CH626343A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cyproheptadin-derivaten der Formel dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel

(I) io oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, worin

R1 eine -SCF3 oder -S02CF3 Gruppe,

R2 eine-CH2 oder-CH2—<Q> Gruppe und

Rs ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluoratom bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel

R*

_R

SCP.

SCF-

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(±)-Mischung

Wasser abspaltet.

20 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen, in die optisch aktiven Verbindungen auftrennt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende (—)-Verbindung herstellt.

25 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen von einem entsprechend optisch aktiven Ausgangsmaterial ausgeht.

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R

Wasser abspaltet und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen, in die optisch aktiven Verbindungen auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende (—)-Verbindung herstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen von einem entsprechend optisch aktiven Ausgangsmaterial ausgeht.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(±)-Mischung

Trifluormethylthio- oder trifluormethylsulfonylsubstituierte Cyproheptadinderivate, die diesen Substituenten in einem der Benzolringe tragen, und die eine Cycloalkyl-alkylgruppe am 35 Piperidinstickstoff tragen, sind wirksame anitpsychotische Mittel mit einer geringen Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Nebeneffekte wie sie im Zusammenhang mit den meisten bisher bekannten Tranquillizern beobachtet wurden. Die Tranquillizeraktivität ist hauptsächlich beim optisch 40 linksdrehenden Enantiomeren festzustellen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren anticholinergische Aktivität zeigen. Jedes der beiden Enantiomeren ist als Quelle für das andere nützlich, indem man eine Racemisierung ausführen kann.

45 Nach dem Stand der Technik wurde angenommen, dass in der Reihe der Dibenzocycloheptenverbindungen diejenigen Substanzen, welche eine Piperidinylidengruppierung in der 5-Stellung aufweisen, keine nachweisbare antipsychotische Wirkung zeigen. In jüngster Zeit hat sich jedoch herausge-50 stellt, dass das 3-Cyanocyproheptadin und insbesonders das optisch linksdrehende Enantiomer davon, eine antipsychotische Wirksamkeit aufweist.

Überraschenderweise hat es sich nun herausgestellt, dass die Trifluormethylthio- und die Trifluormethylsulfonylderivate 55 von Cyproheptadin, welche eine Cycloalkyl-alkyl-gruppe am Piperidinstickstoff tragen, ebenso wirksame antipsychotische Mittel sind, welche eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Seiteneffekte zeigen.

Die antipsychotische Aktivität wird vorzugsweise und vor 60 allem beim optisch linksdrehenden Enantiomeren angetroffen, während die optisch rechtsdrehenden Enantiomeren zwar keine antipsychotische Aktivität zeigen, jedoch anticholiner-gisch wirksam sind. Jedes Enantiomer ist darüber hinaus als Quelle für das andere ausnutzbar, da ein Verfahren zur Race-65 misierung der einzelnen Isomeren besteht.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche antipsychotische Mittel sind,

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die eine geringe Neigung zur Bewirkung extrapyramidaler Seiteneffekte zeigen, welche nach dem Stand der Technik bei den meisten bisher bekannten Tranquillizern beobachtet werden und darüber hinaus ist es ebenfalls Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche sich durch anticholinergische Aktivität auszeichnen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen können zur Behandlung von Psychosen verwendet werden, indem man die neuen antipsychotisch wirksamen Verbindungen oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, einem Patienten verabreicht. Die im er-findungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte sind ebenfalls neu.

Die neuartigen Verbindungen, die nach dem erfindungs-gemässen Verfahren hergestellt werden, weisen die folgende Strukturformel auf:

(I)

oder sind pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, wobei in dieser Formel R1 -SCF3 oder -S02CF,s bedeutet,

R2 -CH,

<]

oder -CH,

-o ist

R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein Fluoratom bedeutet.

In bevorzugten neuen Verbindungen ist R3 Wasserstoff. In weiteren bevorzugten neuen Verbindungen ist R3 Wasserstoff und R1 die -SCF3 Gruppe. Vor allem werden Verbindungen bevorzugt, in welchen R3 Wasserstoff, R1 die -SCF3

-<1

Gruppe

Gruppe in der 3-Stellung und R2 die -CH2 sind.

Die neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäs-sen Verfahren hergestellt werden, sowie die bevorzugten Verbindungen existieren als (—) oder optisch linksdrehende En-antiomere und als (+) oder optisch rechtsdrehende Enantio-mere sowie als Mischungen der beiden Enantiomeren. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch die Herstellung der links- und rechtsdrehenden Enantiomeren und sämtliche Mischungen der beiden, einschliesslich der racemischen Mischungen.

Bevorzugt werden die (—) oder die optisch linksdrehenden Enantiomeren hergestellt.

Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der neuen Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind die Säureadditionssalze, die aus den neuen Verbindungen durch Einwirkung organischer oder anorganischer Säuren erhalten werden. Bevorzugt sind Hy-drochloride, Hydrobromide, Dihydrogenphosphate, Sulfate, Zitrate, Pamoesäuresalze, Pyruvate, Naphthylate, Isäthionate, Maleate, Fumarate oder ähnliche.

Diese Salze werden bevorzugt erhalten, indem man Lösungen äquimolarer Mengen der freien Basenverbindung und der erwünschten Säure in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser, Alkoholen, Äther oder Chloroform, miteinander vermischt und das Produkt isoliert, indem man abgeschiedene Salze sammelt oder das Lösungsmittel abdampft.

Die Einführung von Kernsubstituenten in die aromatischen Ringe der Cyproheptadinderivate und Analoga be-5 wirkt nicht nur wesentliche Änderungen der biologischen Spektren dieser Verbindungen, sondern es wird auch eine optische Isomerie bewirkt. Optische Isomerie, die auf eingeschränkte intermolekulare Rotation zurückzuführen ist, ist als Atropisomerie bekannt. Die so erhaltenen Enantiomeren io oder optischen Isomeren werden ebenso auch als Atrop-isomere bezeichnet. [S. auch Ebnother et al., Helv. Chim. Acta, 48, 1237-1249 (1965)]. Im Falle der Cyproheptadin-derivate und Analoga, die unsymmetrisch substituiert sind, wie zum Beispiel die 3-substituierten Analoga und Derivate, 15 stammt die Atropisomerie von der nichtbindenden Wechselwirkung zwischen den aromatischen Protonen in der 4- und 6-Stellung und den allylischen Protonen des Piperidinringes her. Diese nichtbindenden Wechselwirkungen verhindern das Umklappen des 7gliedrigen Ringes in den Cyproheptadin-20 derivaten und Analoga, wodurch Atropisomerie bewirkt wird. Im Falle dieser Cyproheptadinanaloga und Derivate ist die Aktivierungsenergie-Barriere gegenüber der Inversion (Umklappen) ausreichend hoch, so dass eine Isolation und Charakterisierung der Atropisomeren möglich ist. 25 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel

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Wasser abspaltet und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfah-45 rens besteht darin, das man das Ausgangsmaterial mit einem wasserabspaltenden Mittel wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid und vorzugsweise das letztere bei etwa 50°C bis zu Temperaturen, bei welchen Rückfluss ein-50 tritt, während etwa 10 bis 100 Stunden erhitzt.

Bevorzugte Ausgangsmaterialien, die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens notwendig sind, sind entweder nach dem Stand der Technik gut bekannt, oder sie können leicht nach einem oder mehreren der in der Folge 55 aufgeführten Verfahren erhalten werden. Einzelheiten der in diesen Formelschemata erläuterten chemischen Umwandlungen sind in den Beispielen angegeben. In diesem Schema ist auch eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.

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SO2CF3

Was s e ra"b Spaltung

Die Verabreichung einer nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergesteïlten Verbindung an einen psychotischen Patienten kann oral, rektal, intravenös, intramuskulär oder subkutan erfolgen. Dosierungen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag, bezogen auf die aktive Komponente, sind im allgemeinen geeignet, und wenn dies bevorzugt ist, kann die Verbindung in Teildosen, 2- bis 4mal täglich verabreicht werden.

Es sei festgehalten, dass die genaue Einheitsdosierungs-form und die Dosierungshöhe von den Erfordernissen des behandelten Individuums abhängt und dementsprechend der Entscheidung des Therapeuten überlassen bleibt.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung als aktiven Wirkstoff enthalten, können im Falle der oralen Verabreichung irgendwelche üblichen Verabreichungsformen sein, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Plätzchen, wäss-rige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Für die intravenöse und intramuskuläre sowie subkutane Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik bekannte Verabreichungsformen für sterile injizierbare Präparationen sein, wie zum Beispiel sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen. Die Menge des aktiven Wirkstoffes, der in der Einheitsdosierung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt anwesend ist, kann im Bereich von etwa 1 bis etwa 400 mg, und vorzugsweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 250 mg, liegen.

Für anticholinergische Anwendungszwecke kann die Ver-40 bindung, und vorzugsweise eine optisch rechtsdrehende Form, in Kapseln, Tabletten, flüssigen Suspensionen oder Lösungen in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg pro Dosierung 2- bis 4mal täglich verabreicht werden.

45 Beispiel 1

Herstellung von (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluorme-thylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin:

Schritt A: Herstellung von 3-Trifluormethylthio-5H-di-50 benzo[a,d]cyclohepten-5-on:

Eine Mischung aus 42,56 g Bis(trifIuormethylthio)queck-silber, 17,27 g 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 28 g Elektrolyt-Kupferstaub, 98 ml Chinolin und 84 ml Pyridin wird gerührt, und man erhitzt von 100°C auf 195°C und 55 hält die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 195°C während 18 Stunden. Die Mischung wird mit 400 ml 6nor-maler Chlorwasserstoffsäure und 400 ml Benzol geschüttelt. Die organische Phase wird mit 5 Portionen zu je 300 ml 3normaler Chlorwasserstoffsäure und 5 Portionen zu je 60 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockenen eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus 100 ml Methanol umkristallisiert, wodurch man 14,83 g (78%) 3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on mit einem Schmelzpunkt von 87-88°C er-

65 hält.

Unter Anwendung der im Beispiel 1, Schritt A angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen

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von 3-Brom-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten-5-on und 3-Brom-7-fluor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wurden entsprechend 3-Trifluormethylthio-7-methyl(und 7-fluor)-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on jeweils erhalten.

Schritt B: Herstellung von (±)-Cyclopropylmethyl-4-(3-tri-fluormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5--yliden)piperidin:

Zu einer eisgekühlten Lösung von 10,0 g (0,0326 Mol) von 3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 29 ml einer 1,14-molaren Lösung von 1-Cyclopropylmethyl--4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Lösung wird während 2 Stunden gerührt, während man auf Zimmertemperatur erwärmen lässt, und sodann wird das Tetrahydrofuran am Rotations verdampf er abgedampft. Der rote ölige Rückstand der zurückbleibt, wird in Benzol gelöst und man fügt Wasser tropfenweise zu, bis man eine klare benzolische überstehende Lösung und eine gelatinöse wässrige Phase erhält. Die Benzolphase wird abdekantiert, und die gelatinöse wässrige Phase wird 2mal mit je 100 ml heissem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 4 Portionen zu 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol wird am Rotationsverdampfer abgedampft. Der Rückstand wird auf eine Sili-cagelkolonne aufgebracht, die mit Chloroform als Laufmittel hergestellt wurde. Die Kolonne wird mit Chloroform entwik-kelt welches ein Nebenprodukt der Reaktion, nämlich 3-Tri-fIuormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol, eluiert. (Dieses Nebenprodukt kann oxydiert werden, wodurch man das Ausgangsmaterial, nämlich 3-Trifluormethylthio-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-on, erhält.) Nachdem alles Nebenprodukt eluiert worden ist, wird die Kolonne mit einer Lösung von 2% Methanol in Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingeengt, wodurch man 7,0 g eines Öles erhält, welches hauptsächlich aus l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethyl-thio-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yl)piperidin besteht.

Eine Lösung aus 7,0 g des obigen Öles in 40 ml Trifluor-essigsäure und 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wird mit Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Das Öl, das sich abscheidet, wird in Äther extrahiert und diese Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand welcher schnell kristallisiert, wird mit Acetonitril behandelt und durch Filtration gesammelt. Das Material wird aus Acetonitril umkristallisiert, gesammelt und bei 100°C getrocknet, wodurch man 4,26 g (±)-l-Cyclopro-pylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin erhält, das einen Schmelzpunkt von 122-123°C zeigt.

Die Elementaranalyse ergab die folgende Werte: für C.,BH,4FsNS

berechnet: C 70,23 H 5,66 N 3,28 S 7,50

gefunden: C 70,07 H 5,31 N 3,04 S 7,38

Unter Anwendung der in Beispiel 1, Schritt B angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 3-Trifluor-methylthio-5H-dibenzofa,d]cycIohepten-5-on, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von 7-Fluor(und 7-Methyl)-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten--5-on werden entsprechend (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(7--fluor-3-trifluormethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin und (±)-l-CyclopropylmethyI-4-(7-methyl-3-tri-fluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperi-din erhalten.

Unter Anwendung der in Beispiel 1, Schritt B angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 1-Cyclopropyl-methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von l-Methyl-4-piperi-5 dylmagnesiumchlorid wurde (±)-l-Methyl-4-(3-trifluorme-thyIthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 115-116,5°C erhalten.

Beispiel 2

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Herstellung von (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluorme-thylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin:

Schritt A: Herstellung von 3-Trifluormethylsulfonyl-5H-15 -dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on:

Eine Lösung von 6,00 g von 3-Trifluormethylthio-5H-di-benzo[a,d]cycIohepten-5-on in 240 ml Essigsäure bei 17 bis 18°C wird tropfenweise mit 54 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung unter Rühren behandelt. Die Mischung 20 wird bei Zimmertemperatur während 192 Stunden gerührt. Die Mischung wird in 1,5 Liter Wasser eingegossen und man extrahiert mit 5 Portionen zu 125 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 4mal je 200 ml Wasser und mit 200 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 25 3mal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird sodann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und man dampft zur Trockenen ein. Der Rückstand wird mit Äthanol behandelt. Die Feststoffe werden auf einem Filter gesammelt, getrocknet und ergeben 3,90 g Rohprodukt. Dieses 30 Material wird auf einer Silicagelkolonne (300 g) chromato-graphiert, indem man die Kolonne mit Benzol eluiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockenen eingeengt, wodurch man 2,5 g 3-TrifluormethyIsuIfonyl-5H--dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on mit einem Schmelzpunkt von 35 145-149°C erhält.

Schritt B: Herstellung von (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3--trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo [a,d] cyclo-hepten-5-yliden)piperidin:

40 Unter Anwendung der Verfahrensweise wie sie in Beispiel

1, Schritt B angegeben ist, jedoch unter Ersatz von 3-Trifluor-methylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von 3-Trifluor-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird (±)-l-

45 -Cyclopropylmethyl-4-(3-trifiuormethylsulfonyI-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhalten, das einen Schmelzpunkt von 125-127°C aufweist.

Unter Anwendung der Verfahrensweise wie sie in Beispiel

2, Schritt B beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von 1-Cyclo-50 propylmethyl-4-piperidylmagnesiumchlorid das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von 1-Cyclobu-tylmethyl-4-piperidylmagnesiumchlorid wird (±)-l-Cyclo-butylmethyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 101

55 bis 106°C erhalten.

Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz von 3-Trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on das in Schritt A dieses Beispieles ange-60 wandt wurde, durch eine äquimolare Menge von 3-Trifluor-methylthio-7-methyl(und 7-fluor)-dibenzo[a,d] cyclohepten--5-on und anschliessende Behandlung der Produkte mit l-Cyclopropylmethyl-4-piperidylmagnesiumchlorid wurden entsprechend ( ± )-1 -Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethyl-65 sulfonyl-7-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin und (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethyl-sulf onyl-7-f luor-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)piperi-din jeweils erhalten.

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Beispiel 3

Herstellung von (±/-l-Cyclobutylmethyl-4-(3-trifluormethyl-thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin:

Schritt A: Herstellung von l-Cyclobutylmethyl-4-piperidyI-magnesiumchlorid:

Unter Ersatz von Cyclopropancarbonsäurechlorid durch eine äquimolare Menge Cyclobutancarbonsäurechlorid wird in Tetrahydrofuranlösung l-Cyclobutyl-methyl-4-piperidyl-magnesiumchlorid erhalten.

Schritt B: Herstellung von (±)-l-Cyclobutylmethyl-4-(3-tri-fluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cvclohepten-5--yliden)piperidin:

Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise die in Beispiel 1, Schritt B beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von l-Cyclopropylmethyl-4-piperidylmagnesium-chlorid, das dort angewandt wurde, durch eine äquivalente Menge l-CyclobutyImethyl-4-piperidylmagnesiumchlorid wird ( ± )-1 -Cyclobutylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 114,5-116°C nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhalten.

Beispiel 4

Herstellung von (±)-l-Cyclobutylmethyl~4-(3-trifluormethyl-sulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin:

Unter Anwendung der Verfahrensweise die im wesentlichen die gleiche ist, wie in Beispiel 2, Schritt B beschrieben, jedoch unter Ersatz von l-CyclopropyImethyl-4-piperidyl-magnesiumchlorid durch eine äquimolare Menge 1-Cyclobu-tylmethyI-4-piperidylmagnesiumchlorid wird (±)-l-CycIobu-tyImethyl-4-(3-trifluormethylsulf onyl-5H-dibenzo [a,d] cyclo-hepten-5-yliden)piperidin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128°C erhalten.

Beispiel 5

Schritt A:

Eine Mischung aus 25,6 g 2-Bromanthracen, 13,2 g Äthylenoxid und 140 g Chloroform wird in Gegenwart von 500 mg Tetraäthylammoniumchlorid in einem Autoklaven während 4 Stunden auf 150°C erhitzt. Der Reaktor wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und entlüftet. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Chloroform verdünnt und die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 10-Chlor--5-(2-chloräthoxy)-3-brom-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten erhält.

Schritt B:

Zu einer Lösung von 43,1 g 10-Chlor-5-(2-chloräthoxy)--3-brom-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten in 150 ml Essigsäure wird tropfenweise eine Lösung von 20 g Chromtrioxid in 100 ml Essigsäure bei einer Temperatur von 15-20°C zugefügt. Die Reaktionsmischung wird während <> Stunden gerührt, sodann löscht man in 600 ml Wasser ab. Das niedergeschlagene Produkt, nämlich 10-Chlor-3-brom-5H-dibenzo-ia,üJcyclohepten-5-on wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Schritt C:

Eine Mischung aus 44,7 g 10-Chlor-3-brom-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-on, 97 g Bis(trifluormethylthio)-quecksil-ber, 64,8 g elektrolytischem Kupferstaub und 200 ml Hexa-methylphosphoramid wird gerührt und auf eine Temperatur von 175-180°C während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und nach Zugabe von 400 ml Benzol werden 250 ml lOOprozentiger Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugefügt. Die anorganischen Bestandteile werden abfiltriert, die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 10--Chlor-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on erhält.

Schritt D:

Unter Anwendung der in Beispiel 1, Schritt B angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von 10-Chlor-3-trifIuormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten--5-on wird l-Cyclopropylmethyl-4-(10-chlor-3-trifluormethyl-thio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin erhalten.

Schritt E:

Eine Mischung aus 5 g l-CycIopropylmethyl-4-(10-ch!or--3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin und 25 ml wasserfreiem Piperidin in 80 ml 0,4-molarer Kalium-t-butoxidlösung in t-Butanol wird während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und man lässt zwischen 500 ml Benzol und 100 ml Wasser verteilen. Die Benzolschicht wird mit 5 Portionen zu je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol wird abgedampft, wodurch man rohes l-Cyclopropylmethyl-4-[10-(l-piperidyI)-3-trifluorme-thylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden]piperidin erhält.

Schritt F:

10 g l-CyclopropyImethyl-4-[10-(l-piperidyl)-3-trifluor-methylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden] -piperidin werden während 5 Stunden in einer Mischung von 150 ml lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure und 75 ml Methanol unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird abgedampft und der pH-Wert des wässrigen Rückstandes wird auf 8 eingestellt und sodann wird das Produkt mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man nach LTmkristallisieren aus Hexan l-Cyclopropylmethyl-4--(10,ll-dihydro-10-oxo-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin erhält.

Schritt G:

Zu einer Lösung aus 4,43 g l-Cyclopropylmethyl-4-(10,ll--dihydro-10-oxo-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin in 50 ml Äthanol wird unter Rühren 500 mg Natriumborhydrid in 5 ml 2prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung bei 15-20°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung während 4 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 25 ml Wasser verdünnt und das Äthanol wird im Vakuum entfernt. Das Produkt, das sich abscheidet, wird bei 0-5°C filtriert, mit kaltem 50prozentigem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man l-Cyclopropylmethyl-4-(10,l l-dihydro-10-hydroxy-3--trif luormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cycIohepten-5-yliden)-piperidin erhält.

Schritt H:

Zu einer Lösung aus 4,45 g l-Cyclopropylmethyl-4-(10,ll -dihydro-10-hydroxy-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin in 25 ml Essigsäure werden 1,1g Methansulfonsäure in 10 ml Essigsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss während 4 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxidlösung

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basisch gestellt (pH 9,5-10). Das Öl, welches sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man ( ± )-1 -CyclopropyImethyl-4-(3-trifluormethy lthio-5H-dib enzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin erhält.

Beispiel 6

Eine Lösung von 10 g (+)-l-CyclopropyImethyl-4-(3--trif luormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin in 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluss erhitzt, bis die Probe keine optische Aktivität mehr zeigt (dies tritt etwa nach 20 Stunden ein). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man ( ± )-1 -Cyclopropylmethyl-4-(3--trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin erhält.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von optisch linksdrehenden Isomeren bzw. die Herstellung von (—)-l-CyclopropyImethyI-4-(3-trifluormethyIthio-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-y!iden)piperidin.

Beispiel 7

100 g (±)-l-Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio--5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin werden in 1000 ml Acetonitril bei erhöhter Temperatur gelöst. Die Lösung wird auf 25°C abgekühlt und mit 5,0 g des (—)-Isome-ren angeimpft und während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Die Kristalle die so erhalten werden, sind optisch reines (—)-l-Cyclopropylme-thyI-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten-5--yliden)piperidin.

Nach der Abtrennung des optisch linksdrehenden (—)-Iso-meren wird Racemat des Piperidinderivates zur Mutterlauge zugesetzt. Die Mengen der Zugaben werden derart gewählt, dass im wesentlichen die gleichen Verhältnisse vorliegen wie bei der vorhergehenden Auftrennung, jedoch mit der Ausnahme, dass das vorherrschende Enantiomorphe das (+)-Iso-mere ist. Diese übersättigte Lösung wird mit dem (+)-Iso-meren (5 g) bei 25°C angeimpft und während 30 Minuten gerührt. Trocknen der abgeschiedenen Kristalle ergibt das optisch rechtsdrehende Isomer.

Unter Wiederholung der hier angegebenen Verfahrensweise werden nacheinander das (—)- und das (+)-Isomere erhalten.

Die kinetisch kontrollierte Auftrennung in die optischen Antipoden kann auch an racemischen Salzen wie zum Beispiel dem Hydrochlorid oder aromatischen Sulfonaten in einem geeignet ausgewählten Lösungsmittel ausgeführt werden.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 42,7 g (±)-l-Cyclopropylmethyl-4--(3-trif luormethylthio-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)--piperidin in 250 ml Äthanol werden 15,1 g D-Weinsäure 5 (das synthetische Produkt) in 80 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum auf 150 ml eingeengt. Das kristalline Salz, das sich beim Kühlen bildet, wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert bis das Produkt eine konstante jo optische Drehung zeigt. Dieses Material wird in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und wird mit 5prozentiger Na-triumhydroxidlösung behandelt. Die freie Base, die sich abscheidet, wird in Chloroform extrahiert, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren wird das 15 Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhält (—)-l--Cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin.

Beispiel 9

20 Zu einer Lösung von 3,00 g (0,00702 Mol) (±)-l-Cyclo-propylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin in 30 ml Benzol gab man eine Auf-schlämmung von 1,36 g (0,003509 Mol) Di-p-toluoyl-d-wein-säure in 10 ml Benzol. Die Mischung wurde so lange unter 25 Erwärmen gerührt, bis man eine homogene Lösung erhielt. Man liess die Lösung 2 Tage lang offen (an Luft) stehen. Dabei bildete sich ein Niederschlag, den man durch Filtration entfernte. Dieser Niederschlag wurde mit Benzol gewaschen gesammelt und getrocknet und man erhielt 0,88 g weisses 30 kristallines Material. Ein Teil dieses Materials, nämlich 0,20 g, wurde in die freie Base zurückverwandelt, indem man Natriumbicarbonat sowie eine Ätherestraktion verwendete. Durch Verdampfen des Äthers erhielt man ein Produkt, das man aus 5 ml Acetonitril umkristallisierte. Es wies die fol-35 genden Eigenschaften auf: (ä)5S3 = —59,4°, (a)5r8 = —64°, («).« = -77°, (a)43s = -199° (C. 0,50 CHCIa).

Durch Erwärmen von 25,45 g (0,0595 Mol) (—)-l-Cyclo-propylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-yliden)piperidin, 11,85 ml 5,03 m wässrige Isäthion-40 säure und 400 ml Äthanol erhielt man das Isäthionatsalz. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und dann zusammen mit Wasser verdampft. Man trennte das kristalline Produkt durch Filtration ab, es wurde mit Wasser gewaschen und bei 100°C (0,1 mm/P205) 20 Stunden lang getrocknet, 45 wobei man 31,00 g des gewünschten Isäthionat-Salzes, das einen Schmelzpunkt von 182,5-184°C hatte, erhielt.

(a)ss9 == 58,4°, (01)578 = 61,8°, (01)540 = 74,5°, (a)43t; = —186° (C - 66,145 mg/10 ml CHC!3).

Analyse für: C25HnF3NS. C2Ha04S 50 berechnet: C 58,57 H 5,46 N 2,53 F 10,30 S 11,58 gefunden: C 58,53 H 5,64 N 2,35 F 10,05 S 11,27 58,83 5,63 2,40 58,66 5,66 2,34 Molekulargewich: 553,648.

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