2304 cm-1 (-CN), 1625 cm-1 und 1605 cm-1 (>C = N©<).

Beispiel 6

l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli-zin-perchlorat (Ausgangsstoff)

42,65 g (135 mMol) a-n-Butyl-8-hydroxy-pentanoyl-trypt-amid werden in 250 ml frisch destilliertem Phosphorylchlorid gelöst und die Lösung 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende dunkle Öl in 300 ml Di-chloräthan gelöst, die Lösung mit 300 ml destilliertem Wasser versetzt und unter Eiswasserkühlung mit 40%iger Natronlauge bis pH = 14 alkalisch gemacht. Nach kräftigem Umschütteln wird die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit je 100 ml Dichloräthan 2mal extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, das zurückbleibende rote Öl in wenig Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger wässriger Perchlorsäurelösung bis pH = 6 angesäuert. Es beginnt sofort die Abscheidung von gelben Kristallen, das Gemisch wird im Kühlschrank stehen gelassen, um die Kristallbildung zu fördern. Es werden auf diese Weise 29,90 g kristallines, bei 198 bis 200°C schmelzendes 1-n-Butyl--l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat erhalten; nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das reine Produkt bei 201 bis 202°C.

Analyse für C19H25N2C104(M = 380,86):

berechnet: C 59,91 H 6,61 N 7,35 gefunden: C 60,26 H 6,67 N 7,03 IR-Spektrum (in KBr): 3240 cm-1 (Indol-NH-), 1629 cm-1 (>C = N®<)

UV-Spektrum (in Methanol): Xmax = 359 nm (log e = 4,3598).

Beispiel 7

(1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizinium-

-1 -yl) -propionitril (B etain-Struktur)

1,00 g l-Äthyl-l-(cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat wird in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert, die Suspension mit 40 ml Dichlor-methan versetzt und das Gemisch wird unter ständigem Rühren, in Argon-Atmosphäre, bei äusserer Wasserkühlung, mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht (bis pH 10-11). Nach einigen Minuten Rühren wird die sich trennende rote organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit 20 ml Di-chlormethan ausgeschüttelt, und dann werden die organischen Phasen vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein öliger Rückstand zurück (0,75 g), dieses rohe Produkt wird mit 1 ml Methanol verrieben, worauf es sofort zu orangegelben Kristallen zerfällt. Diese werden abgesaugt und getrocknet; es werden 0,72 g (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril in der Form von bei 122 bis 123°C schmelzendem kristallinem Pulver erhalten.

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Beispiel 8

la-Äthyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin a) 1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewaschen und dann in wenig Methanol vorhydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme lässt man die Lösung von 1,50 g (4,64 mMol) (l-Äthyl-I,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoIo[2,3--a]chinolizin-l-yl)-propionitril in 150 ml Methanol zufliessen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur, unter atmosphärischem Druck hydriert; die berechnete Menge Wasserstoff

(110 ml) wird in 15 Minuten aufgenommen. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene feste rohe Produkt (1,35 g) wird aus 20facher Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 g kristallines, bei 228 bis 229°C schmelzendes la-Äthyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,-12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (84,8% d.Th.) erhalten.

Analyse für C2oH25N3(M = 307,42):

berechnet: C 78,13 H 8,20 N 13,67 gefunden: C 78,36 H 8,39 N 13,38 IR-Spektrum (in KBr): 3370 cm 1 (Indol-NH-), 2248 cm-1 (-CN)

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): r : 2,09 (1H, Indol -NH-), t : 2,38-2,91 (4H, aromat. H), t : 6,58 (IH, aneli. H), T : 9,13 (3H, -CH3).

b) Die Suspension von 1,50 g (4,64 mMol) ( 1-Äthyl-1,2,3,-4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin- l-yl)-propionitril in 100 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt und unter ständigem Rühren bei dieser Temperatur mit 1,0 g (26,5 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde lang weiter gerührt, dann mit 5 N Salzsäure bis pH = 3 angesäuert. Die saure Lösung wird im Vakuum auf 10 ml Volumen eingedampft, die verbleibende Suspension mit destilliertem Wasser verdünnt, mit 40%iger Natronlauge unter Kühlen stark (bis pH = 10-11) alkalisch gemacht und mit 20, 10 und wieder 10 ml Dichloräthan 3mal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft; der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 g 1 ct-Äthyl-1 ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß- octahy-droindolo[2,3-a]chinolizin (84,8% d.Th.) in der Form eines bei 228 bis 229°C schmelzenden kristallinen Pulvers erhalten, dessen charakteristische Eigenschaften mit denen des nach Abs. a) hergestellten Produkts übereinstimmen.

c) 12,0 g (37,2 mMol) ( 1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindo-lo[2,3-a]chinolizin- l-yl)-propionitril werden in 4,75 ml (5,78 g, 125 mMol) 98- bis 100%iger Ameisensäure gelöst und die Lösung in Argon-Atmosphäre 20 Stunden lang bei 95 bis 100°C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die saure Lösung mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt und unter Kühlen, durch die Zugabe von 40%iger Natronlauge bis pH = 10-11 alkalisch gemacht. Die wässrige Lösung wird mit 50, 30 bzw. 20 ml Dichloräthan 3mal extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende feste Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf

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diese Weise 9,05 g kristallines, bei 227 bis 229°C schmelzendes 1 a-Äthyl-1 ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroin-dolo[2,3-a]chinolizin (79,2% d.Th.) erhalten. Sämtliche Eigenschaften dieses Produkts stimmen mit denen der unter a) beschriebenen Verbindung überein.

Beispiel 9

Ia-n-Butyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin a) 0,8 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator werden mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewa-, sehen und dann in wenig (etwa 20 ml) Methanol vorhydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme lässt man die Lösung von 0,75 g (1,73 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,-3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat in 600 ml Methanol zufliessen. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur, unter atmosphärischem Druck durchgeführt. Nach Beendigung der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa nach 2 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird aus 2 ml Methanol umkristallisiert; auf diese Weise werden 6,60 g kristallines, bei 227 bis 229°C schmelzendes loc-n-Butyl-lß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,-6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat (79,6% d. Th.) erhalten.

b) 2,15 g(5,97 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,-6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 750 ml Methanol aufgeschlämmt, die Suspension auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 1,50 g (39,6 5 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde weiter gerührt, dann mit 5 N Salzsäure bis pH = 3 angesäuert. Das saure Gemisch wird im Vakuum auf 10 ml Volumen ein-gedampft, der Rückstand mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und unter Kühlen mit Eis, durch die Zugabe von 40%-iger Natronlauge bis pH = 10-11 alkalisch gemacht. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit 50,30 bzw. 20 ml Dichloräthan 3mal ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden i5 vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende öl wird aus dem 2fachen Volumen kristallisiert, und so werden 0,95 g weisses kristallines, bei 188 bis 189°C schmelzendes la-n-ButyI-lß-(2--cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chino-20 lizin (57,1% d.Th.) erhalten.

Analyse fur C22H29N3 (M = 335,48):

berechnet: C 78,76 H 8,71 N 12,53 gefunden: C 78,98 H 8,72 N 12,34 IR-Spektrum (in KBr): 3395 cm-1 (Indol -NH-), 3210 cm-1 25 (-CN)

NMR-Spektrum (in Deuterochloroform): t : 1,97 (1H, Indol -NH-), t : 2,42-2,98 (4H, aromat. H), t : 9,12 (3H, -CH3).

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,1-disubstituier-ten Octahydroindolo{2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel I

(I)

h2k-ch2-ch2-ch2

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

B

(II)

worin R die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem erhaltenen Säureadditionssalz freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart eines Katalysators durchfuhrt.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, insbesondere mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, insbesondere von Palladium oder Raney-Nickel durchführt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart eines inerten

Lösungsmittels, insbesondere eines niederen aliphatischen Alkohols durchfuhrt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol oder wässriges Methanol als Lö-

5 sungsmittel verwendet.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei einer Temperatur zwischen 30°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

10
7. Verfahren nach Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man AusgangsstofTe der allgemeinen Formeln II oder deren Salze, bzw. III einsetzt, in welchen R für eine Äthylgruppe oder eine n-Butylgruppe steht.

15 8. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene, racemische Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in die optischen Antipoden zerlegt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

20 dass man eine erhaltene optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon racemisiert.

(III)