CH633536A5 - Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer piperidin- oder pyrrolidinderivate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer piperidin- oder pyrrolidinderivate. Download PDF

Info

Publication number
CH633536A5
CH633536A5 CH626477A CH626477A CH633536A5 CH 633536 A5 CH633536 A5 CH 633536A5 CH 626477 A CH626477 A CH 626477A CH 626477 A CH626477 A CH 626477A CH 633536 A5 CH633536 A5 CH 633536A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dibenzo
trans
methyl
compounds
hexahydro
Prior art date
Application number
CH626477A
Other languages
English (en)
Inventor
Willem Jacob Van Der Burg
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of CH633536A5 publication Critical patent/CH633536A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

633536
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tetracyclischen Piperidin- oder Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I
R
1
in welcher
Rj, R2, R3 und R.j jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, CrCa-Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-oder eine Trifluormethylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Cj-Q-Alkyl- oder C7-C10--Aralkylgruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH2- oder =NR6, in welcher
Re ein Wasserstoffatom oder eine Cj-Q-Alkylgruppe ist und m 1 oder 2 bedeuten,
sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
I
in welcher die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung und Q Methylen, Äthylen oder Vinylen bedeutet, reduziert und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R5=H ist entsprechend alkyliert oder aralkyliert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomeren oder optischen Isomeren aufteilt.
4. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 tertiäre Amine der Formel I herstellt und diese mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Stickstoffoxiden der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Verbindung der Formel I in Form der freien Base herstellt und diese mit einem Peroxid oder einer Persäure oxidiert.
Es hat sich gezeigt, dass neue tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
R
1
R
2
I
R
in welcher
Rj, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Cr bis C6-AIkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder eine Trifluormethylgruppe,
R5 ein Waserstoffatom oder eine Cx- bis C6-Alkylgruppe oder eine C7- bis C10-Aralkylgruppe,
m 1 oder 2,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NR6 oder -CH2- und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cr bis C4-Alkylgruppe bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und Stickstoffoxide überraschende wertvolle biologische Aktivität besitzen.
Die angegebenen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine deutliche ZNS-dämpfende Aktivität, die ausgenutzt werden kann zur Behandlung von Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen sowie zur Behandlung psychotischer und schizophrener Zustände. Ausserdem zeigen die neuen Verbindungen ausgezeichnete Antihistamin- und Antiserotoninwir-kung.
Bestimmte tetracyclische Verbindungen, die mit den neuen Verbindungen verwandt sind, sind bereits in der Literatur beschrieben. Einige den Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen, bei denen die Bindung zwischen dem Ring B und dem Ring D ungesättigt ist und m den Wert 5 besitzt, sind in der US-PS 3 636 045 beschrieben. Sie zeigen ein ähnliches biologisches Muster wie die Verbindungen der Formel I. Allgemein sind die neuen Verbindungen jedoch überraschend aktiver und zeigen darüber hinaus in einigen Fällen eine stärkere neuroleptische Wirkung.
Verbindungen der Formel I, bei denen die Ringbindung zwischen den Ringen B und D ungesättigt ist und m den Wert 6 besitzt, sind in der US-PS 4 002 632 angegeben. Diese bekannten Verbindungen zeigen jedoch einen gegensätzlichen
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
633536
Effekt, nämlich eine ZNS-Stimulierung, die im allgemeinen angewandt wird zur Behandlung von depressiven Zuständen.
Die neuen Verbindungen werden durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Fliessschema Herstellung der Ausgangssubstanz U
TEA/DMF
in welcher die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung angibt, Q eine Methylen-, Äthylen- oder Viny-lengruppe bedeutet und X, R1; R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt.
Eine derartige Reduktion kann auf eine Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion einer Amidogruppe üblich ist. Geeignete Reduktionsmittel für dieses Verfahren sind besonders die komplexen Metallhydride, wie Diisobutyl-aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtrimethoxybor-hydrid und besonders Lithiumaluminiumhydrid.
Wenn neben der Ketogruppe eine oder mehrere in einer Verbindung der Formel II vorhandenen Doppelbindungen ebenfalls reduziert werden sollen, ist es zu empfehlen, dass diese Doppelbindungen zunächst reduziert werden, da nach dem oben angegebenen Reduktionsverfahren diese Doppelbindungen und besonders die gegebenenfalls zwischen den Ringen B und D vorhandene Doppelbindung nur teilweise reduziert wurden. Geeignete Verfahren, um diese Doppelbindungen zuerst zu reduzieren, sind die katalytische Hydrierung, z.B. mit Pt02/H2, Behandlung mit Magnesium in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder eine Birch-Reduktion (ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise Natrium in flüssigem Ammoniak).
Um eine Reduktion durchzuführen, bei der sowohl die Ketogruppe als auch gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen) gleichzeitig praktisch quantitativ reduziert werden, werden vorzugsweise Diboran, ein Alkalimetall, z.B. Natrium in Alkohol oder ein Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumhalogenid, z.B. A1C13 angewandt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangssubstanzen angewandt werden, können nach einem der üblichen Verfahren zur Bildung derartiger Verbindungen hergestellt werden. Eines dieser Verfahren zur Herstellung ist schematisch im folgenden Fliessschema angegeben.
30
<fH2V
C00R
55
60
65
R5NH(CH2)m C00R
t■BuOK(Toluol)
Ire
16 h
P.P.A.
1 25°C
4 h
[II]
633536
4
Die neuen Verbindungen können in zwei diastereoisome-ren Formen vorliegen, nämlich als eis- oder trans-Verbindung. Bei der cis-Verbindung befinden sich die Wasserstoffatome in der Brücke zwischen dem Ring B und D der Verbindung der Formel I in cis-Stellung zueinander. Bei der trans-Verbindung befinden sich die beiden Wa&erstoffatome auf entgegengesetzten Seiten der Verbindung.
Sowohl die Herstellung der eis- als auch der trans-Ver-bindungen sowie eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren fallen unter die Erfindung.
Die eis- bzw. trans-Isomeren können aus dem Gemisch mit Hilfe physikalisch-chemischer Trennverfahren, wie fraktionierter Kristallisation, Säulenchromatographie, präpara-tiver Dünnschichtchrom^tographie oder Gegenstromverteilung isoliert werden.
Die getrennten eis- und trans-Isomeren können jedoch auch direkt mit Hilfe der oben angegebenen chemischen Methoden hergestellt werden, wenn die Trennung breits in einer früheren Synthesestufe durchgeführt worden ist und getrennte eis- oder trans-Ausgangsmaterialien angewandt werden.
Die getrennten eis- bzw. trans-Isomeren der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in Form eines Racemates erhalten. Das Racemat kann jedoch, wenn das gewünscht ist, in die getrennten optischen Antipoden aufgetrennt werden mit Hilfe einer optisc 1 aktiven Säure. Es ist jedoch auch möglich, die optisch aktiven Verbindungen in bestürmten Fällen direkt herzustellen unter Verwendung eines optisch-aktiven Ausgangsmaterials; z.B. ist die Verbindung II mit einem gesättigten D-Ring ausserordentlich gut geeignet für diese direkte Synthese.
Die getrennte cis-Form einer Verbindung der Formel I, bei der m = 1 ist und bei der die beiden Benzolringe auf gleiche Weise substituiert sind (Spiegel-Symmetrie) ergeben die optisch inaktive Meso-Form. In diesem Falle sind keine getrennten optisch-aktiven Antipoden möglich.
Bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet eine Cr bis C6-Alkylgruppe eine gerad- oder ver-zweigtkettige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentyl- bzw. Hexylgruppe.
Unter einer Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl-alkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Ben-zyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder 1-Methylphenyläthyl-gruppe zu verstehen.
Unter Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze zu verstehen.
Die Säureadditionssalze werden auf entsprechende Weise hergestellt, indem man die freie Base I mit einer vorzugsweise pharmakologisch verträglichen Säure umsetzt. Die üblichen Säuren in diesem Zusammenhang sind Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicyisäure und Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumsalze, besonders die Cr bis C4-quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid, Methylbromid oder Methylchlorid.
Die Stickstoffoxide der Verbindungen der Formel I werden erhalten durch Oxidation der freien Base I mit Hilfe von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
Es ist natürlich auch möglich, Substituenten in einem oder in beiden Phenylringen einzuführen oder auszutauschen im Anschluss an die Kondensationsreaktion, wie sie oben beschrieben ist. Z.B. kann eine vorhandene Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Methoxygruppe in eine Hydroxy-gruppe umgewandelt werden.
Das nicht-substituierte Amin der allgemeinen Formel I (R5 = H) kann auf übliche Weise entsprechend alkyliert wer-5 den, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkyl-halogenid. Für diesen Zweck ist es jedoch üblicher, das betreffende Stickstoffatom mit beispielsweise einem Säurechlorid oder -anhydrid zu aeylieren und anschliessend die Ketogruppe des erhaltenen N-Acylderivats zu reduzieren. Zur io Einführung einer Methylgruppe an dem Stickstoffatom wird vorzugsweise das Eschweiler-Clarke-Verfahren angewandt (Verwendung eines Gemisches von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reduktion mit Formaldehyd und Natrium-eyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceto-15 nitrii.
Es ist auch möglich, das N-substituierte Amin der Formel I in ein entsprechendes unsubstituiertes Amin (R5 = H) umzuwandeln. Ein häufig für diesen Zweck angewandtes Verfahren besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aralkylsub-20 stituierten Amins I mit einem Ester von Chlorameisensäure oder mit BrCN und anschliessende Hydrolyse des so erhaltenen Produktes.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können oral, rektal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise 25 in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Wenn sie mit geeigneten Excipientien vermischt werden, können die aktiven Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Suppositori en oder Dragees verarbeitet 30 werden. Gegebenenfalls im Gemisch mit Excipientien können sie in Kapseln eingefüllt werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen auch für Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden.
35 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorzugsweise angewandt werden, sind diejenigen, bei denen X ein Sauerstoff atom oder eine -CH2-Gruppe bedeutet.
Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Benzolringe gar nicht substi-40 tuiert sind (R15 R2, Rs und R4 jeweils Wasserstoff) oder bei denen einer oder beide Benzolringe durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind.
Von diesen bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen mit ein oder zwei Substituenten (an einem 45 oder beiden Benzolringen) in Form eines Halogenatoms oder einer Methyl- oder Methoxygruppe, besonders in den Stellungen 6 und/oder 12 bevorzugt, wenn der D-Ring ein öglied-riger Ring ist und in den Stellungen 5 und/oder 11, wenn der D-Ring ein 5gliedriger Ring ist.
so Vom pharmakologischen Standpunkt aus sind die interessantesten Verbindungen der Formel I die eis- und trans-Isomeren, wenn der D-Ring 5gliedrig ist (m = 1) und die trans-Isomeren, wenn der D-Ring ögliedrig ist (m = 2).
Bevorzugte Verbindungen in dieser Beziehung sind die cis-55 und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom ist, m den Wert 1 besitzt und R5 eine Methylgruppe ist und die Benzolringe nicht substituiert sind oder einen Methylsubstituen-ten, vorzugsweise in den Stellungen 5 und/oder 11 besitzen 60 und die trans-Isomeren der entsprechenden Verbindungen I, bei denen m den Wert 2 hat.
Die folgende Nomenklatur und Numerierung wird in den folgenden Beispielen angewandt.
5
633536
1 1 12
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1 -dibenzo- [1,2; 5,6]-cycIo-hepta- [3,4-c] -pyridin io
15
20
10
11
l,2,3,3a,8,12b-Hexahydrodibenzo-[l,2; 5,6]-cyclohepta--[3,4-c]-pyrrol
11
12
N
25
30
35
40
X = O oder S
1,2,3,4,4a,13b-Hexahydrodibenzo-[2,3; 6,7]-oxepino-oder 45 -thiepino- [4,5-c] -pyridin
1>
2
Ï
X = O oder S
2,3,3a, 12b-Tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3; 6,7]-oxepino-- [4,5-c]-pyrrol- oder -thiepino-[4,5-c]-pyrrol
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-l H-dibenzo-[b,f] -pyrido--[2,4-d]-azepin
1,2,3,3a, 8,12b-Hexahydrodibenzo- [b,f] -pyrrolo- [3,4-d] --azepin.
633536
6
Beispiel 1
2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo[2,3; 6,7Joxepino-[4,5-c]pyridinmaleat
A. Eine Lösung von 35 g 2-Methyl-3,4-dihydrodibenzo--[2,3; 6,7]-oxepino[4,5-c]pyridin-l(2H)-on (Fp 172 bis 174°C) in 2500 ml trockenem Methanol wurde auf den Siedepunkt erhitzt, anschliessend 140 g Magnesium in zwei Anteilen von je 70 g zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde anschliessend eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Dann wurden 1100 ml 6n Salzsäure zu dem Rückstand langsam unter Kühlung zugegeben und das Gemisch eine Zeitlang gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 36,2 g eines Gemisches von eis- und trans-2-Me-thyl-3,4,4a, 13b-tetrahydrodibenzo [2,3; 6,7] oxepino [4,5-c]-pyridin- l(2H)-on, das anschliessend mit Hilfe der Säulenchromatographie über Si02 abgetrennt und gereinigt wurde, wobei Äthylacetat als Eluens verwendet wurde.
Ausbeute:
3,6 g trans-Verbindung, Fp 149 bis 151°C,
Rf in Äthylacetat = 0,43 (SiOz) und 22,4 g cis-Verbindung, Fp 155 bis 157°C,
Rf in Äthylacetat = 0,31 (Si02).
B. Eine Lösung von 3,6 g der unter A erhaltenen transVerbindung in 160 ml trockenem Äther wurde langsam innerhalb von ungefähr 10 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 4 g Li A1H4 in 400 ml trockenem Äther gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ungefähr 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von 16 ml Wasser wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 45 ml Äthanol gelöst und 1,6 g Maleinsäure zu der Lösung zugegeben. Die Maleinsäure löste sich nach kurzem Erwärmen. Nach dem Abkühlen und Zugabe von Äther entstand ein Niederschlag, der abfiltriert und weiter durch Umkristallisieren oder Säulenchroma-toraphie gereinigt wurde.
Ausbeute: 3,9 g trans-2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahy-drodibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat; Fp 175°C, Rf in Methanol : Aceton (9:1) = 0,40 (Si02).
Die entsprechende cis-Verbindung wurde auf analoge Weise erhalten ausgehend von der unter A erhaltenen cis-Verbindung. Fp des Maleatsalzes 189 bis 192°C.
Bei Behandlung der freien trans-Base mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat.
Beispiel 2
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
cis-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[l,2; 5,6]-
cyclopenta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 209°C; trans-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[l,2;
5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 177°C; cis-2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-lH-dibenzo[l,2; 5,6]eycIo-hepta[3,4-c]pyridin, Öl, Rf in Methylenchlorid/Methanol (7:3) = 0,14 auf Si02; trans-2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-lH-dibenzo[l,2; 5,6]cyclo-
hepta[3,4-c]pyridinmaleat, Fp 171 bis 173°C;
eis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-12-methoxy-2,3,4,4a,9,-13b-hexahydro-1 H-dibenzo [1,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c] pyridin (Öl);
cis-2,6-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo-[1,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin, Fp 142 bis 145°C;
trans-2,6-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo-
[1,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin-maleat, Fp 182°C; eis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-10,ll-dimethoxy--1,2,3,4,4a, 13b-hexahydrodibenzo [2,3; 6,7] oxepino-[4,5-c]pyridin (Öl);
eis- und trans-Gemisch von 2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-
-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl); cis-2,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-
oxepino [4,5-c] pyridinmaleat, Fp 177 bis 179°C; trans-2,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;
6,7] oxepino [4,5-c] pyridinmaleat, Fp 180°C; cis-2,12-Dimethyl-l ,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3; 6,7] -
oxepino [4,5-c]pyridinmaleat, Fp 181 bis 183°C; trans-2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 146 bis 149°C; cis-2-Methyl-12-chlor-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 185°C; trans-2-Methyl-12-chlor-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo-[2,3; 6,7] oxepino [4,5-c] pyridin (&1), Rf in Methylenchlorid/Methanol (9:1) = 0,65 auf Si02;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-6-trifluormethyl-l,2,3,-4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3; 6,7] oxepino [4,5-c] -pyridin (Öl);
cis-2-Methyl-1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3 ; 6,7]-thiepino[4,5-c]pyridin (Öl), Rt in Methanol/Aceton (9:1) = 0,45 auf Si02; trans-2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-
thiepino [4,5-c]pyridinmaleat, Fp 181 bis 183°C; cis-2,9-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[b,f]-
pyrido[3,4-d]azepin (Öl); trans-2,9-Dimethyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo-
[b,f]pyrido[3,4-d]azepin (Öl);
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-12-tert.-butyI-l,2,3,4,-4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3; 6,7]oxepino [4,5-c]pyridin (Öl);
Gemisch von eis- undtrans-2-Propyl-l,2,3,4,4a,13b-hexa-
hydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridin (Öl); cis-2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-
thiepino[4,5-c]pyridinmaleat, Fp 150°C und das entsprechende trans-Isomer (Maleat) Fp 170°C; cis-2-Methyl-12-isopropyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydrodibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino [4,5-c]pyridinmaleat, Fp 136°C und das entsprechende trans-Isomer (Maleat) Fp 183°C.
Beispiel 3
cis-2-Methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[l,2; 5,6]-cyclohepta[3,4-c Jpyrrol
0,7 g cis-2-Methyl-3,3a,8,12b-tetrahydro-dibenzo[l,2; 5,6]-cyclohepta[3,4-c]pyrrol-l(2H)-on wurden in 25 ml trockenem Äther/Tetrahydrofuran(l:l) gelöst. Diese Lösung wurde langsam bei 0°C zu einer Suspension von 0,35 g LiAlH4 in 20 ml Äther/Tetrahydrofuran (1:1) gegeben. Nach 15 min langem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde anschliessend unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand von ungefähr 0,7 g. Weitere 8 ml Äthanol wurden zu diesem Rückstand gegeben, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde [das so erhaltene kristalline Produkt wurde umkristallisiert; man erhielt 0,25 g 2-Methyl-2,3,3a,8-tetra-hydro-dibenzo[l,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 128 bis 131°C (= Enamin der Formel III)].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
633536
Das Filtrat wurde anschliessend zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Silicagelsäule mit Methanol/ Aceton (9:1) als Eluens chromatographiert. Man erhielt 0,3 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 97 bis 98°C; R, in Toluol/ Äthanol (8:2) = 0,43 auf SiOa.
Bei Behandlung dieser zuletzt genannten Verbindung mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat, Fp 287 bis 291°C.
Beispiel 4
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend dem Beispiel 3 hergestellt. In jedem Falle wurden neben den angegebenen Verbindungen das entsprechende Enamin (entsprechend der Formel III) ebenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
trans-2-Methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[l,2; 5,6]-
cyclohepta[3,4-c]pyrrol, Fp 82 bis 84°C;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-5-methoxy-l,2,3,3a,8,-12b-hexahydro-dibenzo [1,2; 5,6] cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl);
cis-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino [4,5-c] pyrrolmaleat, Fp 142 bis 144°Cund das entsprechende Chlormethylat, Fp 297 bis 308°C; trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino [4,5-c] pyrrolfumarat, Fp 199 bis 200°C und das entsprechende Maleat, Fp 189°C;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-6,7-dimethoxy-2,3,3a,-12b-tetrahydro-lH-dibenzo [2,3; 6,7] oxepino [4,5-c] -pyrrol, (Öl);
cis-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo-5 [2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 168°C; trans-2-MethyI-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo-
[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolmaleat, Fp 141°C; cis-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino [4,5-c]pyrrol, Fp 99 bis 101°C; io trans-2,5-DimethyI-2,2,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol, Fp 61 bis 62°C;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-5-chlor-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo[l,2; 5,6]cyclohepta[3,4-c]pyrrol (Öl); Gemische von eis- und trans-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-15 -lH-dibenzo[2,3; 6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol (Öl).
Beispiel 5
20 2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]-oxepino[4,5-c]pyridin
380 mg 2-MethyI-3,4-dihydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino-[4,5-c]pyridin-l(2H)-on wurden in 40 ml trockenem Tetra-25 hydrofuran gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt, wobei Diboran (Gas) 30 Minuten durch die Lösung geleitet wurde.
Diboran wurde erhalten aus der Umsetzung von 1,8 ml BF3-Ätherat und 450 mg Natriumborhydrid in 5 ml Diäthy-30 lenglykoldimethyläther. Es wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend die Lösung abgekühlt und das überschüssige Diboran mit Äthanol entfernt. Das Gemisch wurde dann auf ein kleineres Volumen eingedampft. Zum Rückstand wurde ein Gemisch aus konzentrierter Salz-35 säure und Wasser (1:1) gegeben und erhitzt, bis eine Lösung entstanden war. Nach dem Abkühlen wurde die wässerige Schicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 280 mg eines Gemisches von cis-40 und trans-2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino[4,5-c]pyridin in einem Verhältnis von ungefähr 1:1.
Rf der cis-Verbindung in Methanol : Aceton (9:1) = 0,30 auf Si02 und Rf der trans-Verbindung 0,36 im gleichen 45 System.
Das gleiche Gemisch der eis- und trans-Isomeren wurde erhalten, ausgehend von 2-Methyl-dibenzo[2,3; 6,7]oxepino-[4,5-c] pyridin-1 (2H)-on.
CH626477A 1976-05-24 1977-05-20 Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer piperidin- oder pyrrolidinderivate. CH633536A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7605526A NL7605526A (nl) 1976-05-24 1976-05-24 Nieuwe tetracyclische derivaten.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH633536A5 true CH633536A5 (de) 1982-12-15

Family

ID=19826245

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH626477A CH633536A5 (de) 1976-05-24 1977-05-20 Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer piperidin- oder pyrrolidinderivate.
CH351282A CH637382A5 (de) 1976-05-24 1982-06-07 Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer pyridin- oder pyrrolderivate.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH351282A CH637382A5 (de) 1976-05-24 1982-06-07 Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer pyridin- oder pyrrolderivate.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4145434A (de)
JP (2) JPS532465A (de)
AU (1) AU509073B2 (de)
BE (1) BE854915A (de)
CA (1) CA1122976A (de)
CH (2) CH633536A5 (de)
DE (2) DE2760372C2 (de)
DK (1) DK157868C (de)
ES (3) ES459024A1 (de)
FI (1) FI65238C (de)
FR (1) FR2352800A1 (de)
GB (1) GB1567862A (de)
HU (1) HU173795B (de)
IE (1) IE45419B1 (de)
LU (1) LU77387A1 (de)
NL (1) NL7605526A (de)
SE (1) SE436202B (de)
ZA (1) ZA772752B (de)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007450A1 (de) * 1978-07-07 1980-02-06 Ciba-Geigy Ag Azatetracyclische Carbonitrile, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten und deren Verwendung
DE3069086D1 (de) * 1979-12-10 1984-10-04 Ciba Geigy Ag Azatetracyclic carbonitriles
FR2504140A1 (fr) * 1981-04-16 1982-10-22 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives tetracycliques de la dibenzazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
DE3372369D1 (de) * 1982-05-18 1987-08-13 Hoffmann La Roche Pyrrole (3,4-d)(2)benzazepine derivatives
JPS62101941U (de) * 1985-12-16 1987-06-29
IE62754B1 (en) * 1988-08-26 1995-02-22 Akzo Nv Tetracyclic antidepressants
EP0569096A1 (de) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depotpräparat
FI954738A7 (fi) * 1993-04-06 1995-12-05 Abbott Lab Tetrasykliini yhdisteet dopamiiniagonisteina
JP4099224B2 (ja) * 1994-03-02 2008-06-11 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 舌下又はバッカル医薬組成物
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
TR199801164T2 (xx) * 1996-04-12 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. S�bstit�e edilmi� tetrasiklik tetrahidrofuran t�revleri.
PL337027A1 (en) * 1997-05-26 2000-07-31 Akzo Nobel Nv Salts of aromatic sulphonic acids
HRP20020305A8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
WO2004100992A2 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030959A2 (de) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
WO2005079807A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with corticotropin releasing factor antagonists
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
EP1802301A1 (de) * 2004-10-15 2007-07-04 Pfizer Inc. Behandlung bipolarer erkrankungen und damit verbundener symptome
DE602006000080T2 (de) * 2005-04-07 2008-05-15 N.V. Organon Kristallform von Asenapinmaleat
US7872147B2 (en) * 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
PL1710241T3 (pl) * 2005-04-07 2010-04-30 Msd Oss Bv Związki pośrednie do wytwarzania trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz-[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirolu
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
WO2007046554A1 (ja) * 2005-10-21 2007-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited ジベンゾオキセピノピロール化合物の製造方法、その中間体及び該中間体の製造方法
TW200817414A (en) * 2006-07-05 2008-04-16 Organon Nv Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7750167B2 (en) * 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
EP2078024A1 (de) * 2006-10-06 2009-07-15 N.V. Organon Amorphes asenapin und verfahren zu dessen herstellung
US7875729B2 (en) * 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
EP2170399A1 (de) * 2007-06-05 2010-04-07 Synthon B.V. Intranasale verabreichung von asenapin und pharmazeutische zusammensetzungen dafür
JP5245428B2 (ja) * 2007-07-06 2013-07-24 住友化学株式会社 トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体
WO2009087058A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
WO2009156889A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
RU2012102247A (ru) * 2009-06-24 2013-07-27 Мсд Осс Б.В. Инъекционные композиции, содержащие асенапин и способ лечения с их применением
AR077429A1 (es) 2009-07-29 2011-08-24 Organon Nv Compuestos hidroxiasenapina sus derivados y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
WO2011159903A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
US8653280B2 (en) 2010-07-29 2014-02-18 Laboratories Lesvi, S.L. Process for the preparation of asenapine
EP3034079B1 (de) 2010-11-15 2018-01-10 Agenebio, Inc. Pyridazinderivate, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von kognitiven störungen
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (de) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphe Formen von Asenapinmaleat und Verfahren zur ihrer Herstellung
ES2575544T3 (es) 2010-12-24 2016-06-29 Medichem, S.A. Procedimientos para la preparación de 5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
ITMI20110734A1 (it) 2011-05-02 2012-11-03 Olon Spa Sali cristallini di asenapina
EP2524919A1 (de) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Neue kristalline Salze von Asenapin mit organischen Di-Säuren und Tri-Säuren
EP2524921A1 (de) * 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Neue kristalline Salze von Asenapin
JP6014656B2 (ja) 2011-05-18 2016-10-25 ラビラトリオス レスビ エス エレ 化合物の多形体
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
WO2013024492A2 (en) 2011-07-01 2013-02-21 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of asenapine and novel salts thereof
US9145421B2 (en) 2011-07-20 2015-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of asenapine maleate
WO2013035109A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Mylan Laboratories Ltd Improved process for the preparation of asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
EP2572703A1 (de) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Komprimierte orale Dosierform für Asenapinmaleat
WO2013080069A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of asenapine intermediate
CN103254201B (zh) * 2012-02-21 2016-04-13 四川科伦药物研究有限公司 一种阿塞那平的制备方法
WO2013190481A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for preparing asenapine and salts of intermediates thereof
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
CN103113379A (zh) * 2013-03-12 2013-05-22 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 阿塞那平马来酸盐的合成工艺
CN103351393B (zh) * 2013-07-03 2016-04-06 华裕(无锡)制药有限公司 用于制备阿森那平之还原剂及阿森那平之制备方法
EP3083569B1 (de) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepinderivate, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von kognitiven störungen
CN103772401A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮的一种新精制方法
CN103772400A (zh) * 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法
US11154510B2 (en) 2015-06-11 2021-10-26 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
JP6987384B2 (ja) 2015-06-19 2021-12-22 エージンバイオ， インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ES2769286T3 (es) 2016-12-20 2020-06-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina
WO2018115010A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
ES2881783T3 (es) 2017-06-26 2021-11-30 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona
US11414425B2 (en) 2018-06-19 2022-08-16 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN112533593A (zh) 2018-06-20 2021-03-19 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平的透皮治疗系统
CA3101420A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
CN110183457A (zh) * 2019-06-27 2019-08-30 浙江天顺药业有限公司 一种阿塞那平及其制备方法
CN112830931A (zh) 2019-08-13 2021-05-25 浙江奥翔药业股份有限公司 制备阿塞那平的方法
US11679407B2 (en) * 2020-06-26 2023-06-20 Intel Corporation Liquid metal thermal interface material application
WO2023006954A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Asenapine for use in cancer
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH501007A (de) * 1968-11-27 1970-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten
NL178593C (nl) * 1974-01-31 1986-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat op basis van een tetracyclische verbinding en werkwijze voor de bereiding van de daarbij te gebruiken tetracyclische verbindingen.
AU469026B2 (en) * 1974-11-07 1976-01-29 Ciba-Geigy Ag New azepine derivatives and process forthe production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE2723209A1 (de) 1977-12-15
FR2352800A1 (fr) 1977-12-23
DK157868C (da) 1990-07-30
DK227477A (da) 1977-11-25
US4145434A (en) 1979-03-20
IE45419L (en) 1977-11-24
GB1567862A (en) 1980-05-21
AU2533177A (en) 1978-11-23
SE436202B (sv) 1984-11-19
FR2352800B1 (de) 1980-02-01
ES470408A1 (es) 1979-01-01
AU509073B2 (en) 1980-04-17
FI65238C (fi) 1984-04-10
NL7605526A (nl) 1977-11-28
SE7705957L (sv) 1977-11-25
FI65238B (fi) 1983-12-30
JPS6134426B2 (de) 1986-08-07
IE45419B1 (en) 1982-08-25
JPS6238348B2 (de) 1987-08-17
DK157868B (da) 1990-02-26
JPS532465A (en) 1978-01-11
ES459024A1 (es) 1978-11-01
JPS61178965A (ja) 1986-08-11
ZA772752B (en) 1978-04-26
ES470407A1 (es) 1979-01-01
CA1122976A (en) 1982-05-04
DE2760372C2 (de) 1991-05-29
BE854915A (fr) 1977-11-23
LU77387A1 (de) 1977-08-29
FI771635A7 (de) 1977-11-25
HU173795B (hu) 1979-08-28
CH637382A5 (de) 1983-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH633536A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer piperidin- oder pyrrolidinderivate.
DE2614406C2 (de)
EP0314154A2 (de) Tetrahydro-furo- und -thieno[2,3-c]pyridine, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1985000171A1 (fr) Spiroxuccinimides, leur fabrication et leur utilisation
EP0130141A2 (de) Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (H)
DE3705934A1 (de) Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DD146186A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung
CH647777A5 (de) Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine.
EP0233483B1 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
DE3623533A1 (de) Pyrido(1,8)naphthyridinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
CH624955A5 (de)
CH616142A5 (de)
DE2106165A1 (de) Benzocycloheptaisochinilm Derivate
CH619683A5 (de)
DE69818988T2 (de) 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung
DE3026602C2 (de)
DE1967178C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten
DE3875031T2 (de) Substituierte dibenzocycloheptenimine.
DE69411852T2 (de) Indolderivate, ihre Salze und sie enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2618721C2 (de) Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2238941A1 (de) Verfahren zur herstellung von bestimmten indolbenzazepinderivaten
AT276383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE2504595A1 (de) Dihydroanthracenderivate
AT375079B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased