CH625530A5

CH625530A5 -

Info

Publication number: CH625530A5
Application number: CH887076A
Authority: CH
Inventors: Gerald Edward Gutowski; Jean Corinne Miller
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-07-10
Filing date: 1976-07-09
Publication date: 1981-09-30
Also published as: NL7607549A; US4029663A; IE43113L; IL49706A0; DE2630392A1; BE843950A; FR2316950B1; GB1548621A; FR2316950A1; HU179457B; CA1057750A; JPS6220192B2; IE43113B1; IL49706A; JPS5210300A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung dimerer Anhydrovincaalkaloide. Die neuen dimeren Anhydrovincaalkaloide sind in der Regel mitotische Inhibitoren oder Zwischenprodukte zur Herstellung anderer onkoge-netischer aktiver Alkaloide.

Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die sich aus Vinca rosea erhalten lassen, sind Wirkstoffe zur Behandlung experimenteller Erkrankungen bei Tieren. Hierzu gehören Leurosin (US-PS 3 370 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin), das im folgenden als VLB bezeichnet wird (US-PS 3 097 137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (VCR oder Vincri-stin) (beide US-PS 3 205 220). Zwei dieser Alkaloide, nämlich VLB und Vincristin, befinden sich als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Leukämie und damit verwandten Erkrankungen, beim Menschen auf dem Markt. Von diesen beiden Verbindungen ist Vincristin ein äusserst wirksames und wertvolles Mittel zur Behandlung von Leukämien, wobei jedoch der Nachteil besteht, dass diese Verbindung die am wenigsten häufigste aus der Reihe der antineoplastischen Alkaloide von Vinca rosea ist. Es besteht daher der dringende Wunsch nach einer Erhöhung des Vorrats an Vincristin, indem sich diese Verbindung beim Extraktionsverfahren aus Vincablättern (siehe ZA-PS 72/8534) entweder in grösserer Menge gewinnen lässt oder indem man in grösseren Mengen vorkommende dimere Vincaalkaloide, wie VLB, auf chemischem oder biologischem Weg in Vincristin überführt

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(siehe ZA-PS 72/8534). Darüber hinaus besteht auch noch die Möglichkeit der Umwandlung eines weniger wirksamen Alka-loids in VLB, das sich wiederum zu Vincristin oxydieren lässt.

Die drei wirksamsten natürlich vorkommenden antineopla-stischen Alkaloide von Vinca rosea, nämlich VLB, Vincristin und Leurosidin, lassen sich durch die folgende Formel I angeben:

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Acetylgruppe durch eine höhere Alkanoylgruppe oder durch damit nicht verwandte Acylgruppen (siehe US-PS 3 392 173). Durch mehrere dieser Derivate lässt sich das Leben von Mäusen, die mit P 1534 Leukämie gespritzt worden sind, verlängern. Eines dieser Derivate, bei dem die am Kohlenstoffatom 4 des VLB befindliche Acetylgruppe durch eine Chloracetyl-gruppe ersetzt ist, hat sich ferner auch als wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung strukturell modifizierter VLB-Verbindungen erwiesen, bei denen die am Kohlenstoffatom 4 befindliche Acetylgruppe von VLB durch eine N,N-Dialkylglycyl-gruppe ersetzt ist (siehe US-PS 3 387 001).

Eine weitere neuere Modifizierung der Indoldihydroindol-alkaloidstruktur stellt die Herstellung von C-3-Carboxamiden und Hydraziden von VLB, Vincristin, Leurosidin und ihren C-4-Desacetylderivaten dar (BE-PS 813 168).

Nach Pakistan J. Sci. Ind. Res. 14, 487 (1971) sollte auch bereits 3',4'-Anhydro-VLB durch Kondensation von Carbo-methoxy-chlorcleavamin und Vindolin hergestellt worden sein. In Heterocycles 3,205 (1975) wird gezeigt, dass es sich bei dem dabei erhaltenen Kondensationsprodukt um 18'-Epi-3/,4''-dihydro-VLB handelt, das am Kohlenstoffatom 18 ' die nicht natürliche VLB-Steriochemie besitzt. Authentische 3 ',4 Anhydro-VLB-Derivate mit der natürlichen Konfiguration am Kohlenstoffatom 18' sind bisher nirgends beschrieben worden.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung freier dimerer Indoldihydroindolalka-loide, die sich vorzugsweise als antineoplastische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer antineoplastisch wirksamer Verbindungen verwenden lassen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung dimerer Anhydrovincaalkaloide der Formel II

Bei VLB bedeutet der Substituent R Methoxy, steht der Substituent R' für Acetoxy, stellt der Substituent R" Methyl dar, ist der Substituent R" Hydroxyl und bedeutet der Substituent R"" Äthyl. Bei Leurosidin haben die Substituenten R, R' und R" die gleiche Bedeutung wie beim VLB, doch ist die Konfiguration am Kohlenstoffatom 4' gerade umgekehrt, was bedeutet, dass der Substituent R'" für Äthyl steht und der Substituent R"" Hydroxy bedeutet. Beim Vincristin haben die Substituenten R, R', R"; und R"" die gleiche Bedeutung wie beim VLB, der Substituent R" steht jedoch für Formyl. Ein weiteres dimeres Indolalkaloid, das sich als Zwischenprodukt eignet, ist Des-N-methyl-VLB (das auch als Des-N-formylvin-cristin bekannt ist), welches die gleichen Substituenten wie VLB oder Vincristin hat, mit der Ausnahme, dass der Substituent R" Wasserstoff bedeutet. Des-N-methyl-VLB wird gewöhnlich durch Deformylierung von Vincristin hergestellt.

Einer chemischen Modifizierung der Vincaalkaloide sind ziemliche Grenzen gesetzt. Zuerst ist hierzu zu sagen, dass die Molekularstrukturen, mit denen man es hier zu tun hat, äusserst komplex sind. Ferner lassen sich auch chemische Reaktionen, die eine spezielle Funktion des Moleküls beeinflussen, nur schwer entwickeln. Schliesslich ist auch zu sagen, dass aus Fraktionen von Vinca rosea bereits Alkaloide gewonnen worden sind, die über keine ausreichende chemotherapeutische Wirkimg verfügen, wobei die Strukturbestimmung dieser Verbindungen ergeben hat, dass sie zu den wirksamen Alka-loiden eng verwandt sind. Die antineoplastische Wirksamkeit scheint daher auf sehr spezifische Strukturen beschränkt zu sein, so dass die Aussichten zum Erhalt wirksamerer Arzneimittel durch Modifizierung dieser Strukturen anscheinend entsprechend gering sind. Zu den erfolgreichen Modifizierungen physiologisch wirksamer Alkaloide gehören die Hydrierung der Delta6-Doppelbindung, nämlich von Dihydro-VLB (US-PS 3 352 868) und der Ersatz der am Kohlenstoffatom 4 (Kohlenstoffatom Nr. 4 des VLB-Ringsystems - siehe die oben angegebene durchnumerierte Struktur) befindlichen

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worin die Substituenten R, R' und R" die oben bei Formel II genannten Bedeutungen haben und einer der Substituenten R'" oder R"" für Äthyl steht und der andere Hydroxy bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit kalter konzentrierter Schwefelsäure zu Verbindungen der Formel II umsetzt.

Bei den oben angegebenen Teilformeln für Z sind die Numerierungen für die Kohlenstoffatome 3' und 4' des unmo-difizierten dimeren Alkaloidringsystems (siehe Formel I) sowie die Numerierung für die 4'-Äthylgruppe - 20' und 21' - angegeben, um auf diese Weise eindeutig diejenigen Stellen anzugeben, an denen sich die freien Bindungen der Teilformeln befinden.

Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man ein Ausgangsmaterial der oben angegebenen Formel I in Form eines Feststoffes, und zwar entweder in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, unter Rühren mit kalter konzentrierter (18 molarer) Schwefelsäure versetzt. Das feste Ausgangsmaterial wird in der Regel mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass es rasch gelöst wird. Nach beendeter Zugabe des festen dimeren Alkaloids wird das Reaktionsgemisch üblicherweise eine weitere Zeitspanne gerührt, gewöhnlich weniger als etwa 0,5 Stunden, worauf man das entstandene Produkt, nämlich ein Gemisch der drei Anhydroverbindungen der Formel II, gewöhnlich durch Zugabe von Methanol, Neutralisieren der Schwefelsäure und Isolieren der freien Base gewinnt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch der freien Base wird dann in der Regel nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation, in seine einzelnen Bestandteile aufgetrennt.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren lassen sich zwar Verbindungen herstellen, bei denen der Substituent R für —NH—C2H4OH steht, doch werden diese Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem man während des Dehydrations-verfahrens mit Schwefelsäure mit einer Verbindung arbeitet, deren Hydroxylgruppe durch eine säurestabile Schutzgruppe geschützt ist, und diese Schutzgruppe nach erfolgter Behandlung mit Schwefelsäure in üblicher Weise, beispielsweise durch basische Hydrolyse, reduktiv abspaltet (siehe McOmie-Protec-tive Groups in Organic Chemistry-Plenum Press, New York, New York-1973). Wahlweise lassen sich die drei Anhydro-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazide in der Regel auch durch das Dehydrationsverfahren mit Schwefelsäure aus VLB-C-3-Carboxhydrazid herstellen, wobei jedes Hydrazid mit salpetriger Säure in das entsprechende Azid überführt und das dabei erhaltene Azid dann mit Äthanolamin umgesetzt wird, wodurch man das gewünschte Anhydro-4-desacetyl-VLB-C-3-N-(2-hydroxyäthyl)carboxamid erhält.

Das bei dieser Behandlung mit Schwefelsäure erhaltene Produkt enthält üblicherweise drei der obigen Formel n entsprechende Anhydroderivate, und zwar eines für jede der für Z angegebenen Teilstrukturen. Die bei der Teilstruktur für Z bezeichnete Struktur lila wird üblicherweise ferner auch als ein 3',4'-Anhydro-VLB oder Vincristin-Derivat oder so ähnlich bezeichnet. Die Teilstrukturen Illb und IIIc werden in der Regel als isomere 4',20'-Anhydro-Derivate bezeichnet, nämlich als Isomer 1 und als Isomer 2. Diese Isomerie ist, wie ein Vergleich der Teilformeln üb und Ile zeigt, allgemein auf eine cis-trans-Isomerie zurückzuführen, da sich die Methylgruppe entweder am Kohlenstoffatom C-2W oder entfernt davon auch am Stickstoffatom in Stellung 6 ' befinden kann. Aufgrund der NMR-Spektren wird angenommen, dass die Verbindungen der Reihe, bei denen Z der Teilstruktur Illb entspricht, höchstwahrscheinlich die Struktur der Formel

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besitzen.

Im Verlaufe der obigen Reaktion oder beispielsweise während der Verfahren, die zur Isolierung und Auftrennung der drei Anhydroderivate angewandt werden, wird die am Kohlenstoffatom 4 befindliche Acetoxygruppe, falls sie zu Anfang überhaupt vorhanden ist, gewöhnlich zu einer Hydroxygruppe hydrolysiert, wodurch die gleiche Reihe von Verbindungen entsteht, wie man sie auch aus einem Ausgangsmaterial erhält, das bereits von Anfang an am Kohlenstoffatom 4 eine Hydroxygruppe aufweist. Die Reacylierung dieser Hydroxygruppe zur Bildung einer C-4-Acetylgruppe (R' = Acetoxy) wird nach dem in Lloydia 27, 340 (1964) beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Die Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen Formel II wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Anhydroverbindungen von Vincristinsulfat 147,6 mg Vincristinsulfat werden langsam zu 877,1 mg kalter 18 molarer Schwefelsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden (Umgebungstemperatur). Sodann werden 13 ml trockenes Methanol und anschliessend 2,8193 g festes Natriumcarbonat zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 45 Minuten gerührt. Hierauf werden 40 ml gesättigtes wässriges Natriumchlorid zugegeben, worauf man das Volumen mit destilliertem Wasser auf 80 ml ergänzt. Die erhaltene wässrige Lösung extrahiert man viermal mit gleichen Volumina Benzol. Die Benzolextrakte werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet und zur Entfernung des Benzols eingedampft. Auf diese Weise erhält man 57,2 mg eines Rückstands, der ein Gemisch der drei Anhydroderivate enthält, wie sich anhand von drei getrennten Flecken im Dünnschichtchromatogramm ergibt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Methanol als Eluiermittel aufgetrennt. Das präparative Chro-matogramm wird manuell in drei Zonen aufgeteilt, worauf man das in jeder einzelnen Zone befindliche Anhydroderivat durch zweimaliges Waschen mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Methylendichlorid und anschliessendes zweimaliges Waschen mit Methanol von dem als Absorbens dienenden Siliciumdioxid entfernt. Auf diese Weise wird das aus Vincristin nach dem oben angegebenen Verfahren erhaltene Gemisch aus den drei Anhydroverbindungen aufgetrennt und gereinigt. Während der Behandlung mit Schwefelsäure und der nachfolgenden Isolierverfahren wird die am Kohlenstoffatom 4 vorhandene Acetylgruppe hydrolysiert, so dass die erhaltenen Anhydroderivate alles Derivate von C-4-Desacetyl-vincristin darstellen. Jede dieser Verbindungen hat die Struktur der oben angegebenen Formel II, worin R für Methoxy steht, R' Hydroxy bedeutet und R" Fromyl darstellt. Im einzelnen erhält man dabei folgende Mengen der jeweils genannten Verbindungen mit den ebenfalls angegebenen physikalischen Daten.

19,2 mg 3',4'-Isomer (Z = lila):

Massenspektrum: Molekularion bei 764, andere Maxima bei 750,736,688, 676, 660, 554,537,494,478, 336, 337, 279, 261, 247, 249, 219,167, 149,136,120,121,111,106, und s ein Transmethylierungsmaximum bei 778.

Teilweises NMR-Spektrum (in deuteriertem Chloroform): Delta-Werte (ppm) bei 0,96,3,58,3,63,3,74,3,81,3,87 und 5,41 (Multiplet).

12,5 mg 4',20/-Anhydro-C-4-desacetylvincristin-Isomer 1 10 (Z = Illb):

Massenspektrum: Molekularion bei 764, andere Ionenma-xima bei 734,704, 705, 706, 688,660,646, 630, 601, 602, 576,488,472,368,351,337,293,279,223,167,149,123, III und ein Transmethylierungsmaximum bei 778. 15 Teilweises NMR (CDCl3)-Spektrum: Delta-Werte bei 0,94 (Triplet), 1,65 (Doublet), 3,58,3,63, 3,75, 3,82, 3,88,5,46 (Multiplet).

8,7 mg 4/,20'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin, das als Isomer 2 (Z = IIIc) bezeichnet wird.

20 Massenspektrum: Molekularion bei 764 und andere Ionen-maxima bei 736,705,677,634,606,413,368,351,336,337, 313, 279,167,149,121,111 sowie ein Transmethylierungsmaximum bei 778.

Teilweise NMR (CDCl3)-Spektrum: Delate-Werte bei 0,90 25 (Triplet), 1,71 (Doublet), 3,59,3,64, 3,75,3,82,3,86 und 5,30 (Multiplet).

Beispiel 2

Anhydroverbindungen von VLB-Sulfat Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 560 ml VLB-Sulfat allmählich unter Rühren zu 2,9681 g kalter 18 molarer Schwefelsäure gegeben. Die Umsetzung wird entsprechend durchgeführt, worauf man aus dem dabei erhaltenen Gemisch die drei Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-Derivate (Verbindungen der oben angegebenen Formel II, worin R für Methoxy steht, R' Hydroxy bedeutet, R" Methyl darstellt und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, nämlich den Teilformeln lila, Illb und IIIc entspricht, nach dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren isoliert. Die drei Anhydroderivate werden durch präparative Dünnschichtchromatogra-phie voneinander getrennt, wobei man die jedem Derivat entsprechende Bande manuell entfernt und die Verbindung davon mit Methanol abwäscht. Man erhält Fraktionen mit einem Gesamtgewicht von 162,4 mg (35% Ausbeute). Die den beiden isomeren 4',20'-Anhydroderivaten entsprechenden Fraktionen sind einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge nicht rein, so dass diese beiden Fraktionen getrennt auf präparative Dünnschichtchromatographenplatten gelegt und rechromatographiert werden. Durch das obige Vorgehen erhält man folgende Ausbeuten an reinen Materialien, die über die genannten physikalischen Eigenschaften verfügen:

3',4'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB (Z = lila) (55,3 mg): 55 NMR-Spektrum (in deuteriertem Chloroform): Delta-Werte (ppm) bei 1,00~2,00 (Multiplet), 3,75 (N-Methyl), 3,60,3,81,3,85,4,10, 5,46 (Multiplet), 5,80 (äthylenische Wasserstoffatome), 6,11, 6,61.

Massenspektrum: Molekularion bei 750, andere Maxima bei 60 570,427,240,188,152,136,135,122,121,107,106 und Transmethylierungsmaxima bei 764 und 778. 4/,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-Isomer 1 (Z = Illb) (41,4 mg):

Teilweises NMR-Spektrum (deuteriertes Chloroform): 65 Delta-Werte (ppm) bei 0,95 (Doublet), 1,66 (Doublet), 2,61, 2,76,3,28 (Multiplet), 3,60,3,70, 3,81, 3,85,4,09 (Multiplet), 5,47 (Multiplet), 5,80 (äthylenische Wasserstoffatome), 6,10, 6,57.

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Massenspektrum: Molekularion bei 750, andere Maxima bei 692, 691, 633, 620,553, 525, 524,427,337, 336,240,171, 167,149,136,135,122 und Transmethylierungsmaxima bei 764 und 778.

4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-Isomer 2 (Z = IIIc) s (22,5 mg):

Teilweises NMR-Spektrum (deuteriertes Chloroform):

Delta-Werte (ppm) bei 0,95 (Doublet), 1,71 (Doublet), 2,60, 2,75 (N-Methyl), 3,25 (Multiplet), 3,60 (Ester), 3,79,3,84,

4,08 (Multiplet), 5,28 (Multiplet), 5,80 (äthylenische i«

Wasserstoffatome) 6,08, 6,55.

Massenspektrum: Molekularion bei 750, andere Maxima bei 691, 633,620, 553,525,427,337,336, 240,171,167,149, 136,135,122,121,107,106 und Transmethylierungsmaxima bei 764 und 778. is

Beispiel 3 Anhydroverbindungen von Leurosidin Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 162,2 mg Leurosidin langsam zu 1,9391 g 18 molarer kalter 20 Schwefelsäure gegeben. Die Umsetzung wird entsprechend durchgeführt, worauf man ein Gemisch der drei Anhydroderivate erhält. Dieses Gemisch der drei Anhydroleurosidinderi-vate wird durch präparative Dünnschichtchromatographie aufgetrennt, wodurch man gereinigte Fraktionen der identi- 2s

sehen Anhydroderivate wie oben aus VLB erhält. Verbindung

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden ferner auch drei Anhydroderivate von C-4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Formel n, worin R für -NH2 steht, R' für — OH steht, R ' ' Methyl bedeutet und Z die oben angegebenen Teilstrukturen lila, Elb und Die darstellt) hergestellt. Diese drei Derivate werden als 3/,4/-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid, 4/,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid-Isomer 1 (Z = Illb) und das andere Isomer,

nämlich das Isomer 2 (Z = IIIc), bezeichnet.

Jedes der oben angegebenen C-4-Desacetylderivate lässt sich nach dem in Lloydia 27, 340 (1964) beschriebenen Verfahren reacetylieren, wodurch man zu Verbindungen der Formel II gelangt, bei denen R' für Acetoxy steht.

Beispiele anderer erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen, die sich nach den oben angegebenen Verfahren herstellen lassen, sind:

S'^'-Anhydro-VLB-C-S-carboxamid oder 4/,20'-Anhydro-VLB-C-3-carboxamid (Isomere 1 und 2).

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind im allgemeinen wirksame mitotische Inhibitoren und können daher möglicherweise als antitumorale Wirkstoffe verwendet werden, wie sich anhand ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Kulturzellen in der mitotischen Phase (Metaphase) des Zellzyklus zeigt, ohne dass es dabei zu einer feststellbaren Beeinflussung anderer Stufen des Zellzyklus kommt. Die meisten bekannten antitumoral wirksamen dimeren Indoldihydroindol-alkaloide aus Vinca rosea verursachen üblicherweise auch eine Blockierung der Metaphase, und zwar unter Einschluss von VLB, Leurosidin und Vincristin. Die monomeren Vincaalka-loide blockieren im allgemeinen die Metaphase nicht und sind auch keine Antimitotika. In der folgenden Tabelle sind die bei der Untersuchung der antimitotischen Wirkung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der oben angegebenen Formel II erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst. In Spalte 1 dieser Tabelle ist dabei der Name der jeweiligen Verbindung angegeben, während aus Spalte 2 der mitotische Index, nämlich die Minimalkonzentration für eine 50-prozen-tige Blockierung, hervorgeht.

Tabelle

Mitotischer Index: Minimalkonzentration für eine 50prozentige Hemmung in meg/ ml

3',4'-Anhydrovincristin-C-3-carboxamid,

4',20'-Anhydrovincristin-C-3-carboxamid 45

(Isomere 1 und 2),

3',4'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, 4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid (Isomere 1 und 2),

3',4/-Anhydro-C-4-desacetylvincristin-C-3-N- 50

methylcarboxamid,

4/,20'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin-C-3-N-methylcarboxamid (Isomere 1 und 2),

3',4'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB

4 ' ,20 '-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB (Isomer 2) 4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB (Isomer 1) 3',4'-Anhydro-C-4-desacetyl-vincristin

4',20'-Anhydro-C-4-desacetyl-vincristin (Isomer 2) 4',20-Anhydro-C-4-desacetyl-vincristin (Isomer 1) 3',4'-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid 4 ' ,20 '-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Isomer 1) 4' ,20 '-Anhydro-C-4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Isomer 2)

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2 X10-1 und 2 X10-2 ±

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2X10-1 +

2 X IO-3 ± und 2X10-2 4- +

2X10"1 +

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Bei den obigen Untersuchungen ergibt sich in der Regel für VLB ein mitotischer Index von 2 X10"2 + +. Für Vincristin erhält man im allgemeinen einen mitotischen Index von 2 X10-3 ±, und C-4-Desacetylvincristin ergibt einen mitotischen Index von 2 X 10~3 + +.

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Claims

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worin die Substituenten R, R' und R" die oben bei Formel II genannten Bedeutungen haben und einer der Substituenten R'" oder R"" für Äthyl steht und der andere Hydroxy bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit kalter konzen-

worin

Rfür -och3, -nh2, -Nl —NH—C2H4OH oder -NH

3"^

steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel n gemäss Anspruch 1 herstellt und die dabei erhaltenen Verbindungen, worin R' Hydroxy ist, acyliert. 45

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Anhydro-C-4-desacetylvincristin, 4', 20'-Anhydro-C-4-desace-tylvincristin (Isomer 1) und 4', 20'-Anhydro-C-4-desacetylvin-cristin (Isomer 2), dadurch gekennzeichnet, dass man Vincri-stinsulfat mit kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt, so

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3', 4'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin, 4',20 '-Anhydro-C-4-des-acetylvinblastin (Isomer 1) und 4 ',20 '-Anhydro-C-4-desace-tylvinblastin (Isomer 2), dadurch gekennzeichnet, dass man Vinblastinsulfat mit kalter konzentrierter Schwefelsäure ss behandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin, 4',20'-Anhydro-C-4-desace-tyl-vinblastin (Isomer 1) und 4/,20'-Anhydro-C-4-desacetyl-vinblastin (Isomer 2), dadurch gekennzeichnet, dass man 6# Leurosidin mit kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3',4'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin-C-3-carboxamid, 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin-C-3-carboxamid (Isomer 1) und 4',20'-Anhydro-C-4-desacetylvinblastin-C-3-carboxamid 6s (Isomer 2), dadurch gekennzeichnet, dass man Vinblastin-C-3-carboxamid mit kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt.

trierter Schwefelsäure zu Verbindungen der Formel II umsetzt.

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1. Verfahren zur Herstellung dimerer Anhydrovincaalkaloide der Formel II

7* e/5'., f ■■ M \

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i

H

-C-O-CH II 3 0

II

CH 0—

3

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•A-VV

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<* J« k > R1

I I

C-R

Ii

0

worin

R für -OCH3, -nh2, -NHCH3, — NHC2H5, -NH-C2H4OH oder -NH-nh2 steht,

lila

4'

R' Acetoxy oder Hydroxy ist, 3« R" — CH3, — H oder Formyl bedeutet, und Zfür

21' 20'Cm

H

Illb (Isomer 1)

oder

H

4'

20'

CHs 21'

3'x

IIIc (Isomer 2)

steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I

«I Olli

12' f

13' I

7» 6/ \

NiXV

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung dimerer Anhydrovincaalkaloide der Formel HA