CH625252A5 - - Google Patents
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-
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Description
625 252 2
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Daunosaminylanthracyclinonen der allgemeinen Formeln
O OH
coch2oh
(I)
' NH,
worin b) R2 Wasserstoff ist und Rj Wasserstoff, Methyl oder a) Ri Wasserstoff ist und R2 Methyl oder Chlor bedeutet, Chlor bedeutet,
oder dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I'
COCH-
NH
(I')
2
zur Verbindung der Formel R
COCH2Br
• NH,
3
625 252
bromiert wird und diese mit Natriumformiat zu Verbindungen I umgesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von neuen Daunosaminylanthracyclionen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfah ren zur Herstellung von neuen Daunosaminylanthracyclionen, die eine Antitumorwirksamkeit besitzen.
In einem früheren belgischen Patent Nr. 837 756, ist die Herstellung derartiger mit Dauno-mycinon verwandter An-5 thracyclinone der allgemeinen Formel T beschrieben und beansprucht:
GOCH
(F)
worin a) Ri Wasserstoff ist und R2 Methyl oder Chlor bedeutet oder
30
b) R2 Wasserstoff ist und Ri Wasserstoff, Methyl oder Clor bedeutet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
oh coch2oh
(I)
nh,
Diese Verbindungen sind mit Adriamycin verwandt und können durch Bromieren von Verbindungen der Formel I' entsprechend der GB-PS 1217 133 hergestellt werden, wobei die entsprechenden 14-Bromverbindungen erhalten werden. Diese werden mit Natriumformiat behandelt, um Verbindungen Ï zu erhalten.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erwiesen sich bei der Hemmung von bösartigem oder transformiertem Zell Wachstum deutlich als aktiv; insbesondere können sie mit dem wohlbekannten Antikrebsmittel Adriamycin gut verglichen werden.
Adriamycin ist ein eigener Markenname und wird hier zur Bezeichnung von Doxorubicin oder 14-Hydroxydauno-rubicin verwendet.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
55
60
65
näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1
l:4-Demethoxyadriamycin (I; Ri=R2=H) Zu 1 g (1,87 mMol) 4-Demethoxydaunomycinhydro-ehlorid, gelöst in 14 ml Methanol und 38 ml Dioxan, wird 1 ml Äthylorthoformiat zugesetzt. Die Lösung wird bei 10° C gehalten und 1,96 mMol Brom in 3 ml Chloroform und 1,17 mMol 2, 5N Chlorwasserstoff in Methanol werden auf einmal zugesetzt. Nach 1 Stunde wird die Lösung in eine Mischung aus 100 ml Petroläther und 200 ml Diäthyläther gegossen. Der Niederschlag wird in 150 ml Dioxan und 150 ml 0,25N Bromwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei 25° C gehalten und eine Lösung aus 11 g Natriumformiat in 110 ml Wasser wird zugesetzt. Die erhaltene
625 252
4
rote Lösung wird 24 Stunden lang bei 25° C gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform/Methanol (13/6 bezogen auf das Volumen) aufgenommen. Die Lösung wird mit 5%igem wässerigen Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Bei Abdampfen des Chloroforms verbleibt ein Rückstand, dem eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff zugesetzt wird; nach Filtrieren werden 0,65 g 4-Demethoxyadriamy-cin, Fp. 186—188° C, erhalten als Hydrochlorid.
Beispiel 2
2:4-Demethoxy-2,3-dimethyladriamycin (I;R2=H;Ri=CHs)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei 1 g 4-Deme-thoxy-2,3-dimethyldaunomycin verwendet wird; dabei werden 0,55 g 4-Demethoxy-2,3-dimethyladriamycin (I; R2=H; Ri=CHs) als Hydrochlorid erhalten, Fp. 205—207° C.
Beispiel 3
4-Demethoxy-l,4-dimethyIadriamycin (I; R1==H;R2 = CH3)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren und 1,5 g 4-Deme-thoxy-l,4-dimethyldaunomycin verwendet; dabei werden 0,62 g 4-Demethoxy-l,4-dimethyladriamycin erhalten als Hydrochlorid. Fp.: 171—174° C.
Beispiel 4
4-Demethoxy-l,4-dichloradriamycin (I; Ri = H; R2 = C1)
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren und 1 g 4-Deme-thoxy-l,4-dichlordaunomycin verwendet; dabei werden 0,6 g 4-Demethoxy-l,4-dichloradriamycin erhalten als Hydrochlorid. Fp.: 215—218° C.
Beispiel 5
4-Demethoxy-2,3-dichloradriamycin im Vergleich mit Adriamycin
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren und 1,1 g 4-Deme-thoxy-2,3-dichlordaunomycin verwendet; dabei werden 0,42 g 4-Demethoxy-2,3-dichIoradriamycin erhalten als Hydrochlorid. Fp.: 197—202° C.
Biologische Wirksamkeit von 4-Demethoxyadriamycin im Vergleich mit Adriamycin
Tabelle I
Biologische Wirksamkeit an kultivierten HeLa-Zellen. Daten ausgedrückt als 50 °/o"Hemmungsdosis (ng/ml) bei verschiedenen Zeiten des Ausgesetztseins
Verbindung
ID50
2h
8h
24 h
4-Demethoxyadriamycin
1,5
0,34
0,14
Adriamycin
125
28
12,5
Bemerkung: 4-Demethoxyadriamycin ist lOOmal wirksamer als Adriamycin, was die Hemmung der Koloniebildungsfähigkeit von HeLa-Zellen «in vitro» betrifft.
Tabelle II
Antitumorwirksamkeit bei Sarkom 180-Ascites tragenden Mäusen; intraperitoneale Einzelbehandlung am 1. Tag. Die Ergebnisse sind als Zeit des Überlebens behandelter Tiere als Prozentsatz der Kontrollen (T/C %>), Anzahl der lange Zeit Überlebenden (LTS) und toxische Todesfälle (Tox) ausgedrückt.
Verbindung
Dosis mg/kg
T/C °/o
LTS
Tox
4-Demethoxyadriamycin
0,25
über 583
7/10
—
0,5
über 583
6/10
—
1,0
218
—
6/9
Adriamycin
2,5
über 583
7/10
—
5,0
211
2/10
3/9
10,0
163
—
4/10
Bemerkung: 4-Demethoxyadriamycin ist nach diesem Versuch mindestens lOmal wirksamer als Adriamycin.
Tabelle III
Tumor
Verbindung
Dosis (mg/kg)
T/C
°/o
Tox
L 1210
Adriamycin
2,5
155
Leukämie1
5
166
1/10
10
155
4/10
4-Demethoxy
0,25
155
adriamycin
0,5
166
1
133
10/10
P 388
Adriamycin
2,5
173
Leukämie2
5
218
10
250
1/10
4-Demethoxy
0,25
168
adriamycin
0,5
195
1
209
2/10
Gross-
Adriamycin
3,5
164
Leukämie3
4,4
186
6,0
214
3/10
4-Demethoxy
0,35
228
1/10
adriamycin
0,45
214
1/10
0,6
157
8/10
1 BDFl-Mäuse erhielten 105 Ascites-Zellen ip am Tag 0— Behandlung ip am Tag 1
2 BDFl-Mäuse erhielten 10® Ascites-Zellen ip am Tag 0— Behandlung ip am Tag 1
3 C3H/Hc-Mäuse erhielten 2x10« leukämische Zellen iv am
Tag 0—Behandlung iv am Tag 1, 2, 3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
625 252
Tabelle IV
Verbindung Dosis T/C LTS
Wirksamkeit auf L1210-Leukämie (mg/kg) %
BDFl-Mäusen wurde 105 Ascites-Zellen am Tag 0 ip injiziert, sie wurden am Tag 1 ip behandelt. 5 namycin ,
4,4 152 1/10
6,6 158
10 164 1/10
10
2,3-Dimethyl- 1,9 152
4-demethoxy- 2,9 152
adriamycin 4,4 170 1/10
1,4-Dimethyl-
2,2
140
4-demethoxy-
3,3
165
adriamycin
4,4
175
1/10
6,6
150
2/10
M
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