DK146542B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunosaminylanthracyclioner - Google Patents

Description

i 146542 •Den foreliggende opfindelse angår en analogif remgangsmåde til fremstilling af daunosami nylanthracyclinoner, som har anti-tumorvirkning0 I beskrivelsen til belgisk patent nr„ 837 756 er fremstillingen af sådanne med daunomycin beslægtede anthra-cyclinoner med den almene formel I beskrevet:

R2 0 OH

R^ 0 OH J

NH2 hvori 1 2 R er hydrogen og R betyder methyl eller chlor, eller 2 1 R er hydrogen, og R betyder hydrogen, methyl eller chlor, og R^ betyder hydrogen.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med 5 den almene formel X, hvori R betyder 0H„

Disse forbindelser er beslægtede med adriamycin og fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen , der er ejendommelig ved bromering af forbin- 1 2 delserne med formlen I, hvori R og R har 2 146542 de ovenfor anførte betydninger og R^ er H, i lighed med den i beskrivelsen til britisk patent 1 217 133 omhandlede fremgangsmåde, hvorved man opnår de tilsvarende 14-bromforbindelser X (R^ = Br ), der omsættes med natriumformiat for at opnå forbindelserne I, hvori 5 R betyder OH, hvilke isoleres som hydrochlorid.

De omhandlede forbindelser viser sig tydeligt aktive ved hæmning af ondartet eller transformeret cellevækst; især kan de udmærket sammenlignes med det kendte anti-kræft-middel adriaraycin»

Adriamycin er et særligt handelsnavn og vil her blive anvendt som betegnelse for doxorubicin eller 14-hydro-xydaunorubicin0

De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere»

Eksempel 1. 4-demethoxyadriamycin (I, R1 = R2 — Ef R5 = OH)

Til 1 g (1,87 mmol) 4-demethoxydaunomycinhydrochlorid opløst i 14 ml methanol og 38 ml dioxan sættes 1 ml ethylorthoformiato Opløsningen anbringes ved 10^C, og der tilsættes på en gang 1,96 mmol brom i 3 ml chloroform og 1,17 mmol 2,5 N hydrogenchlorid i methanol» Efter 1 time hældes opløsningen i en blanding af 100 ml petroleumsether og 200 ml diethylether. Bundfaldet opløses i 150 ml dioxan og 150 ml 0,25 N hydrogenbromid. Opløsningen henstår ved 25° C i 16 timer, og der tilsættes en opløsning af 11 g natriumformiat i 110 ml vand» Den opnåede røde opløsning henstår ved 25° C i 24 timer« Opløsningen inddampes i vacuum. Remanensen optages i 200 ml chloroform/methanol (volumenforhold 13/6). Opløsningen 146542 3 vaskes med en 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Ved afdampning af chloroformen fremkommer der en remanens, hvortil der sættes en ækvivalent mængde hydrogenchlorido Efter filtrering opnås 0,65 g 4-demethoxyadriamycin, smpc 186-188°C, som hydrochlorid.

Eksempel 20 4-demethoxy-2,3-dimethyladriamycin 2 1 5 (If s = H; R = CH3; R = OH)

Fremgangsmåde som i eksempel 1, idet der anvendes 1 g 2 5 4-demethoxy-2,3-dimethyldaunomycin (I; R = R = H; R = CH }o Derved opnås 0,55 g 4-demethoxy-2,3-dimethyl- . 2 1 5 adriamycin (I ; R = H; R = OH^; R = OH) som hydro— chlorid, smp» 205-207°C„

Eksempel 3» 4-demethoxy-l,4-dimethyladriamycin 12 5 (I; R = H; R = CH3; R = OH)

Fremgangsmåde som i eksempel 1 under anvendelse af 1,5 g 1 2 4-demethoxy-l,4-dimethyldaunomycin (I; R = H; R = 5 CH3; R = H)o Derved opnas 0,62 g 4-demethoxy-l,4-dimethyladriamycin som hydrochlorid, smp0 171-174°C0

Eksempel 40 4-demethoxy-l,4-dichloradriamycin (I; R1 = H; R2 = Cl; R5 = OH)

Fremgangsmåde som i eksempel 1 under anvendelse af 1 g 1 2 4-demethoxy-l,4-dichlordaunomycin (I; R = Hj R = 5

Cl; R = H)o Derved opnås 0,6 g 4-demethoxy-l,4-dichlor-adriamycin som hydrochlorid, smp„ 215-218°C0

Eksempel 50 4-demethoxy-2,3-dichloradriamycin (I; R2 =H ; R1 = Cl; R5 = OH) 146542 4

Fremgangsmåde som i eksempel 1 under anvendelse af 1,1 g 2 5 1 4-demethoxy-2,3-dichlordaunomycin (I; R = R = H; R =

Cl). Derved opnås 0,42 g 4-demethoxy-2,3-dichloradriaray-cin som hydrochlorid, smp. 197-202°C.

Biologisk virkning af 4-demethoxyadriamycin i sammenligning med adriamycin<,

Tabel 1

Biologisk virkning på dyrkede HeLa-celler. Resultaterne udtrykt som 50% hæmningsdosis (ng/ml) ved forskellige tider efter udsætningen.

' " - - - 1 Ί ' ' I I . I >’ j

Forbindelse __ IDS0 2 t 8 t 24 t 4-demethoxyadriamycin 1,5 0,34 0,14 adriamycin 125 28 12,5 3emærkning: 4-demethoxyadriamycin er 100 gange så virksom som adriamycin, hvad angår hæmning af koioni-dannelsesevnen hos HeLa-celler "in vitro".

Tabel 2

Antitumorvirkning på Sarkom 180-ascites - bærende mus; intraperitoneal enkeltbehandling på 1. dag. Resultaterne er udtrykt som overlevelsestid for behandlede dyr som procent af kontrollerne (T/C%), antallet af langtidsover-levende (LTS) og toxiske dødsfald (Tox)0 146542 5

Forbindelse Dosis T/C LTS Tox mg/kg % 4-demethoxyadria- 0,25 over 5^3 7/10 - mycin 0,5 over 583 6/10 - 1,0 218 - 6/9 adriamvcin 2>5 over 583 7/10 adnamycin 5>0 211 . 2/10 3/9 10,0 163 - 4/10

Bemærkning s 4“demethoxyadriamycin er ifølge dette foraøg mindst 10 gange så virksomt som adriamycin.

Tabel 3

Tumor Forbindelse Dosis T/C Tox mg/kg °/o L 1210 ^ adriamycin 155 leukæmi 5 16« 1/10 10 155 4/10 4-demethoxy- 0,25 155 adriamycin 0,5 166 1 133 10/10 P 388 o adriamycin 2*5 173 leukæmi^ 5 218 io 250 1/10 4-demethoxy- 0,25 168 adriamycin 0,5 195 1 209 2/10

Gross adriamycin 3,5 164 leukæmi 4>4 186 6,0 214 3/10 4-demethoxy- 0,35 228 1/10 adriamycin 0,45 214 1/10 0,6 157 8/10 5 1 BDF 1 mus modtog 10 ascitesceller i.p„ på dag 0o Behandling i.p. på dag 1.

β 2 BDF 1 mus modtog 10 ascitesceller i0p. på dag 0o Behandling i.p, på dag 1„ β 3 C3H/Hc mus modtog 2 x 10 leukæmiceller i.v0 på dag 0„

Behandling i„v. på dagene 1, 2, 3» . : 146542 6

Tabel 4

Virkning -på L 1210 - leukæmi« DDF 1 mus blev injiceret i.p. med lCr ascites-celler på dag 0 og behandlet i.p. på dag 1.

Forbindelse Dosis Τ/C LTS

mg/kg / adriamvcin 2,9 141 4,4 152 1/10 6.6 158 10 164 1/10 2.3- dimethyl- 1,9 152 4—demethoxy- 2,9 152

adriamyein 4,4 170 l/lO

1.4- dimethyl- 2,2 140 4-demethoxy- 3}3 165 adriamycin 4,4 175 1/10 6.6 150 2/10