CH626085A5

CH626085A5 -

Info

Publication number: CH626085A5
Application number: CH1417676A
Authority: CH
Inventors: Sasson Cohen; Abraham Fisher
Original assignee: Mundipharma Ag
Priority date: 1975-11-11
Filing date: 1976-11-10
Publication date: 1981-10-30
Also published as: FI60015B; US4104397A; NL7612426A; DE2650845A1; JPS6259113B2; FI60015C; CA1071629A; AR214652A1; NO763819L; MX4395E; DK507276A; FR2331343A1; NO145618B; FR2331343B1; IL48452A0; AU1955476A; GB1542494A; ES460286A1; BE848228A; DK148744C

Description

10 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Spiro-(l,3-dioxolan-4,3')-chinuclidinverbindungen der allgemeinen Formel I

in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl- oder Aryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Carbomethoxy-3-chinuclidinol mit einem Reduktionsmittel umsetzt, das erhaltene Produkt mit einem Niederalkylacetat, dann mit einer wässrigen alkalischen Lösung und schliesslich mit Wasser behandelt, um 3-Hydroxymethyl-3-chinuclidinol zu erhalten, welches mit einer Carbonylverbindung Ri — CO — R2, in welcher Ri und R2 dasselbe wie oben bedeuten, umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ri Wasserstoff und R2 Methyl bedeuten, 2-Methy]-spiro-(l,3-dioxo]an-4,3')-chinucli-din, in Form des Gemisches von Cis- und Trans-Isomeren oder in Form des einzelnen Cis- oder Trans-Isomers.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ri und R2 Methyl bedeuten, 2,2-Dimethyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3/)-chinuclidin.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ri und R2 Phenyl bedeuten, 2,2-Diphenyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3/)-chinuclidin.

5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, verwendet.

6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Niederalkylacetat Methyloder Äthylacetat verwendet wird.

7. Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro-(l,3-dioxo-lan-4,3')-chinuclidinen der allgemeinen Formel I

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in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethyl-sulfoxonium-methylid mit Chinuclidin-3-on unter Bildung von Chinuclidin-3-epoxid umgesetzt, und das erhaltene Produkt mit einer Carboxylverbindung Ri — CO — R2, in welcher Ri und R2 dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 7 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ri Wasserstoff und R2 Methyl bedeuten, 2-Methyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3')-chinucli-din, in Form des Gemisches von Cis- und Trans-Isomeren oder in Form des einzelnen Cis- oder Trans-Isomers.

in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten.

Die Verbindungen der obigen Formel I werden nach den in den Patentansprüchen 1 und 7 definierten Verfahren erhalten.

Nach dem ersten Verfahren wird zuerst 3-Hydroxymethyl-3-chinuclidinol hergestellt durch Umsetzung von 3-Carbo-methoxy-3-chinuclidinol mit einem Reduktionsmittel, z.B. einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in einem geeigneten Reaktionsmedium, z.B. einem höheren Äther, wie Tetrahydrofuran, im allgemeinen unter Rückfluss; das Reaktionsgemisch wird mit einem niederen Alkylacetat, z.B. Methylacetat oder Äthylacetat, vorzugsweise in einer Atmosphäre eines inerten Gases behandelt, sodann 40 mit einer wässerigen Base, z. B. wässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt, und anschliessend mit Wasser gewaschen, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Nach dem zweiten Verfahren wird zuerst Chinuclidin-3-epoxid hergestellt durch Umsetzen von Dimethylsulfoxonium-methylid mit Chinuclidin-3-on.

Die nach einem der obigen Verfahren erhaltenen Produkte werden mit einer Carbonylverbindung (Ri —CO —R2) umgesetzt, in welcher Ri und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu so ergeben.

Die neuen Verbindungen der Formel I weisen interessante und wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie können als aktive Bestandteile pharmazeutischer Präparate, welche zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin ss bestimmt sind, verwendet werden.

So ist z.B. die Verbindung 2-Methyl-spiro-(l,3-dioxolano-4,3')-chinuclidin ein spezifisches und starkes cholinergisches Stimulans und ist hochgradig spezifisch gegenüber autonomen Ganglien- und zentrale Muscarin-Rezeptoren, welche sich in 60 den peripheren sympathischen Ganglien oder im Zentralnervensystem befinden. Infolge der hochgradigen Spezifität für diese Stellen, kann es verwendet werden, um diese Rezeptoren unter Bedingungen zu aktivieren, bei welchen Acetylcholin an diesen Stellen fehlt.

Unter den Bedingungen, unter welchen diese Verbindung verwendet werden kann, können jene genannt werden, welche eine Behandlung mit acetylcholinartigen Heilmitteln erfordern, wie Huntingtons-Chorea, tardive Dyskinesie oder Hyperkine-

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sie sowie bei geistigen Störungen infolge einer Defizienz von zentralem Acetylcholin, welche zu geistiger Unruhe führt. Derartige Defizienzen können spontan auftreten oder durch Drogen hervorgerufen werden. Die oben genannte Verbindung eignet sich ferner zur Verwendung für die Behandlung von Störungen, welche die Anwendung eines langwirkenden cholinergischen Mittels von milder lokaler Wirksamkeit erfordern. Ein derartiges Mittel wird bei Störungen, wie Glaucoma, benötigt, da die Verbindung nicht durch das Enzym zerstört wird, welches Acetylcholin desaktiviert.

Die Verbindung 2,2-Diphenyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3)-chinuclidin ist ein stark anticholinergisches Mittel und kann für die Behandlung von Störungen verwendet werden, welche durch einen Überschuss an Acetylcholin hervorgerufen werden, sowohl wenn dieser spontan auftritt, wie wenn er durch Drogen hervorgerufen wird. Bei der Behandlung von verschiedenen Krankheiten, wie Parkinson-Krankheit, und von Depressionen ist die Verbindung nützlich und sie kann ferner als Hilfsmittel in der Chirurgie anstelle von Atropin, Scopola-min usw. verwendet werden. Sie kann ferner in der Augenheilkunde angewandt werden, wenn eine verlängerte Mydriase zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken erforderlich ist.

Die Herstellung der Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. In diesen Beispielen angegebene Grade sind Grad-Celsius.

Beispiel 1 Herstellung von 2-Methyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3/)-chinuclidin Zu einer Suspension von 17,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren im Laufe 1 Stunde eine Lösung von 3-Carbomethoxy-3-chinucli-dinol in Tetrahydrofuran, 50 g in 100 ml, zugesetzt. Diese wurde wie in Grob, Helv. Chin. Acta, 37,1689 (1954) beschrieben, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde während 4V2 Stunden am Rückfluss erhitzt, mit 20 ml Äthylacetat unter Stickstoff behandelt, dann mit 17 ml Wasser behandelt und schliesslich mit 15%igem wässerigem Natriumhydroxid (17 ml) und wiederum mit Wasser (51 ml). Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft, wobei als Rückstand 35 g eines Sirups erhalten wurden, welcher 3-Hydroxymethyl-3-chinuclidinol enthielt. Eine Menge von 5 g dieses Sirups wurde mit 20 ml Ace-taldehyd und 20 ml Methylenchlorid behandelt. Die erhaltene Emulsion wurde auf 0°C gekühlt und unter Schütteln mit 20 ml Bortrifluorid-ätherat während 1 Stunde behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann in Wasser gegossen, welches einen Überschuss an Kaliumhydroxid enthielt und gerührt, bis eine vollständige Zersetzung des Bortrifluorides stattgefunden hatte. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand bestand aus rohem 2-Methyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3'-chinuclidin, Siedepunkt 68 bis 72°C bei 0,2 mm Hg, Rf auf neutralem Aluminiumoxid (Äthylacetat) = 0,6; M+ -183. Dieses Produkt besteht aus einem Gemisch der beiden Isomeren, in welchem die Methylgruppe in einen Fall in der Cis-Stellung vorliegt (70%), im anderen Fall in der Trans-Stellung (30%) in bezug auf das Stickstoffatom des Ringes. Das Gemisch wurde in die beiden Isomeren aufgetrennt durch Säulenchromatographie über neutralem Aluminiumoxid mit Äthylacetat. Die Hydrochloride dieser Verbindungen wurden durch Behandlung der beiden Substanzen in trockenem Aceton mit gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt, Schmelzpunkt (Cis-Isomer) 233,8° (Zersetzung); Schmelzpunkt des Gemisches 234,2° (Zersetzung).

Beispiel 2

2,2-Dimethyl-spiro-(l,4-dioxolan-4,3/)-chinuclidin Dimethylsulfoxonium-methylid wurde nach der Methode von Corey und Mitarbeitern, Organic Synth. 49, 78 (1969) aus 17,2 g Natriumhydrid, 88 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 455 ml Dimethylsulfoxid in einem einlitrigen Reaktionskolben, welcher mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskondensator und einem Gaseinlassrohr ausgestattet war und vor Feuchtigkeit geschützt war, hergestellt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gaseinleitungsrohr durch einen Tropftrichter mit Druckausgleich, welcher 39 g Chinuclidin-3-on in 129 ml trockenem Dimethylsulfoxid enthielt, ersetzt. Diese Lösung wurde dem Dimethylsulfoxonium-methylid im Laufe von 5 Minuten zugesetzt, daraufhin während weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend während 2 Stunden auf einem Wasserbad auf 55 bis 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mit fünf Portionen von je 200 ml Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit Wasser (100 ml) und mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei rohes Chinuclidin-3-epoxid vom Siedepunkt 55 bis 60°C bei 0,5 mm Hg erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 21g, d.h. 49%. Rf auf neutralem Aluminiumoxid (Äthylacetat) 0,3; M+ = 139; Hydrochloridsalz: 200,7 bis 202°C.

3,5 g des Epoxides wurden mit 50 ml Aceton und 30 ml Bortrifluorid-ätherat bei 0°C unter Rühren behandelt. Das Rühren wurde während 48 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch anschliessend zersetzt, indem es in kaltes Wasser gegossen wurde, welches einen Überschuss an Kaliumhydroxid enthielt. Die organische Phase wurde mit 100 ml Äther extrahiert, abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde eine klare, sirupartige Substanz erhalten, nämlich 5 g 2,2-Dimethyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3/)-chinuclidin, Siedepunkt 60 bis 70°C bei 1 mm Hg, Ausbeute 4 g (80%); Hydrochloridsalz: Schmelzpunkt 245 bis 245,5°C.

Beispiel 3

2,2-Diphenyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3')-chinuclidin Diese Verbindung wurde auf beiden Wegen gemäss Beispiel 1 und 2 unter Verwendung von Benzophenon hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 105,5 bis 105,6°C. Die Ausbeute betrug 10 bis 20%. Das Hydrochloridsalz wies einen Schmelzpunkt von 204 bis 206°C auf, Rf TLC auf Aluminiumoxid mit Chloroform: 0,4 (freie Base).

Verschiedene andere Verbindungen, welche unter die Formel I fallen, wurden auf die oben beschriebenen zwei Arten erhalten, entweder über 3-Hydroxymethyl-3-chinuclidinol oder Chinuclidin-3-epoxid durch Umsetzung mit einem Aldehyd Ri — CHO oder mit einem Keton Ri — CO — R2, wobei Ri und R2 dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzen.

Verbindungen der Formel I, in welcher Ri von R2 verschieden ist, treten in zwei Stereoisomeren auf, nämlich einem Cis-und einem Trans-Isomer. Diese können auf übliche Weise getrennt werden. z.B. durch Säulenchromatographie. Die Verbindung, welcher R2 = Methyl und Ri = H ist, wurde getrennt und es wurde gefunden, dass das Gemisch aus etwa 30 Gewichtsprozent Trans- und etwa 70% Cis-Isomer bestand. Das Cis-Isomer wies eine stärkere biologische Wirksamkeit auf, und in den folgenden Tabellen ist die Wirksamkeit des praktisch reinen Cis-Isomers dieser Verbindung angegeben.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden und unter Verwendung üblicher Verdünnungsmittel, Hilfsmittel und dergleichen. Sie können per os, durch Injektion, durch Infusion usw. verabreicht werden. Die Dosis der s

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Verbindung der Formel I, in welcher Ri = H, R2 = Methyl ist, beträgt etwa 0,2 mg bis 3,0 mg pro Kilogramm pro Tag für Erwachsene, wenn die Verabreichung durch Injektion erfolgt; die orale Dosis sollte etwa zwei- bis dreimal so gross sein. Die Diphenylverbindung sollte bei parenteraler Verabreichung in Dosen von etwa 1 bis 5 mg pro Tag an Erwachsene abgegeben werden. Die Diphenylverbindung kann wirksam in Form von ophthalmologischen Präparaten verwendet werden, zusammen mit geeigneten Hilfsmitteln, Pufferlösungen und dergleichen, und Zusammensetzungen von 0,5% bis etwa 2 Gewichtsprozent ergeben befriedigende Resultate.

Es ist klar, dass die Dosierung und die Art der Verabreichung der Art und dem Grad der jeweils zu behandelnden Krankheit oder Störung anzupassen ist.

s Die folgenden Tabellen zeigen einige der Anwendungen der neuen Verbindungen und der pharmazeutischen Präparate, welche diese enthalten, sowie den Vergleich mit einigen üblicherweise für ähnliche Anwendungen bisher verwendeten Verbindungen.

Muscarine Wirksamkeit von verschiedenen Verbindungen

Verbindung

In vivo SCG-

Erzeugte Tremoren

Senkung des Blutdruckes

In vitro erzeugte Kontraktione

Stimulation

bei Mäusen

EPMR bei Katzen

im Dünndarm

bei Katzen

von Meerschweinchen

EDso

(Ia)

ed50 (ip)*

edso (iv)

ec50 (M)

EPMR*»

Hg

(|imol)

mg/kg umol/kg

Hg/kg nmol/kg

Acetylcholin

40

0,16

nicht verabreichbar

0,04

0,16

1

5-10"8

1

Acetyl-ß-methylcholin

50

0,22

nicht verabreichbar

1•8•10-7

3.6

3-Acetoxychinuclidin

50

0,24

7,5 36,5

0,2

1

6,25

7-10~7

14

I-Ri = H-R2 = -CH3-HC1

50

0,23

4,5 20,5

6,6

30,1

188

1-2-10_s

240

♦ *

nmol:

mit 95 % Sicherheitsgrenzen (Litschfield und Mitarbeiter, 1949) EPMR: Äquipotentes molares Verhältnis in bezug auf ACh Nannomole

Tabelle!!

Verbindung

Akute Toxizität LD50 mg/kg

Tremors ED5„ (ip)* mg/kg nmol/kg

Salivation ED50* (ip) mg/kg nmol/kg

3 - Acetoxychinuclidin IRi = H; R2 = CH3 • HCl Oxotremorin

112,5 (sc) 220 (sc)

5 (ip)

7,5 4,5 0,14

36,5 20,5 0,73

1,8 2,9** 3,0 0,12

8,8 13,7 0,63

Chiang & Leaders, 1971.

* mit 95 % Sicherheitsgrenzen (Litchfield & Wilcoxon, 1949)

Tabelle III Die Wirksamkeit von Verbindung I: Ri = R2 = Phenyl-HCl und von Atropinsulfat in verschiedenen Systemen

I-R, = R2 = Phenyl-HCl

Atropinsulfat ""

Dünndarm von Meerschweinchen, log Ki

SCG (Katze) Antagonismus zu McN-A-343 induzierter Kontraktion von NM EDso, |xmol (in)

Mäuse

LDso, mg/kg (sc)

Relative mydriatische Wirkung

Antagonismus zu mit Oxotromorin induzierter Salivation** EDso, nmol/kg (sc)

Antagonismus zu mit Oxotromorin induziertem Zittern*** EDso, fimol/kg (sc)

CNS/PNS-Wirksamkeit*,0

Antagonismus zu mit Physostigmin0 0 induzierte Läthalität EDso*, [xmol/kg (sc)

-9,6

0,5

40 (34,5-46,5)

1,5

0,28 (0,2-0,33)+

0,31 (0,27—0,35)+ 1,1 (0,77-1,56)

0,20 (0,19-0,23)+

— 9

1.4

>100 1

0,030 (0,026-0,058)"*

1 (0,75—1,40)++ 25,9 (15,5-43,5)

8.05 (6,7—8,9)++

* Mit 95 % Sicherheitsgrenzen (Lietchfield & Wilcoxon, 1949).

** Oxotromorin, 170 (xg/kg, ip (1,15 EDso) bewirkt Salivation.

*** Oxotromorin, 200 [ig/kg, ip (1,15 EDso) bewirkt Zittern.

0 Erhalten durch Division von EDso für die Blockierung des Zitterns durch EDso für die Blockierung der Salivation.

° ° Mit Physostigmin-salicylat 3 mg/kg, ip (2 LDso) induzierte Läthalität.

+ I, Ri = R2 = Phenyl, HCl wird 20 Miauten vor Oxomorin oder Physostigmin-salicylat injiziert.

++ Atropinsulfat wird 15 Minuten vor Oxotromorin oder Physostigmin-salicylat injiziert.

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro-(l,3-dioxo-lan-4,3')-chinuclidinen der allgemeinen Formel I
9. Verfahren nach Patentanspruch 7 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ri und R2 Methyl bedeuten, 2,2-Dimethyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3/)-chinuc!idin.
10. Verfahren nach Patentanspruch 7 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Ri und R2 Phenyl bedeuten, 2,2-Diphenyl-spiro-(l,3-dioxolan-4,3')-chinuclidin.

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