CH626045A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH626045A5
CH626045A5 CH32779A CH32779A CH626045A5 CH 626045 A5 CH626045 A5 CH 626045A5 CH 32779 A CH32779 A CH 32779A CH 32779 A CH32779 A CH 32779A CH 626045 A5 CH626045 A5 CH 626045A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
spiro
amine
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH32779A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbro Ka Goeransson-Dahlander
Nils Ake Joensson
Ferenc Merenyi
Original Assignee
Kabi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Ab filed Critical Kabi Ab
Publication of CH626045A5 publication Critical patent/CH626045A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/675—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakodynamisch aktiven Indanderivaten der allge-io meinen Struktur
(I)
/
;
\
Rs
20
wobei in der Formel (I) R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A eine gegebenenfalls niederal-kylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R4 und Rs jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeutet, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position bezeichnen.
Verbindungen der Formel I können als racemische Mischungen oder als getrennte optische Antipoden vorliegen. Die im Substituenten A gegebenenfalls vorkommende Polymethy-lengruppe ist vorzugsweise eine Äthylen- oder Trimethylen-gruppe, die gegebenenfalls niederalkylsubstituiert sein kann. Der Substituent R1 befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung. 40 Wenn R4 und Rs einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise 5-, 6- oder 7gliedrig. Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen können die Pyrrolidino- und Piperi-dinogruppen sowie eine gegebenenfalls N4-nieder-alkylierte Piperazingruppe erwähnt werden.
45 Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel (I) können solche erwähnt werden, worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanring, bilden, und ferner solche so Verbindungen, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel (I) können erwähnt werden: 3 ' -ß - Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1' -inden), 55 3'-/3-Methylaminoäthyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-1,1'-inden),
y-ß-Methylaminoäthyl-5 ' -fluor-spiro(cyclopentan-l,l'-inden),
3 '-/3-Dirne thylaminoäthyl-5 '-chlor-spiro(cyclopentan-1,1'-inden),
3'-/3-Dimethylaminoäthyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-
1,1'-inden),
l,l-Dimethyl-3-y-dimethylaminopropylinden, 3'-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden), 3'-/3-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden), 3'-/5-Dimethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l '-inden), 3'-;'-DimethylaminopropyI-spiro(cyclopentan-l,l'-inden)-N-oxyd,
626 045
4
3 '-7"Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-1,1 '-inden) -N-oxyd,
3 '-;'-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1 '-inden), 3 '-y-Dimethylaminopropyl-5 ' -fluor-spiro(cyclopentan-
1,1'-inden), 5
3 '-a-Methyl-/?-dimethylaminoäthyl-spiro (cyclopentan-l,l'-inden),
3'-/5-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1 '-indan), 3 ' -ß -Dimethylaminoäthyliden-spiro(cycIopentan-1,1 '-indan), 3'-/3-Methylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclopentan- io l,l'-indan),
3'-/3-Dimethylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan),
3 ' -ß - Aminoäthyliden-spiro (cyclopentan-1,1 ' ■-indan).
Betreffend den Stand der Technik können die folgenden 15 Literaturstellen angegeben werden: US-PS Nrn. 3 504 031, 3 505 404 und 3 657 440. Die Verbindungen gemäss US-PS 3 504 031 sind mono-substituiert in 1-Stellung und haben eine aromatische Gruppe in 3-Stellung sowie eine Doppelbindung in 1-Stellung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss 20 hergestellten Verbindungen di-substituiert in 1-Stellung (keine Doppelbindung ist somit möglich), und sie haben eine Doppelbindung in 3-Stellung (exo- oder endo-), was weitere Substitution in 3-Stellung verhindert.
Auch die Verbindungen gemäss US-PS 3 505 404 haben 25 eine aromatische Gruppe in 3-Stellung, was auch die Doppelbindung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in dieser Stellung ausschliesst.
US-PS 3 657 440 umfasst eine einzige Indan-Verbindung, die in 2-Stellung di-substituiert ist, während die vorliegenden 30 Verbindungen in dieser Stellung unsubstituiert sind. Ferner ist die vorbekannte Verbindung unsubstituiert in 1-Stellung, wo die vorliegenden Verbindungen di-substituiert sind.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Indanderivat 3s der allgemeinen Formel
4
TO
X-
A-X
worin R1, R2, R3 und A die oben erwähnte Bedeutung haben, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position darstellen und X eine reaktiv ver-esterte Hydroxygruppe oder eine Phosphoniumgruppe bezeichnet, mit einem Amin der Formel
H-N
I
40
45
55
worin R4 und Rs die oben erwähnte Bedeutung haben, oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat umsetzt, und ein gegebenenfalls erhaltenes Acylderivat in das freie Amin überführt. In an sich bekannter Weise kann z.B. durch Behandlung 60 mit einer starken Säure eine in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) vorhandene exocyclische Doppelbindung in eine endocyclische Doppelbindung umgelagert werden.
Die Gruppe X in den Verbindungen der Formel (II) kann zusammen mit der Gruppe A z.B. ein Halogenalkyl-, eine Sul- 65 fonyloxyalkyl- oder eine Triarylphosphoniumhalogenidalkyl-gruppe sein, wobei diese Zwischenprodukte in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) oder Acylderivate davon in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit einem Amin oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat, z.B. Phthalylderivat, überführt werden. Die Acylderivate werden dann in die freien Amine (I) überführt.
Als Halogengruppen kommen hierbei in erster Linie Chlor- und Bromverbindungen in Betracht. Die Sulfonyloxy-derivate sind vorzugsweise Methansulfonyloxy-, Benzolsulfo-nyloxy-, Toluolsulfonyloxy oder Naphthalensulfonyloxyver-bindungen.
Bei der Herstellung von Indenderivaten der Formel (I) kann die Synthese gegebenenfalls in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei man zunächst die ungesättigte Indanylidenver-bindung herstellt und diese dann in das entsprechende Indenderivat, z.B. durch Behandlung mit einer starken Säure, überführt.
Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, dass man zunächst ein nieder-alkyliertes Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung aky-liert werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylie-ren.
Wenn R1 in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt, können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in eine Endverbindung mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
Die gebildeten Amine der Formel (I) können gewünsch-tenfalls in Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden.
Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereo-isomeren Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann erwähnt werden, dass die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien l,l-Dimethylindan-3-on und Spiro(cyclohe-xan-l,l'-indan)-3'-on, die bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten /3-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlova und M.Protiva (Collection Szechoslovak Chem. Commun. Vol. 32 [1967], S. 2832) angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysubstituen-ten können in die Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden, z.B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.
Die neuen Verbindungen Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on und die entsprechenden Halogen-, Nitro- und Nieder-alkoxy-derivate, die mit der folgenden allgemeinen Strukturformel
(V)
worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt, zu-
5
626 045
sammengefasst werden können, sowie die entsprechenden Ke-toxime, haben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Endverbindungen, insbesondere pharmakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen. Wie vorstehend erwähnt, ist es an und für sich möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel (V) mit der vorstehend angegebenen, an und für sich bekannten Methode herzustellen, aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche 1 -Phenyl- 1-cyclopentanessigsäure
■CH.COOH
(VI)
<5^
ist schwer herzustellen (vgl. Wilt, J. W. und Philips, B. H., J. Org. Chem. 25 [1960], S. 891).
Spiro(cyclopentan-l,l'-inden), das aus Inden durch Alky-lierung mit 1,4-Dibrombutan leicht erhalten wird, kann einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel (V) umgewandelt werden, und zwar durch Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, und nachfolgende Oxydation eines erhaltenen 3'-Halogen-spi-ro(cyclopentan-l,l'-indan), wonach man erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Nitro- oder Nieder-alkoxysubstituenten R einführt. Die Oxydation eines erhaltenen 3'-Halogen-(insbesondere Chlor)-spiro(cyclopentan-1,1'-indan) wird zweckmässigerweise mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt. Die neuen Indanone der Formel (V) können, ausser zur Herstellung der vorstehend beschriebenen, neuen und pharmakodynamisch aktiven Verbindungen der Formel (I), auch zur Herstellung von andern pharmakodynamisch aktiven Verbindungen angewandt werden.
Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Mass dafür verwendet, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressio-5 nen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen Effekt. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität.
Die neuen Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete io pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z.B. in Tabletten oder Lösungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können.
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle 15 Verbindungen gemäss der Erfindung wiedergegeben".
Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 bis 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4 bis 5 h vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an 20 Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und 400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.
Nach 1 h wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0,5; 25 1 und 2 h nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen; für kein Schliessen des Auges wurden 0 Punkte, für V41 Punkt, für V2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punkt-30 summe für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5; 1 oder 2 h erhielt man für jede Dosierungsgruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kon-35 trollgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz des Antagonismus nach 60 Min angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt.
R1
R2
R3
-n:
R
/ \s
Salz
Antagonismus Dose pro mg/kg 12,7 40 127
400
H
ch3 ch3
-(ch2)3-
n(ch3)2
Hydrochlorid
33
67
100
75
h
-(ch2)4-
=ch-ch2-
nhch3
Hydrochlorid
100
100
100
100
H
-(ch2)4-
=ch-ch2-
n(ch3)2
Perchlorat
100
100
100
H
-(ch2)4-
-(ch2)3-
nhch3
Fumarat
68
77
77
41
H
-(ch2)4-
-(ch2)3-
n(0)(ch3)2
Dihydrat
47
66
90
90
5-F
-(ch2)4-
-(CH2)3-
n(ch3)2
Perchlorat
58
88
75
92
h
-(ch2)5—
-(ch2)3-
n(ch3)2
Hydrochlorid
23
46
81
100
H
-(CH^s-
-(ch2)3-
n(0)(ch3)2
Monohydrat
23
54
92
85
5-c1
-(ch2)4—
-ch2-ch2-
nhch3
Hydrochlorid
100
94
100
100
5-c1
-(ch2)4-
=ch-ch2-
n(ch3)2
Hydrochlorid
46
80
83
66
H
-(ch2)4-
=ch-ch2-
n(0)(ch3)2
Hemihydrat
82
100
100
100
H
-(ch2)4-
-ch(ch3)ch2-
n(ch3)2
Perchlorat
100
100
-
H
-(ch2)4-
=ch-ch2-
nh2
Hydrochlorid
100
100
! 00
100
H
-(ch2)4-
-(ch2)2-
nhch3
Hydrochlorid
100
100
100
100
H
-(ch2)4-
-(CH2)2-
n(ch3)2
Perchlorat
100
100
100
100
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Herstellung von Ausgangsmaterialien a) Spiro(cyclopentan-1,1 '-indan)-3 '-on
Durch Spiro(cyclopentan-l,l'-inden) (117,5 g; 0,69 Mol) wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen, bis 25 g absorbiert worden sind. Die Temperatur wird hierbei unter + 10 °C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht umgesetztem Spiro-cyclopentaninden übergeht, gefolgt von etwa 135 g (95% Ausbeute)3'-Chlorspiro(cy-clopentan-1,1'-indan) mit einem Siedepunkt von 97 °C/0,7 mm Hg. nD20 = 1,5625.
626 045
6
Eine Mischung von Essigsäure (75 ml), Wasser (75 ml) und Chromtrioxyd (75 g; 0,75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit 3'-Chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan) (103 g; 0,5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur bei 30 bis 40 °C durch äusseres Abkühlen gehalten wird.
Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 min fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 104 °C/2 mm Hg, nD25 = 1,5672, erhalten wird. Das Oxim schmilzt bei 102 °C.
Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden.
b) 5 '-Nitro-spiro(cyclopentan-1,1 '-indan)-3 '-on Eine abgekühlte Lösung von Spiro (cyclopentan-1,1'-in-
dan)-3'-on (16,7 g; 0,09 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Temperatur soll nicht 10 bis 15 °C übersteigen. Die Mischung wird 1 h in der Kälte stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19,7 g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 104 °C erhalten. Eine aus n-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 110 °C.
c) 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l, 1 '-indan)-3 '-on Eine Lösung von 5'-Nitro-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-
3'-on (23,1 g; 0,1 Mol) in Methanol (250 ml) wird in einem Rüttelautoklaven bei etwa 4 atü mit Raney-Nickel-Katalysator bei 40 bis 60 °C hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das Filtart zur Trockene eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19,5 g; 97 % Ausbeute). Dieses wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wässrige Phase mit 2N Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18,8 g eines gelbweissen Kristallpulvers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt dann bei 125 °C.
d) 5'-Chlor-spiro(cyclopentan-l, 1 '-indan)-3 '-on Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-in-
dan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 23%iger Salzsäure (35 ml), Wasser (76 ml) und Eis (3 g) wird bei etwa +5 °C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kupfer-(I)-chlorid (15 g) in 23%iger Salzsäure (150 ml) und Wasser (60 ml) gegossen. Nach Rühren während 2,5 h wird die Mischung auf 100 °C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen lässt. Der braune Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90%). Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt; Siedepunkt 135 bis 136 °C/1,5 mm Hg. Eine Probe wird aus n-Hexan kristallisiert und schmilzt dann bei 54 °C. Das Oxim schmilzt bei 140 °C.
e) 5 ' -Fluor-spiro(cyclopentan-1,1' -indan)-3 ' -on 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (78 g; 0,39
Mol) wird kurze Zeit mit 200 ml einer Mischung von gleichen Teilen von konz. Chlorwasserstoffsäure und Wasser erwärmt. Die Mischung wird auf 10 °C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (28,5 g; 0,41 Mol) in Wasser (60 ml) bei 10 °C diazotiert. Die Reaktionsmischung wird auf 0 °C abgekühlt, filtriert und tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Natriumborfluorid (59 g; 0,53 Mol) in Wasser (120 ml) bei 0 °C ± 1 behandelt. Nach dem Zusatz wird während einer weiteren V2 h bei 0 °C gerührt, wonach das ausgeschiedene Diazoniumfluorborat abgenutscht und mit zwei 50-ml-Portionen eiskaltem Wasser sowie drei 50-ml-Portionen Methanol gewaschen wird. Trocknen im Vakuum bei 50 °C ergibt 97 g (82%) eines gelben Produktes, das bei etwa 110 °C zersetzt wird.
Das Fluorborat wird durch Erhitzung in einem Ölbad auf 100 bis 110 °C zersetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird 10 min bei 120 °C gehalten, darf dann abkühlen, wonach es mit IN Natriumhydroxydlösung bei Wärme behandelt wird, bis man eine schwach alkalische Lösung erhält. Diese wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei das gewünschte Fluorketon aus dem abgekühlten Kondensat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 79 bis 80 °C ausfällt. Das Produkt kocht bei 100 bis 105 °C/0,1 mm Hg. Das Oxim schmilzt bei 156 °C.
f) 5 ' -Hydroxy-spiro (cyclopentan-1,1 '-indan)-3 ' -on
Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-
indan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 2N Schwefelsäure (150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa +5 °C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine kochende Mischung von 100 ml Wasser und 10 ml konz. Schwefelsäure gegossen. Das Kochen wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohrprodukt, das aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmelzpunkt 145 °C. Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2N Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäure gewonnen werden.
g) 5 '-Methoxy-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)-3 '-on
Eine Mischung von 5'-Hydroxy-spiro(cyclopentan-l,l'-
indan)-3'-on (20,2 g; 0,1 Mol), Aceton (1000 ml) wasserfreiem Kaliumcarbonat (37,5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5 bis 6 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichloräthylen aufgenommen wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 x 150 ml 2N Natriumhydroxyd extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Ausbeute 16 g; (74%). Nach Umkristallisation aus n-Hexan schmilzt die Substanz bei 80 °C.
Beispiel 1
3 ' ■-y- (1 -Pyrrolidinyl)-propyl-spiro (cyclopentan-1,1' -inden)
Das Grignard-Reagens wird aus y-Methoxypropylbromid (30,6 g; 0,2 Mol) und Magnesiumspänen (4,8 g; 0,2 Grammatome) in Tetrahydrofuran hergestellt und mit Spiro(cyclopen-tan-l,l'-indan)-3'-on (18,6 g; 0,1 Mol) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten Benzollösungen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält 3'-}'-Methoxypropyl-spiro(cycIopentan-l,l'-in-dan)-3'-on als ein gelbliches Öl (Ausbeute 21,1 g). Die rohe Methoxyverbindung wird unter Rücklauf 72 h mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (50 ml) und Essigsäure (100 ml) gekocht. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, Äther wird dem erhaltenen Öl zugesetzt, wonach die Lösung mit Wasser und 2N Natriumhydroxydlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein braunes Öl erhalten wird, das hauptsächlich aus 3'-y-Brompropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden) besteht. Die
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Verbindung kann durch Destillation im Vakuum gereinigt werden und wird dann als ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 148 °C/1 mm Hg erhalten. nD25 = 1,5769.
Rohes 3 ' -y -Br ompr opyl-spiro (cyclopentan-1,1' -inden) (14,6 g), Pyrrolidin (50 ml) und wasserfreies Toluol (50 ml) werden gemischt und unter Rücklauf 7 h gekocht. Die Mischung wird eingedampft, wobei 20,1 g eines braunen Öls erhalten werden, welches Öl in Äther und Wasser aufgenommen wird. Die Ätherphase wird mit 2 x 150 ml verdünnter Schwefelsäure (100 g konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Äther gewaschen, wonach die Lösung mit 40%igem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt wird. Das freigesetzte Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Ka-liumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Man erhält ein braunes Öl (11,8 g), das im Vakuum destilliert wird. Das reine Endprodukt 3 '-y-(l-Pyrrolidinyl)-propyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) wird als ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt von 160 bis 162 °C/0,9 mm Hg erhalten. nD25 = 1,5540.
Das Perchlorat bildet farblose Kristalle, die nach Umkri-stallisation aus 2-Propanol bei 115 °C schmelzen.
Analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ha-Iogenalkyl- oder Tosylalkylverbindungen und den entsprechenden Aminen hergestellt werden:
a) 3'-y-Dimethylaminopropyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan-
1,1'-inden)
Helles Öl, Siedepunkt 157 bis 158 °C/1,5 mm Hg; nD25 = 1,5542. Perchlorat, Schmelzpunkt 122 °C.
b) 1, l-Dimethyl-3-y-dimethylaminopropylinden . Öl. Siedepunkt 98 °C/0,8 mm Hg. nD25 = 1,5290. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 151 °C.
c) 3 ' -y-Dimethylaminopropyl-spiro (cyclopentan-1,1'-inden) Öl. Siedepunkt 140 bis 142 °C/1,2 mm Hg.
nD25 = 1,5459. Perchlorat, Schmelzpunkt 112 °C.
d) 3 '-y-Dimethylamino-/5-methyl-propyl-spiro(cyclopentan-
1,1'-inden)
Öl. Siedepunkt 116 bis 118 °C/0,4 mm Hg.
nD25 = 1,5363. Perchlorat, Schmelzpunkt 170 °C.
e) y-ß -Methylaminoäthyliden-spiro (cyclopentan-1,1 ' -indan) Hydrochlorid. Schmelzpunkt 194 °C.
Neutrales Fumarat. Schmelzpunkt etwa 200 °C.
f) y-ß -Methylaminoäthyliden-spiro (cyclohexan-1,1 ' -indan) Hydrochlorid. Schmelzpunkt 227 °C.
g) y-ß-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden) Hydrochlorid. Schmelzpunkt 250 bis 252 °C.
h) 3 '-/3-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1 '-inden) Hydrochlorid. Schmelzpunkt 256 bis 257 °C.
Beispiel 2
a) y~ß-Trimethylammoniumäthyliden spiro(cyclopentan-1,1' -indan)methylsulfat
3 '-/3-Dimethylaminoäthyliden spiro (cyclopentan-1,1 '-indan) (1,6 g; 0,007 Mol) in Methanol (20 ml) werden mit Dimethylsulfat (2,5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 min werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Trimethylammoniumverbindung ausfallen (2,2 g; 90%). Nach Kristallisation aus 2-Propanol-isopropyläther schmilzt das Salz bei 178 °C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammoniumsalze hergestellt:
b) l,l-Dimethyl-3-/J-trimethylammoniumäthyliden-indanme-thylsulfat
Schmelzpunkt 145 °C.
c) 3 '-/3-Trimethylammoniumäthyliden-spiro(cyclohexan-l, 1 '-indan)-methylsulfat Schmelzpunkt 206 °C.
626 045
d) 3 '-y-Trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden)-methylsulfat
Schmelzpunkt 92 °C.
e) l,l-Dimethyl-3-y-trimethylammoniumpropyliden-methyl-sulfat
Schmelzpunkt 220 °C.
f) 3 ' -y-Trimethylammoniumpropyl-spiro (cyclohexan-1,1 ' -in-den)-inden)-methylsulfat
Schmelzpunkt 169 bis 172 °C.
g) 3 ' - (N,N-Dimethyl-4 piperidinium)spiro (cyclopentan-1,1'-inden)-methylsulfat
Schmelzpunkt 124 °C.
h) 3'-(N,N-Dimethyl-4 piperidinium)spiro(cyclohexan-l,l'-inden)-methylsulfat
Schmelzpunkt 174 °C.
Beispiel 3
a) 3'-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-in-den)-N-oxyd-dihydrat.
3'-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) (5,4 g; 0,021 Mol), 30%ige Wasserstoffperoxydlösung (2,38 g; 0,021 Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur 48 h stehengelassen.
Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,9 g (60%) eines weissen, kristallinen Produktes mit Schmelzpunkt von 90 °C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen hergestellt:
b) 3 '-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l, 1 '-inden)-N-oxyd-monohydrat
Schmelzpunkt 90 bis 100 °C.
c) 3'-/?-Dimethylammoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l'-m-dan)-N-oxyd-hemihydrat
Schmelzpunkt 55 °C.
Beispiel 4
3'-y-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) Eine Lösung von 3'-y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclo-pentan)-l,l'-inden) (28,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise während 20 min mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18,0 g; 0,165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 h gekocht, abgekühlt, mit 2N Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes Öl (26,6 g), das im Vakuum destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt 180 °C/1,5 mm Hg. Ausbeute 21,65 g (63 %) von 3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl-spi-ro(cyclopentan-l,l'-inden) in Form eines gelben Öls.
3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl-spiro(cyclo-pentan-1,1'-inden) (17,3 g; 0,055 Mol) Essigsäure (104 ml) und 48 %ige Bromwasserstoffsäure (37,5 ml) werden gemischt, 5 h gekocht und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) und einem Überschuss von konz. Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel eliminiert wird. Die freie Base wird als ein gelbes Öl erhalten (12,7 g; 95 %). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (6,5 g) in Aceton (750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird. Farbblose Kristalle von 3'-y-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-in-den)-hydrofumarat mit einem Schmelzpunkt von 90 °C.
In analoger Weise wird via das Zwischenprodukt 3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl-spiro(cyclohexan-1,1 '-in-den)
b) 3'-y-Methylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden) erhalten. Fumarsäure-monoaminsalz, Schmelzpunkt 92 bis 96 °C.
7
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 045
8
Beispiel 5
3'-/j-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden)
3'-/3-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l, 1 '-in-dan)-hydrochlorid (26,4 g; 0,10 Mol) wird unter Rücklauf mit 500 ml 0,1N Salzsäure 1 h gekocht und auf etwa +4 °C abgekühlt, wonach das auskristallisierte Salz abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Schmelzpunkt 250 bis 252 °C. Ausbeute 17,3 g (65%) des Hydrochlorids von 3'-ß-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden).
Zusätzliches Material wird durch Konzentrierung der Mutterlauge erhalten. Kristallisation aus 2-Propanol gibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 253 °C.
In ähnlicher Weise wird aus 3'-/?-DimethyIaminoäthyli-den-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-hydrochlorid das Hydrochlorid von 3'-/j-Dimethylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden) erhalten. Das Perchlorat wird erhalten, wenn dieses Hydrochlorid in die freie Base überführt und mit Perchlorsäure gefällt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol/Methanol er-5 hält man das Salz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 °C.
Beispiel 6
3 ' -ß-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden) Rohes 3'-/3-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-1,1'-io indan) (10 g) wird unter Rücklauf mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol 1 h gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Diisopropyläther wird zugesetzt, wobei das Hydrochlorid von 3'-/3-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) ausfällt. Das Salz wird abge-i5 nutscht und aus 2-Propanol umkristallisiert.

Claims (13)

  1. 626 045
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) einsetzt, worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 und R3 je eine Methylgruppe darstellen oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Cyclopentanring bilden.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Indanderivaten der allgemeinen Formel
    X-/
    R
    C)
  3. 3
    626 045
    worin R4 und R5 die oben erwähnte Bedeutung besitzen, oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Acylderivat in das freie Amin überführt und anschliessend das erhaltene tertiäre Amin der Formel (I) zur Herstellung des entsprechenden Aminoxids mit einem Oxidationsmittel behandelt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) einsetzt, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, bedeutet und R2 und R3 die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorhandene exocyclische Doppelbindung in die entsprechende endocyclische Doppelbindung umlagert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R4 und Rs Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung des entsprechenden sekundären oder tertiären Amins, mit einem Cl-4-Rest N-alkyliert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin R1 Halogen ist, mit einem Halogenierungsmittel behandelt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, mit einem Alkoxylierungsmittel mit 1—3 C-Atomen behandelt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer physiologisch annehmbaren Säure behandelt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Isomerenmischung in die optischen Antipoden auftrennt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes tertiäres Amin der Formel I zum entsprechenden sekundären Amin desalkyliert.
    10
    worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R4 und R5 jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position bezeichnen, und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel
    OD
    A-X
    worin R1, R2, R3 und A die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position darstellen und X eine reaktiv ver-esterte Hydroxygruppe oder eine Phosphoniumgruppe bezeichnet, mit einem Amin der Formel h - n
    /K
    \r5
    20
    25
    worin R4 und Rs die oben erwähnte Bedeutung besitzen oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Acylderivat in das freie Amin überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung des Aminoxids von neuen basisch substituierten Indanderivaten der allgemeinen Formel
    30
    35
    40
    45
    50
    x /
    *A-N
    R
    «
    \
    worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, R4 und Rs Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Posi-tion bezeichnen, und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel
    55
    <w
    A-X
    worin R1, R2, R3 und A die oben erwähnte Bedeutung besit-60 zen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position darstellen und X eine reaktiv ver-esterte Hydroxygruppe oder eine Phosphoniumgruppe bezeichnet, mit einem Amin der Formel
    65
    R"
    H - N
    V
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von neuen quarternären Indanderivaten der Formel
    (!')
    'A-Y
    worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, Y eine quaternäre Ammoniumgruppe die von einem tertiären Aminorest der Formel -NR4'R5', in welchem R4' und Rs' Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen bedeuten oder worin R4' und Rs' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bedeuten, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, abgeleitet ist und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position bezeichnen, und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indanderivat der allgemeinen Formel
    (II)
    A-X
    worin R1, R2, R3 und A die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-Position darstellen und X eine reaktiv ver-esterte Hydroxygruppe oder eine Phosphoniumgruppe bezeichnet, mit einem Amin der Formel
    H - N
    \r5
    worin R4 und Rs jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen, oder worin R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bedeuten, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Acylderivat in das freie Amin überführt, worauf man, wenn R4 und/oder Rs Wasserstoff ist,
    durch Alkylieren das tertiäre Amin herstellt und anschliessend die erhaltene Verbindung zur Herstellung eines quaternären Salzes mit einem Quaternisierungsmittel behandelt.
    30
    35
    60
    65
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein erhaltenes tertiäres Amin einer Quaternisierung unterworfen wird.
CH32779A 1972-03-24 1979-01-12 CH626045A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7203905A SE371190B (de) 1972-03-24 1972-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH626045A5 true CH626045A5 (de) 1981-10-30

Family

ID=20263107

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH428173A CH621110A5 (de) 1972-03-24 1973-03-23
CH32579A CH626044A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12
CH32779A CH626045A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12
CH32679A CH622769A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH428173A CH621110A5 (de) 1972-03-24 1973-03-23
CH32579A CH626044A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH32679A CH622769A5 (de) 1972-03-24 1979-01-12

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4172093A (de)
JP (1) JPS599540B2 (de)
AT (1) AT329045B (de)
CA (1) CA1032165A (de)
CH (4) CH621110A5 (de)
DE (1) DE2314636C2 (de)
DK (1) DK138598B (de)
FI (1) FI57253C (de)
FR (1) FR2177929B1 (de)
GB (1) GB1421208A (de)
NO (1) NO138628C (de)
SE (1) SE371190B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218472A (en) * 1977-08-05 1980-08-19 Ab Kabi Geminally disubstituted indene derivatives
CH641147A5 (de) * 1979-01-17 1984-02-15 Sandoz Ag 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel.
CH647235A5 (de) * 1980-02-13 1985-01-15 Sandoz Ag 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung.
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Ethers of thienocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9309621D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use
US5914349A (en) * 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
DE69738275T2 (de) 1996-12-18 2008-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aminoindanderivate
US6124284A (en) * 1998-07-16 2000-09-26 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
US6737547B1 (en) 1998-12-31 2004-05-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
GB0328906D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US20070135518A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Marta Weinstock-Rosin Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
AU2006326642B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-03 Technion Research And Development Foundation Ltd. Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1007323B (de) * 1956-04-13 1957-05-02 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefaesserweiternder Wirkung
US3308157A (en) * 1964-08-07 1967-03-07 Colgate Palmolive Co N-(benzocyclobutene-1-loweralkyl)-carboxylic acid amides
US3360435A (en) * 1964-09-15 1967-12-26 Mead Johnson & Co Treatment of depressed states
US3553093A (en) * 1965-03-19 1971-01-05 Xerox Corp Color photoelectrophoretic imaging process
GB1139135A (en) * 1965-10-01 1969-01-08 Kefalas As Aminoalkyl-substituted indanes and pharmaceutical compositions containing them
US3657440A (en) * 1968-04-23 1972-04-18 Ciba Geigy Corp Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents
CH557326A (de) * 1968-04-23 1974-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen 1-aminoalkylidenbenzocycloalkan-2-spiro-cycloaliphatischen verbindungen.

Also Published As

Publication number Publication date
DE2314636C2 (de) 1986-09-11
CH622769A5 (de) 1981-04-30
JPS495957A (de) 1974-01-19
JPS599540B2 (ja) 1984-03-03
CA1032165A (en) 1978-05-30
NO138628B (no) 1978-07-03
SE371190B (de) 1974-11-11
CH626044A5 (de) 1981-10-30
DK138598C (de) 1979-03-26
ATA255373A (de) 1975-07-15
DK138598B (da) 1978-10-02
CH621110A5 (de) 1981-01-15
AU5365173A (en) 1974-09-26
US4172093A (en) 1979-10-23
FI57253B (fi) 1980-03-31
FR2177929B1 (de) 1976-10-22
GB1421208A (en) 1976-01-14
FR2177929A1 (de) 1973-11-09
FI57253C (fi) 1980-07-10
AT329045B (de) 1976-04-26
NO138628C (no) 1978-10-11
DE2314636A1 (de) 1973-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH626045A5 (de)
CH621115A5 (de)
DE2047658C3 (de) 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2607305C2 (de) 6-Oxo-6H-indeno[5,4-b]furan-2-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD149511A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-aminoalkylfluorenen
DE3103372A1 (de) Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2314639A1 (de) Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether
DE1695962A1 (de) (2-Aminocycloalkyl)hydrochinone und Derivate derselben sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2633931A1 (de) Pyrazolderivate, deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
AT333743B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten
DE1670386A1 (de) Neue Cyclohexanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT333744B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indenderivaten
DE1151509B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE1695963A1 (de) Cycloalkenamin-p-benzochinonaddukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3718892A1 (de) Polyhydrobenz(c,d)indol-sulfonamide
CH455754A (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen
DE2729817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen
DE1793521A1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen
DE2227922C3 (de) Spiroverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE1695944A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Aminoalkohole
AT266075B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen
AT252246B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen
AT347423B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7- aminobenzocycloheptenen und von deren salzen
AT373255B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren
AT381088B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminen und deren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased