CH624955A5 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-l-(ß-alkoxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,-6,7,12,12b-octahydro indolo [2,3-a] chinolizinen.
Es ist bekannt, dass das l-Äthyl-l-(ß-methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin, ein Zwischenprodukt der Vincaminsynthese aus Tryptamin durch Umsetzen mit 4-Äthyl-4-formyl-pimelmsäure-dime-thylester, Umsetzen des erhaltenen Lactamesters mit Phos-phorpentasulfid und desulfurieren des entstandenen Thiolac-
tamesters in der Form eines cis-trans Isomerengemisches erhalten werden kann [vgl. Lloydia 27, 435 (1964); USA Patentschrift 3 454 583; belgische Patentschrift 765 006; DOS 2 115 718],
Dieser Syntheseweg zeigt aber den Nachteil, dass dazu schwer zugängliche und kostspielige Ausgangsstoffe erforderlich sind und die einzelnen Schritte der Synthese nur umständlich ausgeführt werden können.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 1-A1-kyI-l-(ß-aIkoxycarbonyIäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel I
R -C-CH--CH
worin
.R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R3 für eine Alkoxygruppe stehen, als Racemat oder in optisch aktiver eis- oder trans-Form, sowie von deren Säureadditionssalzen, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein l-Alkyl-2,3,4,-6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel II
worin
R2 obige Bedeutung hat,
oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Acrylsäu-reester der allgemeinen Formel III
R3—C—CH = CH2 (III)
II
O
worin
R:î obige Bedeutung hat,
umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
R -C-CH^-CH
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worin
R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben,
oder ein Säureadditionssalz davon reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
GewünchtenfaHs kann ein razemisches Zwischenprodukt oder Endprodukt der Synthese in die optischen Antipoden zelegt und gegebenenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit optisch aktiven Verbindungen durchgeführt werden, und/ oder ein in der Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhaltenes Zwischenprodukt oder Endprodukt der Synthese kann in die reinen eis- bzw. trans-Formen zerlegt und gegebenenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit den reinen cis-bzw. trans-Verbindungen durchgeführt werden.
Die Überführung eines als Reduktionsprodukt erhaltenen, die Alkoxygruppe R3 enthaltenden, der allgemeinen Formel I entsprechenden Esters kann in einen anderen, die gewünschte R'-Alkoxygruppe enthaltenden Ester der allgemeinen Formel I entweder unmittelbar, durch in an sich bekannter Weise durchgeführte Umesterung, oder ebenfalls in an sich bekannter Weise, in mehreren Schritten, a) durch Hydrolyse und Veresterung der freien Carbonsäure oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel, oder b) durch Hydrolyse, Behandeln der erhaltenen Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel und Umsetzen des erhaltenen Halo-genids mit einem aliphatischen Alkohol R'-OH erfolgen.
Bei der Umsetzung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel III wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV üblicherweise in der Form eines inneren Salzes erhalten, welches aber gewünschtenfalls durch Behandeln mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure, Perchlorsäure usw. in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden kann. Bei der Reduktion dieser Verbindungen, welche nach beliebigen, zur Sättigung der Doppelbindung geeigneten Methoden, z.B. mit chemischen Reduktionsmitteln, besonders mit komplexen Hydriden, wie Lithium- oder Natriumborhydrid oder mit ka-talytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden kann, wird das Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel I im allgemeinen in der Form eines cis-trans Isomerengemisches erhalten, welches dann gewünschtenfalls unmittelbar oder nach vorheriger Trennung der optischen Antipoden in die reinen eis- oder trans-Formen zerlegt werden kann.
Die Zerlegung der erhaltenen cis-trans Isomerengemische von Estern oder freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kann nach an sich bekannten physikalischen Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch preparative Dünnschichtchromatographie erfolgen. Es ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I' in besonders einfacher Weise in die eis- bzw. trans-Formen zerlegt werden können.
Will man die Verbindungen der allgemeinen Formel I' in der Form von reinen eis- bzw. trans-Isomeren erhalten, dann verfährt man nach einer besonders vorteilhaften Aus-führungsform des erfindungsgemässen Verfahrens so, dass man die durch die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV erhaltenen Ester durch Hydrolyse in die entsprechende freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I' überführt und diese in der Form vom cis-trans Isomerengemisch erhaltene Carbonsäure (gewünschtenfalls nach vorherigen Trennung der optischen Antipoden) einer fraktionierten Kristallisation unterwirft. Die fraktionierte Kristallisation kann in den meisten Fällen besonders einfach durchgeführt werden, indem man das cis-trans Isomerengemisch der Carbonsäure in einem geeigneten, mit Wasser mischba- -ren organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid heiss Iösst; bei dem Abkühlen kristallisiert die niedriger schmelzende trans-Carbonsäure aus der Lösung; wird dann nach Abtrennung der Kristalle die organische Lösung mit Wasser versetzt, dann scheidet sich die höher schmelzende cis-Carbonsäure ebenfalls in kristalliner Form aus der Lösung.
Die Trennung der optischen Antipoden kann ebenfalls vorteilhaft mit den freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I' durchgeführt werden, da die freie Carboxylgruppe eine gute Möglichkeit zur Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Basen bietet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach E. Weinkert u. Mitarb., J. Am. Che. Soc. 87, 1580 (1965) hergestellt werden. Da diese Verbindungen in der Form von Säureadditionssalzen stabiler sind, ist es vorteilhaft, sie in dieser Form, z.B. als Perchlorat herzustellen und die als Ausgangsverbindung einzusetzende Base der allgemeinen Formel II unmittelbar vor der Verwendung aus dem Salz in der üblichen Weise, z.B. durch Behandlung des in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten Salzes in einer inerten Atmosphäre mit einer stärkeren Base, z.B. mit der wässrigen Lösung eines Alkalihydroxyds freizusetzen.
Die in obiger Weise, als Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel erhaltene Base der allgemeinen Formel II kann dann unmittelbar mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel III oder mit einer Lösung desselben z.B. in tert.-Butanol versetzt werden. Bei dieser Reaktion spielen die Temperatur und die Reaktionszeit keine entscheidende Rolle; zweckmässig kann man die Reaktion bei Raumtemperatur, mit Reaktionszeiten von 6 Stunden bis 6 Tage, gegebenenfalls in einer inerten Gasatmosphäre durchführen.
Als Produkt dieser Reaktion wird die entsprechende Ver-bindung.der allgemeinen Formel IV in der Form eines inneren Salzes erhalten. Dieses Produkt kann unmittelbar in dieser Form oder nach dem Überführen des inneren Salzes in ein Säureadditionssalz zum nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden. Das Überführen des inneren Salzes in ein Säureadditionssalz kann in der üblichen Weise, durch Behandeln mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure oder Perchlorsäure erfolgen.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. des Säureadditionssalzes davon kann nach beliebigen, zur Sättigung der im Ring vorhandenen Doppelbindung geeigneten Methode, zweckmässig mit chemischen Reduktionsmitteln oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden.
Als chemische Reduktionsmittel sind besonders komplexe Metallhydride, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid geeignet. Die Reduktion mit solchen Borhydriden kann in wässriger, alkoholischer, z.B. methanolischer oder wässrig-alkoholischer Lösung oder Suspension, zweckmässig bei Temperatur um 0°C durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel wird dabei zweckmässig in 1,5 bis 7fach molarer Menge eingesetzt und das Gemisch etwa 15 Minuten bis 7 Stunden lang gerührt.
Wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt, so können Metalle, z.B. Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram usw. oder Oxyde bzw. Sulfide davon als Katalysatoren eingesetzt werden. Edelmetalle werden dabei zweckmässig in auf inerte Träger aufgebrachter Form, Nicke! oder Cobalt in der Form von Raney-Metallen verwendet. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, in Äthylacetat, Eisessig, usw., besonders aber in Methanol oder Äthanol durchgeführt. Bei der Anwendung von Platinoxyd-Katalysatoren wird zweckmässig in neutralem oder saurem Medium, bei der Anwendung von Raney-Nickel in neutralem oder alkalischem
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Medium gearbeitet. Die Temperatur, der Druck und die Zeitdauer der Hydrierung kann in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen zwischen weiten Grenzen schwanken, im allgemeinen kann man aber bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydrieren.
Bei der in üblicher Weise erfolgenden Aufarbeitung des Reaktionsgemisches der Hydrierung wird das Produkt meistens unmittelbar in kristalliner Form erhalten, aber auch die gegebenenfalls in amorpher oder öliger Form anfallenden Reduktionsprodukte können meistens aus den üblichen Lösungsmitteln, z.B. aus aliphatischen Alkoholen oder Äthern leicht kristallisiert werden.
Die durch die oben beschriebene Reduktion hergestellten, die Alkoxygruppe R3 des als Ausgangstoff verwendeten Acrylsäureesters enthaltenden Ester der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in der Form eines razemischen cis-trans Isomerengemisches erhalten.
Will man freie Carbonsäuren der Formel I' oder einen eine andere Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen enthaltenden Ester der allgemeinen Formel I" herstellen, so kann man den unmittelbar erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise zur freien Carbonsäure hydrolysieren, bzw. zum gewünschten Ester der allgemeinen Formel I" umestern, oder zuerst hydrolysieren und dann die freie Carbonsäure unmittelbar z.B. mit einem Al-kylhalogenid verestern oder erst in ein Säurehalogenid überführen und dieses durch Umsetzen mit dem entsprechenden aliphatischen Alkohol in den gewünschten Ester überführen. Alle diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise, nach den üblichen Hydrolyse- bzw. Veresterungsmethoden ausgeführt werden. So kann die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel I in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Äthanol, in Gegenwart von einer Base, zweckmässig von einem Alkalihydroxyd, z.B. von Natriumhydroxyd, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Veresterung der erhaltenen freien Carbonsäuren ist besonders glatt und mit guten Ausbeuten durchführbar,
wenn man z.B. die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I' zuerst mit einem Halogenierungsmittel behandelt und dann das erhaltene Säurehalogenid mit dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel R1-OH, worin R1 die obige Bedeutung hat, verestert.
Zum Überführen der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I' in die entsprechenden Halogenide können verschiedene Halogenierungsmittel, besonders Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorthiochlorid, Phosphor-pentahalogenide, besonders aber Thionylchlorid verwendet werden. Die Halogenierung kann vorteilhaft bei niedrigeren Temperaturen, etwa bei 0°C, in der Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels und einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden. Das erhaltene Säurehalogenid kann auch unmittelbar im Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Entfernen des überschüssigen Halogenierungsmittels mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt werden; diese Reaktion wird zweckmässig bei etwa 0°C, mit Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Die Veresterung der freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I' kann aber auch unmittelbar, durch Umsetzen der Säure, gegebenenfalls in Gegenwart von einer anorganischen Base, z.B. von Natronlauge, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid usw., mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkyl-halogenid, vorteilhaft mit einem Alkylbromid oder besonders mit einem Alkyljodid durchgeführt werden. Diese Reaktion wird vorteilhaft in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. in Hexamethylphosphorsäuretriamid oder in Dimethyiformamid durchgeführt. Man kann aber auch die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I' zuerst durch Umsetzen mit einer anorganischen Base in das entsprechende Salz überführen und dann dieses Salz mit einem Alkyl-halogenid behandeln.
5 Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren in physiologisch verträgliche Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phos-io phorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Zimtsäure, Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-,5 säure, Arylsulfonsäure, z B. p-Toluolsulfonsäure, Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-nspara-ginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure usw. verwendet werden.
Zur Salzbildung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I normalerweise in einem inerten Lösungsmit-20 tel, z.B. in Methanol gelöst und dann mit der entsprechenden Säure bis zum Erreichen eines schwach sauren pH-Wertes (etwa 6) versetzt. Das gewünschte Salz kristallisiert entweder unmittelbar aus der Lösung oder kann durch die Zugabe von einem mit Wasser nicht mischbaren organischen 25 Lösungsmittel, z.B. von Äther gefällt werden.
Die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I' können auch in Metallsalze, z.B. in Alkalimetall-, wie Natrium oder Kaliumsalze oder in Erdalkalimetallsalze in der üblichen Weise übergeführt werden.
30 Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise, in hohen Ausbeuten und in hohem Reinheitsgrad hergestellt werden. Das Verfahren kann auch vorteilhaft zur Herstellung von neuen, bisher nicht beschriebenen, pharmakolo-35 gisch aktiven, und zwar blutdrucksenkend und blutgefässer-weiternd wirkenden Indolochinolizinderivaten angewendet werden. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Indolochinolizinderivaten der allgemeinen Formel I waren bisher nur die eis- und trans-Formen von 1-Äthyl-l-(methoxycarbony 1-40 -äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin (Formel I, R1 = Methoxy, R2 = Äthyl) bekannt, die Herstellung der übrigen, bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
45 In Verbindungen der Formel I" seien als Beispiele für den Alkoxyrest R1 folgende Gruppen genannt: eine Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Decyloxy-, Undecyloxy-, Cetyloxy- usw. Gruppe, so In bevorzugten Verbindungen der Formel I" ist R2 eine Äthylgruppe und R1 eine Methoxygruppe. R2 kann in diesen Verbindungen eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, usw. Gruppe 55 sein. Als besonders vorteilhaft haben sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel erwiesen, welche an der Stelle von R1 eine Methoxy-, Isopropoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy- oder n-Octyloxygruppe und an der Stelle von R2 eine n-Butyl- oder (falls R1 eine Methoxygruppe ist) eine 60 Äthylgruppe enthalten. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen, welche an der Stelle von R1 eine sec.-Butoxy- oder tert.-Butoxygruppe, an der Stelle von R2 eine Äthylgruppe enthalten und in welchen das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung in cis-Stellung steht. 65 Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden nach den üblichen Methoden geprüft und mit der bekannten Verbindung Vincamin vergichen. Die Untersuchungen wurden üblicherweise an mit Pentobarbital nar
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kotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmassen wurde normalerweise an der Arteria femoralis gemessen, auf die Durchblutung des Gehirns wurde aus den Messwerten der Durchblutung der Arteria carotis interna geschlossen. Der Aderwiderstand wurde in der Regel aus den entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung errechnet.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden beispielsweise in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. In der folgenden Tabelle sind die Durchschnitsswerte der an 6 Tieren gemessenen und auf deren Zustand vor der Applikation bezogenen Werte zusammengestellt.
TABELLE 1
Durchschnittswerte der bei der Applikation von 1 mg/kg (i.V.) auftretenden Veränderungen
SubstaM
1
2
-"3
4
5
6
A
+24
-2,4
+31
-0,9
—50 ,
+57
B
+53
-2,8
+ 4 .
-3,5
-81
+38
C
+47
-M
+48 ■
-0,5
-52
+ 66
D
+28
^ -2,3
+ 2
-1,9
-37
+ 12
E
+ 4
-0,4
0
0
0
- 2
F
+22
-1,9
+24'
-0,8
-20
+ 6
G
+48
-3,7
+ 18
-1,6
-31
+21
H
+48 -,
, -2,2
+45
-1,4
-21
+45
I
+60
-3,1
+ 17
-1,1
-29
+ 16
J
+45
-1,9
+40
-1,2
-21
+23
K
+ 6
-2,1
+ 1
-0,5
— 1
0
L
+ 3
-2,1
+ 5
-0,6
-12
0
Vincamin
+ !9
-1,5
+ 0,9
-0,4
-19
-17
10
15
20
25
30
35
40
In der Kopfleiste der Tabelle bedeuten:
1: Durchblutung der Giedm'assen (ml/min),
2: Kreislaufwiderstand in den Gliedmassen (Hgmm/mi.min)
3: Durchblutung des Gehirns (ml/min),
4: Kreislaufwiderstand des Gehirns (Hgmm/ml.min)
5: Blutdruck (Hgmm)
6: Puls (min-1).
Den Buchstabensymbolen entsprechen folgende Verbindungen:
A: 1 a-Äthy I-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,-
12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und la-Äthyl--l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo [2,3-a] chinolizin (Isomergemisch).
B : 1 a-Äthyl-1 -(methoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,-12ba-octahydroindolo [2,3-a] chinolizin.
C: la-Äthyi-l-(methoxycarbonyi-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12b ß-octahydroindolo [2,3-a] chinolizin.
D: la-Äthyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyI)-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo [2,3-a] chinolizin.
E: la-Äthyl-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12ba-octahydroindolo [2,3-a] chinolizin.
45
55
60
65
F: 1 a-Äthyl- l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,-12b«-octahydroindolo [2,3-a] chinolizin.
G: la-Äthyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12bß-octahydroindolo [2,3-a] chinolizin.
H: la-Äthyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
I: 1 Ä-Äthyl-1 -(sec.-bu toxy carbonyl-ä thy 1)-1,2,3,4,6,7,12,-12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
J: la-ÄthyI-l-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,-12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
K: la-Äthyl-l-(n-octyIoxycarbonyl-äthyi)-l,2,3,4,6,7,12,-12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
L: la-Äthyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12a-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
Aus der Tabelel ist beispielsweise ersichtlich, dass die isomeren eis- und trans-Formen in jedem Falle eine unterschiedliche Wirkung zeigen. Bei Verbindungen, in denen Rt für Propoxy oder Bütoxy steht, wirken die trans-Isomeren im allgemeinen stärker auf die Durchblutung der Gliedmassen, während hinsichtlich der Stimulierung der Gehirndurch-blutung die cis-Form günstiger ist. Bei Verbindungen, in denen Rj eine geringere Kettenlänge aufweist, zum Beispiel für Methoxy- oder Äthoxygruppe steht, ist die trans-Konfi-guration auch hinsichtlich der Gehirndurchblutung in der Regel aktiver.
Aus den Ergebnissen geht hervor, dass die gefässer-weiternde Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in den meisten Fällen die des Vincamins bedeutend übertrifft Besonders wirksam sind diejenigen Verbindungen, in denen Rj für Methoxy- oder Butoxygruppe steht.
Die voraussichtliche wirksame Dosis der neuen Verbindungen kann bei parenteraler und oraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die Dosierung wird üblicherweise von Fall zu Fall von den Bedürfnissen des Kranken abhängend und unter Berücksichtigung sämtlicher Umstände des gegebenen Falles vom Arzt auf der Grundlage seines Fachwissens bestimmt. Die oben angegebenen Richtwerte bedeuten keinesfalls eine Einschränkung der Erfindung, sondern haben lediglich orientierenden Charakter.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Präparate können eine oder mehrere der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Racemat oder optisch aktive eis- oder trans-Form enthalten. Die Formulierungen können durch Vermischen der Wirkstoffe mit den zur Bereitung von parenteral oder entera! applizierbaren Präparaten üblichen, nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Als Trägerstoffe können zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzuk-ker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl usw., Gummi arabicum, Polyalkylenglycole, Vaseline usw. verwendet werden. Die Wirkstoffe werden normalerweise zu den üblichen Formulierungen wie feste Formulierungen, zum Beispiel runde oder eckige Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel wäss-rige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, welche Gelatinekapseln, injizierbare Lösungen in Wasser oder Öl usw.) verarbeitet. (Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiereinheit kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g). Die Formulierungen können gegebenenfalls die in der
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Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze und Puffer zum Einstellen des osmotischen Druckes, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in den Arzneimittelpräparaten auch zusammen mit sonstigen pharmakologisch wirksamen Verbindungen vorliegen. Die Formulierungen werden zweckmässig in Dosierungseinheiten bereitet, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Herstellung der Arzneimittelpräparate geschieht in an sich bekannter Weise mittels der in der Arzneimittelherstellung bekannten Methoden, wie zum Beispiel Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen oder Auflösen. Die Formulierungen können dann den weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen (zum Beispiel Sterilisieren) unterzogen werden.
Die Erfindung kann anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert werden, ohne dass sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1
Das innere Salz von l-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)--l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin
1,00 g (2,8 mMol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo [2,3-a]chinolizin-perchlorat wird in 10 ml Dichlor-methan suspensiert und zu der Suspension unter ständigem Rühren im Stickstoffstrom ein Gemisch aus 2 ml 2-molarer Natronlauge und 7,5 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5-10 Minuten lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Kalium-carbonat getrocknet. Die wasserfreie Lösung wird mit 1,2 ml Methylacrylat versetzt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Anderntags wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 8 ml Petroläther verrieben, filtriert und mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 0,88 g des inneren Salzes von l-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,-6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin in Form orangeroter Kristalle. Ausbeute: 91%; Schmelzpunkt: 110°C.
Nach Umkristallisieren beträgt der Schmelzpunkt 114-115°C (Methanol).
Analyse für C21N20N2O2. H20 (M = 356,45)
Berechnet: Gefunden:
C C
70,76% 70,58%
H 7,92% H 7,88%
N 7,86% N 7,59%
IR-Spektrum (in KBr):
max.: 1728 (Ester =CO) cm-1 1603 (=C=N) cm-1.
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform):
x = 2,3-3,5 (m, 5H, aromat. H);
x = 6,44 (s, 3H, -OCH3);
x = 9,17 (t, 3H, -CH3).
UV-Spektrum (Methanol): max.: 242 nm, log = 4,0086;
253 nm, log = 3,9813; 361 nm, log = 4,3443.
Beispiel 2
l-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-! ,2,3,4,6,7,12,12b--octahydroindolo[ 2,3-a ] chinolizin
300 mg des inneren Salzes von l-Äthyl-l-(methoxycar-bonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a] chinolizin werden in 30 ml Methanol gelöst und der Lösung bei 0°C unter ständigem Rühren 200 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird noch 45 Minuten lang nachgerührt, dann wird der Überschuss des Natriumborhydrides mit Eisessig zersetzt und das Methanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit 5%-iger Natriumcarbonatlösung auf 8 eingestellt und die Lösung dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestil-s liert. Man erhält 0,27 g eines hellen Öles, welches mittels präparativer Schichtchromatographie aufgearbeitet wird. Als Adsorbens wird Merck Kieselgel (PFM4-3Gii), als Fliessmittel ein Gemisch aus Benzol und Methanol im Verhältnis 14:2 verwendet. Eluiert wird mit Äther.
io Die die Komponente mit dem grösseren RrWert enthaltende ätherische Lösung wird eingedampft. Auf diese Weise werden 0,072 g trans-Isomer erhalten, das bei 150-152°C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): max.: 1710 (ester—CO) cm-1.
15 Durch Eindampfen der ätherischen Lösung, die die Komponente mit dem kleineren RrWert enthält, werden 0,122 g cis-Isomer erhalten, das bei 139-141°C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): max.: 1725 (Ester =CO) cm-1.
20
Analyse für C2iH28N202 (M = 340,45) Ber.: C 74,58% H 8,29% N Gef.: C 74,18% H 8,37% N C 74,17% H 8,43% N
8,23%
8,16% (trans-Isomer) 8,26% (cis-Isomer).
25 IR-Spektrum (in KBr):
trans-Isomer: 3320 cm-1 (Indol -NH); 1708 cm-1 cis-Isomer: 3400 cnrr1 (Indol -NH); 1732 cm-1
(=C=0). (=C=0).
30
35
Kernresonanzspektrum (In Deuterochloroform): trans-Isomer: x = 1,15 (1H, Indol -NH),
x = 2,42-2,95 (4H, aromat. H), x = 6,23 (3H, CH30-), x = 9,33 (3H, Alkyl -CH,);
cis-Isomer: x = 2,21 (1H, Indol-NH),
x = 2,46-3,07 (4H, arom. H), x = 6,48 (3H, CHaO-), x = 8,85 ,3H, Alkyl -CH3).
40
Beispiel 3
1-Äthy l-1-( methoxycarbony l-äthy l)-l,2,3,4,6,7,12,12 b--octàhydroindolo[ 2,3-a ]chinolizin
147 g des inneren Salzes von 1 -Äthyl-l-)methoxycarbonyl--äthyl)1l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin 45 werden in 16 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von
100 mg Palladiumkohle hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wird von der ungesättigten Verbindung innerhalb von 20 Minuten aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man so erhält ein Isomerengemisch, dessen physikalische Konstanten und Ausbeute den Angaben in Beispiel 2 entsprechen.
Beispiel 4
l-Äthyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)-l ,2,3,4,6,7-hexahydro--12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat
55
Aus 3,00 g (8,5 mMol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro--12H-indolo[2,3-a]chinoIizin-perchIorat wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die Base freigesetzt und zu de-60 ren mit 40 ml Dichlormethan bereiteten Lösung zuerst 1 ml tert.-Butanol, dann 3,0 ml sec.-Butylacrylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur 5 Tage lang stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 65 20 ml Äther gelöst, die Lösung mit Perchlorsäure auf pH 6 eingestellt und der Äther von dem sich ausscheidenden Öl abdekantiert. Der ölige Rückstand wird aus 20 ml Isopro-panol kristallisiert. Man erhält 3,4 g'(83%) der oben ge-
624955
8
nannten Verbindung, die bei 148-150°C schmilzt. IR-Spektrum (in KBr): 3250 (-NH-), 1710 (ester =CO),
1620, 1530 (—C=N) cm-1.
Beispiel 5
l-Äthyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12b--octahydroindolo[2,3-a] chinolizin sowie dessen eis- und trans-Isomer
1,00 g (2,1 mMol) l-Äthyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)--1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoIo[2,3-a]chinolizinium-per-chlorat wird in 30 ml Methanol und in Gegenwart von 1,0 g Palladiumkohle hydriert. Nach etwa 20 Minuten ist die Was-serstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 5 %iger Natriumcarbonatlösung behandelt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Dichlormethan abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird aus 10 ml Äther kristallisiert. Man erhält 0,25 g des cis-Isomeren, das bei 142-144QC schmilzt (Isopropanol).
IR-Spektrum (in KBr): 3300 (-NH-), 2760, 2700 (Bohl-
mann-Banden), 1698 (Ester =CO) cm-1.
Beispiel 6
1 -Äthyl-1 -(tert.-butoxycarbonyl-cithyl)-l ,2,3,4,6,7-hexahydro--12H-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat
Aus 3,00 g (8,5 mMol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro--12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die Base freigesetzt, und zu deren mit 40 ml Dichlormethan bereiteten Lösung werden 1 ml tert.-Butanol und 3 ml tert.-Butylacrylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argonatmosphäre 4 Tage lang stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 20 ml Isopropanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 70%-iger Perchlorsäure auf 6 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 2,7 g (66,5%) l-ÄthyI-l-(tert.-butoxycarbonyl--äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin--perchlorat, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 194-195°C schmilzt
IR-Spektrum (in KBr): 3360 (-NH-), 1710 (Ester -CO),
1618, 1525 (=C=N) cm-'.
Beispiel 7
l-Äthyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-cithyl)-I,2,3,4,6,7,12,I2b--octahydroindolo[2,3-a]chinolizin sowie dessen eis- und trans-Isomer
2,00 g (4,2 mMol) 1-Äthyl-1-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)--l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlo-rat werden in 80 ml Methanol in Gegenwart von 3,0 g Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (etwa 1 h) wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 5%iger Natriumcarbonatlösung behandelt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Öl aus 10 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält 1,0 g des cis-Isomeren der obigen Verbindung, welches bei 190-191°C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 3380 (-NH-), 2780, 2720 (Bohl-
mann-Banden), 1708 (Ester =CO) cm"1.
Die Mutterlauge wird mit präparativer Schichtchromatographie aufgearbeitet, wobei als Adsorbens Kieselgel PF254+3üg und als Fliessmittel ein im Verhältnis 14:3 bereitetes Gemisch von Benzol und Methanol und zum Eluieren 5 Aceton Verwendung findet. Der RrWert des trans-Isomeren ist grösser als der des cis-Isomeren. Auf diese Weise erhält man weitere 0,03 g cis-Isomer (dessen Gesamtausbeute damit 1,03 g, d.h. 65% beträgt) und 0,1 g (6,3%) trans-Isomer. Der Schmelzpunkt des letzteren liegt nach Umkristallisieren io aus Isopropanol bei 121-122°C.
IR-Spektrum (in KBr): 3320 (-NH-), 2780, 2720 (Bohl-
mann-Banden), 1695 (Ester =CO) cm-1.
15 Beispiel 8
la-Äthyl-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-a.-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und 1 a-Äthyl-l-(hydr-
oxycarbonyl-äthyl)-! ,2,3,4,6,7,12,12b$-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizin sowie deren Gemisch
20
6,00 g de§ cis-trans-Isomergemisches von 1-Äthyl-l--(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindo-lo[2,3-a]chinolizin (Herstellung: Beispiel 2) werden in 30 ml 95%igem Äthanol zusammen mit 1,5 g festem Natrium-2s hydroxyd eine Stunde lang gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit wässriger Essigsäure auf 6 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. 30 Man erhält 5,4 g (93%) des Isomergemisches der obigen Verbindung.
8,00 g dieses Isomergemisches werden kochend in 54 ml Dimethylformamid gelöst. Beim Abkühlen scheiden sich 3,8 g (47,5%) der reinen trans-Carbonsäure aus, die bei 35 148-150°C schmilzt.
Die Mutterlauge wird mit 12 ml Wasser versetzt. Auf diese Weise werden 2,8 g (35%) reine cis-Carbonsäure hergestellt. Fp. 249-250°C.
40 Beispiel 9
la-Äthyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-iithyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b$--octahydroindolo[2,3-aJchinolizin (trans-Isomer)
a) Zu 2,00 (3 mMol) la-Äthyl-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-45 -l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden unter Eiskühlung 4 ml Thionylchlorid gegeben, und das
F Gemisch wird bei 0°C 30 Minuten lang gerührt. Der Thio-nylchlorid-Überschuss wird durch Waschen mit absolutem Äther und wiederholtes Dekantieren entfernt, das zurück-5Q bleibende Säurechlorid (IR-Spektrum in KBr: 1780 cm-1, Säurechlorid ='CO) mit 5 ml sec.-Butanol versetzt und das Gemisch bei 0°C eine Stunde lang gerührt Das gebildete salzsaure Salz des Esters wird mit absolutem Äther ausgefällt und durch wiederholtes Dekantieren gereinigt. Das er-55 haltene Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das organische Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Öl aus Isopropa-60 noi kristallisiert. Man erhält 1,00 g (42%) des obigen Produktes, das bei 98-99°C schmilzt und in seinen physikalischen Kennwerten mit dem Produkt gemäss Beispiel 5 übereinstimmt b) 1,63 g (5 mMol) la-Äthyl-l-carboxyäthyl-1,2,3,4,5,-65 7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden unter leichtem Erwärmen in 12,5 ml Hexamethylphosphorsäure-amid gelöst. Zu der Lösung werden 0,80 g wasserfreies Ka-liumcarbonat und 3,24 g (22,3 mMol) sec.-Butylbromid gege-
9
6249:
ben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt, danach in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther mehrmals extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, über magnesiumsul-fat getrocknet, durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und die als Rückstand erhaltenen 1,60 g Substanz aus 5 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,30 g (68,5%) der obigen Verbindung, deren Schmelzpunkt mit dem gemäss Punkt a) hergestellten Produkt übereinstimmt.
Beispiel 10
la-Äthyl-l-(isopropoxycarbonyl-cithyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahycLroindolol 2,3-a] chinolizin
3,00 g (0,92 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten 1 a-Äthyl- l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]chinoIizins werden mit Thionylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt. Zu diesem werden unter Rühren und Kühlen 20 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Die sofort beginnende Salzabscheidung wird durch Zugabe von absolutem Äther vollständig gemacht. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das erhaltene Salz wird in einem im Verhältnis 1:3 bereiteten Aceton-Wasser-Gemisch gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,7 g (53%) der obigen Verbindung, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 163-165°C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 3400 (-NH-), 1720 (-C02-iPr.)
cm-1.
Beispiel 11
la-Äthyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b$--octahydroindolo[ 2,3-a ] chinolizin
Aus 3,00 g (0,92 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten la-Äthyl-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12bß-octahydroindolo [2,3-a] chinolizin wird auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise das Säurechlorid gebildet, unter Eiskühlung mit 20 ml Isopropanol versetzt und das Gemisch bei 0°C eine Stunde lang stehen gelassen. Das salzsaure Salz wird durch Zugabe von abs. Äther ausgefällt, abfiltriert, mit Äther gewaschen und in einem Aceton-Wasser-Gemisch (1:3) gelöst. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das organische Lösungsmittel abdestilliert und das als Destillationsrückstand erhaltene öl aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 1,4 g (45%) der obigen Verbindung, die bei 96-98°C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 3310 (-NH-), 2800, 2750 (Bohlmann-Banden), 1710 (-COoiPr) cm-1.
Beispiel 12
l«-Äthyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß--octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
Zu 4,0 ml auf 0°C gekühltes Thionylchlorid werden unter Rühren 2,00 g (0,61 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten la-ÄthyI-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,-12,12bß-octahydroindolo [2,3-a] chinolizins gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde lang nachgerührt. Der Überschuss des Thionylchlo-rides wird durch wiederholtes Waschen mit absolutem Äther und Dekantieren entfernt. Zu dem zurückbleibenden Säurechlorid (IR-Spektrum in KBr: 1780 cm-1; Säurechlorid =CO) werden 5 ml n-Octylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 90 Minuten lang gerührt, dann das gebildete salzsaure Salz des Octylesters mit absolutem Äther au 5 gefällt und durch mehrfaches Dekantieren mit Äther gereinigt. Das Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung mit konz-Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels präparativer Schichtchromatographie gelo reinigt (Adsorbens Kieselgel PF254+S00, Fliessmittel Benzol/ Äthanol 14:3, Eluieren mit Äther). Nach dem Eluieren der Substanz mit dem grössten RrWert werden 1,2 g (44%)
eines öligen Produktes erhalten, welches chromatographisch einheitliches 1 a-Äthyl-1 -(n-octyloxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,-15 6,7,12,12bß-octahydro-indoIo(2,3-a)chinolizin ist.
IR-Spektrum (in KBr): 3320 (-NH-), 2720, 2690 (Bohlmann-Banden), 1710 (Ester =CO cm-'.
20
Beispiel 13
lcc-Äthyl-l-( n-octyloxycarbonyl-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß--octahydro-indolol 2,3-a Ì chinolizin
25 Es wird auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2,0 g la-ÄthyI-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydro-indolo [2,3-a] chinolizin eingesetzt wird. Ausbeute: •1,32 g (49%) chromatographisch einheitliches la-Äthyl-1-30 -(n-octylöxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,.12,12ba-octahydro--indolo (2,3-a)chinoIizin in Form eines Öles.
IR-Spektrum (in KBr): 3350 (-NH-), 2720 (Bohlmann-
Banden), 1720 (Ester =CO) cm"-
Beispiel 14
l-n-Butyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro--12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat
40 5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension unter ständigem Rühren in Argonatmosphäre 10 ml 2 n Natronlauge und 40 ml destilliertes Wasser zufliessen gelassen. Das Ge-45 misch wird noch 10-15 Minuten lang nachgerührt, dann die sich abscheidende organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und zu dem Filtrat, welches das l-n-Butyl-1,2,3,4,6,7--hexahydro-12H-indolo [2,3-a] chinolizin enthält, werden 50 5,0 ml (55,3 mMol) frisch destilliertes Methylacrylat gegeben. Die schnell rot werdende Lösung wird mit Argon gesättigt und bei Zimmertemperatur zwei Tage lang stehen gelassen. Nach dieser Zeit ist der Ausgangsstoff auch chromatographisch nicht mehr nachweisbar. Die Lösung wird bei 55 einer maximalen Badtemperatur von 50°C im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur stehen gelassen. 5,05 g einer gelben kristallinen Substanz scheiden sich 60 aus. Das Salz wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,60 g (74,2%) der obigen Verbindung, die bei 184-185°C schmilzt.
N 6,00% N 6,42%
IR-Spektrum (in KBr): 3300 (Indol -NH), 1728 ( = C=0).
1625 (=C=N=) cm-1.
35
Analyse für CojH^NoSlO,, (M = 466,95) Berechnet: C 59,15% H 6,94% Gefunden: C 59,15% H 6,85%
624955
10
Beispiel 15
la-n-Butyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (cis-Isomer) und la-Butyl--l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,12,12bß-octahydro--indolo[2,3-a]chinolizin (trans-Isomer)
2,60 g (5,57 mMol) l-n-Butyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)--l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und unter ständigem Rühren in kleineren Portionen mit 1,30 g (34,3 mMol) Natriumborhydrid versetzt Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde lang nachgerührt und dann der pH-Wert mit 5 n Salzsäure auf 3 eingestellt Die Suspension wird im Vakuum auf 15 ml eingeengt, der Rückstand mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit 50 ml Dichloräthan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,45 g (70%) des Isomerengemisches. ^
Dieses Isomerengemisch wird in Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure versetzt. 1,55 g des Perchlorates werden erhalten. Die Perchlorate der Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol voneinander getrennt Man erhält 0,90 g des über einen grösseren RrWert verfügenden trans-Isomeren, das bei 213-21'4°C schmilzt.
Analyse für (^H^NaClC)* (M = 436,96)
Berechnet: €63,21% H' 7,61% N 6,41% Gefunden: C 63,17% H 7,58% N 6,86%
IR-Spektrum (in KBr): 3390 (Indol -NH), 1738 (=C=0)
cm-1.
Ferner 0,25 g des über einen geringeren RrWert verfügenden cis-Isomeren, dessen Schmelzpunkt bei 206-208°C liegt.
Analyse für C23HaaN2C104 (M = 436,96)
Berechnet: C 63,21% H 7,61% N 6,41% Gefunden: C 63,02% H 7,47% N 6,70%
IR-Spektrum (in KBr): 3385 (Indol -NH), 1730 (=C=0)
cm-1.
Beispiel 16
l-Äthyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro--indolo[2,3-a]chinolizin (inneres Salz)
10 g (28,4 mMol) 1 -Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H--indolo [2,3-a] chinolizin-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2 n Natronlauge gegeben. Die Mischung wird in einem Schütteltrichter 10 Minuten lang geschüttelt und dann in ihre Phasen aufgetrennt. Die wässerige Phase wird noch einmal mit 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und diese Waschflüsigkeit mit der abgetrennten Dichlormethanphase vereinigt. Die Dichlormethan-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels mit 10 ml frisch destilliertem Acrylsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird gründlich gerührt. Dann wird zwecks Entfernung der Luft ein Stickstoffstrom hindurchgeleitet. Nach zweitätigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Lösungmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende dunkle Öl aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 8,30 g (79,1%) des inneren Salzes von l-Äthyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-[2,3-a] chinolizin in Form orangeroter Kristalle, die bei 90-92°C schmelzen.
5 Analyse für C22H30N203 (M = 370,48)
Berechnet: 'C 71,32% H 8,16% N 7,56% Gefunden: C 71,57% H 8,18% N 7,18%
IR-Spektrum (in KBr): 1728 (=C=0), 1610 (=0.=N=)
cm-1 (+)
10
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform): x = 2,28 (1H, Indol -NH),
x = 2,68 (4H, arom. Wasserstoff),
x = 5,95 (2H, Ester -CH2-),
is x = 9,20 (3H, Alkyl CH*).
Beispiel 17
la-Äthyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba,--octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (cis-Isomer) und la-Äthyl-20 -l-(äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b$-octahydro--indolo[2,3-a]chinolizin (trans-Isomer)
7,20 g (19,5 mMol) des inneren Salzes von 1-Äthyl-l--(äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo[2,3-a]-25 : chinolizin werden in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird auf 0°C gekühlt und in kleineren Portionen mit 2,50 g (66,2 mMol) Natriumborhydrid versetzt.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung noch eine Stunde lang bei 0°C gerührt, dann mit 5 n Salzsäure ihr 30 pH-Wert auf 3 eingestellt und das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension unter Kühlung mit 40%iger wässriger Natronlauge auf 10 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit Dichloräthan (50, 30 und 20 ml) extrahiert. Die 35 vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung nach Abfiltrieren des Trockenmittels im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende ölige Produkt wird mit Äthanol verrieben. Man erhält 5,10 g (74,2%) des Isomergemisches in Form weisser Kri-40 stalle. Das Isomergemisch wird aus dem zehnfachen Volumen Äthanol fraktioniert kristallisiert. Auf diese Weise erhält man
3,20 g (46,4%) des trans-Isomeren, das bei 130-132°C schmilzt, und
45 0,90 g (13,1%) des cis-Isomeren, das bei 114-115°C schmilzt.
Analyse für C22H30N2O2 (M = 354,48)
Berechnet:
C
74,54%
H
8,53%
N
7,90%
Gefunden
so (trans-Isomer):
C
74,76%
H
8,80%
N
7,84%
(cis-Isomer):
C
74,80%
H
8,58%
N
8,12%
IR-Spektrum (in KBr):
trans-Isomer: 3380 (Indol -NH), 1725 (=C=0) cm-1. cis-Isomer: 3430 (Indol -N'H), 1738 (=C=0) cm"1.
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform):
cis-Isomer: x = 2,15 (1H, Indol -NH),
x = 2,45-3,00 (4H, arom. Wasserstoff), x = 5,86 (2H, Ester -CH2-),
x = 9,35 (3H, Alkyl -CH3).
trans-Isomer: x = 1,12 (1H, Indol -NH),
x = 2,40-3,05 (4H, arom. Wasserstoff), x = 5,78 (2H, Ester -CH2-),
x = 9,32 (3H, Alkyl -CHa).
v
Claims (12)
- 624955
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem komplexen Metallhydrid besonders mit Natriumborhydrid reduziert.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-l-(ß-alkoxy-carbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindoIo[2,3-a] -chinolizinen der allgemeinen Formel IR -C-CH--CHworinR2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen undR3 für eine Alkoxygruppe stehen, als Racemat oder in optisch aktiver eis- oder trans-Form, sowie von deren Säureadditionssalzen,dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Alkyl-2,3,4,6-7,-12-hexahydroindoio[2,3-a]chinoIizin der allgemeinen Formel IIworinR" obige Bedeutung hat,oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Acrylsäu-reester der allgemeinen Formel IIIR"—C—CH=CH, (III)IIOworinR:t obige Bedeutung hat,umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IVR -C-CH„-CHworinR2 und R3 die obigen Bedeutungen haben,oder ein Säureadditionssalz davon reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
- 3624955R -C-CH -CHworinR1 für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffato-men undR2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,als Racemat oder in optisch aktiver eis- oder trans-Form, sowie von deren Säureadditionssalzen,dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 Verbindungen der Formel I'R -C-CH--CHworinR2 obige Bedeutung hat undRv für eine Hydroxylgruppe steht,herstellt und so erhaltene Carbonsäuren entsprechend verestert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit katalytich aktiviertem Wasserstoff reduziert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die eis- und trans-Formen eines als cis-trans-Isomerengemisch erhaltenen Produkts durch fraktionierte Kristallisation oder durch präparative Dünnschichtchromatographie voneinander trennt.
- 55. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-l-(ß-hydroxy-carbonyläthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindoIo[2,3-a]-chinolizinen der allgemeinen Formel I'R -C-CH -CHworinR2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen undR3' für eine Hydroxylgruppe stehen,als Racemat oder in optisch aktiver eis- oder transForm, sowie von deren Säureadditions- oder Metallsalzen,dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 Verbindungen der Formel IR -C-CH -CHworinR2 obige Bedeutung hat undR3 für eine Alkoxygruppe steht,herstellt und so erhaltene Ester zu den Carbonsäuren hydrolysiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze oder Metallsalze überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in alkalischem Medium erfolgt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die als Racemat erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I' durch fraktioniertes Kristallisieren in die eis- und trans-Isomeren auftrennt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von l-AlkyI-l-(ß-alkoxy-carbonyläthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizinen der allgemeinen Formel I"
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die als Racemat erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I" durch fraktioniertes Kristallisieren in die eis- und trans-Isomeren auftrennt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung durch Umsetzen mit einem Q-C^--Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base erfolgt.101520253035404550556065
- 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung erfolgt durch Überführung der Carbonsäuren der Formel I' mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride gefolgt von der Umsetzung mit einem Cj-C^g Alkanol.
- 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel I" R1 für die Reste -OCHa oder -OC2'H5 steht und R2 eine Äthylgruppe ist.
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