DD209621A5

DD209621A5 - Verfahren zur herstellung von enantiomeren substituierter phenylazacycloalkane

Info

Publication number: DD209621A5
Application number: DD83249351A
Authority: DD
Inventors: Folke L Arvidsson; Per A E Carlsson; Uli A Hacksell; Anette M Johansson; Per L Lindberg; John L G Nilsson; Domingo Sanchez; Kjell A I Svensson; Hakan V Wikstroem; John St M Hjorth
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1982-03-30
Filing date: 1983-03-30
Publication date: 1984-05-16
Also published as: EP0097628A3; PT76481A; ES8602655A1; JPS58177971A; EP0097628B1; FI81088C; DK143483D0; FI81088B; ES521080A0; FI831068A0; DK143483A; AU1284583A; GB2117771A; SE446335B; DE3381885D1; DK162214B; HU191290B; IE830685L; GB2117771B; GB8308657D0

Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON REINEN ENANTIOMEREN SUBSTITUIERTER PHENYLAZACYCLOALKANE, DIE FUER DIE VERWENDUNG IN DER HUMANMEDIZIN UND VETERINAERMEDIZIN FUER THERAPEUTISCHE ZWECKE ZU PRAEPARATEN VERARBEITET WERDEN. ZIEL DER ERFINDUNG IST ES, IN DER WIRKSAMKEIT VON VERBINDUNGEN MIT THERAPEUTISCHER AKTIVITAET AUF DAS ZNS ZU VERBESSERN. ERFINDUNGSAUFGABE IST DIE BEREITSTELLUNG EINES HERSTELLUNGSVERFAHRENS VON ENANTIOMEREN SUBSTITUIERTER PHENYLAZACYCLOALKANE. ERFINDUNGSGEMAESS HERGESTELLT WERDEN VERBINDUNGEN DER ALLGEMEINEN FORMEL I, WORIN X = OH, R HOCH 1 COO, R HOCH 2 R HOCH 3 NCOO-ODER R HOCH 4 O IST, WOBEI DIESE SUBSTITUENTEN IN DER BESCHREIBUNG NOCH NAEHER GEKENNZEEICHNET WERDEN. ES WERDEN ACHT HERSTELLUNGSVERFAHRENSVARIANTEN BESCHRIEBEN. DIE NEUEN VERBINDUNGEN SIND BEI STOERUNGEN DES ZENTRALNERVENSYSTEMS ALS PHARMAZEUTISCHE PRODUKTE EINSETZBAR.

Description

249 351 8

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten neuen Enantiomeren substituierter Phenylazacycloalkane können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten mit therapeutischer Aktivität auf das Zentralnervensystem verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 35

Die EP-Al-0030526 sowie Häcksel! et al, J. Med. Chem., Band 24, Seiten 1475 bis 1482 (1981) beschreiben Verbindungen der allgemeinen Formel

3 Q MR11983*07933«

worin η 1 oder 2 ist, Y OH, R COO, R²R³NCOO- oder R 0 bedeutet, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet ; R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenäthylrest, den Benzylrest oder Phenylrest bedeutet, R³ H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be-

4 deutet und R eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe, Dimethylaminoalkyl- oder Methylthioalkylgrup- *->e mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und mit dem Heteroatom in einer anderen Stellung als der 1-Stellung gebunden oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die keine 1-Alkenylgruppe ist, bedeutet, als Basen oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben, und diese Verbindungen sind wirksam als neuropharmakologische Mittel. So sind diese Verbindungen aktiv als präsynaptische Dopaminrezeptoragonisten bei Verabreichung an Tiere einschließlich Menschen. Diese Verbindungen sind somit brauchbar für die Behandlung von Störungen im Zentralnervensystem, besonders zur Behandlung psychotischer Erkrankungen bei Menschen.

Besonders sind Verbindungen der obigen Formel beschrieben, worin R den n-Propylrest bedeutet. Die EP-Al-0030562 betrifft allgemein die reinen Enantiomeren sowie Gemische derselben.· Die Entantiomeren sind jedoch nicht speziell beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Ver-

bindungen mit therapeutischer Aktivität auf das Zentralnervensystem.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems. Diese Verbindungen sind reine Enantiomere von Verbindungen der allgemeinen Formel

15

2 ·Τ\ 3 »Τ f~* y~v V™\ J ΤΛ " -/"^ 1__J3 L_ I . 1__J ΤΊ -^-

worin Y OH, R COO, R²R³NCOO- oder RO bedeutet, wobei R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein 2,6-Dimethylphenylrest oder ein 3- oder 4-Hydroxyphenylrest oder ein 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylrest der allgemeinen Formel

R⁵COO

25

ist, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel

R⁷

-CH-N R^{6 X}R⁸

bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 -bis 5 Kohlen-

"SjW -^ «"""4 » iB^W

Stoffatomen bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthylgruppe, einen Benzylrest oder einen Phenylrest, die im aromatischen Teil mit einer Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Cyanogruppe oder einem Halogenatom mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet, R³ H, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, der 1 bis 3 Doppelbindungen enthalten kann und/oder 1 bis 2 weitere Heteroatome aus der

4 Gruppe N, 0 und S enthalten kann, und R eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Enantiomeren die gleiche

(x) absolute Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom

wie jene des (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, besitzen, als Basen und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben. Diese Verbindungen besitzen unerwartet wertvolle therapeutische Eigenschaften zusätzlich zu jenen, die oben beschrieben sind.

Das .(-)-Enantiomere der Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, ist die lävo-rotamere oder linksdrehende Form. Verbindungen nach der Erfindung mit einem anderen Y als OH haben die gleiche absolute Konfiguration wie dieses (-)-Enantiomere, wobei dies so verstanden sein soll, daß diese letzteren Verbindungen nicht notwendigerweise die (-)- oder lävo-rotamere Form sein müssen.

In den reinen Enantiomeren nach der Erfindung ist Y besonders OH, R¹COO, R²R³NCOO- oder R⁴O, worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, einen 2,6-Dimethylphenylrest oder einen 3- oder 4-Hydroxyphenylrest oder einen 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylrest bedeutet, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenäthylrest, Benzylrest oder Phenylrest bedeutet, R³ H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet

4 und R einen Allyl- oder Benzylrest bedeutet. Durch Röntgenstrahlenkristailographie wurde die absolute Konfiguration des (-) -Enantioreren der Verbindung der Formel I, worin Y OH

di) 1

ist, als die S-Konfiguration bestimmt. Somit haben die Verbindungen nach der Erfindung gemäß der Formel I alle S-Konfiguration.

Eine Alkylgruppe kann eine geradkettige Alkylgruppe oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen sein. Ein Acylrest R ist ein Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest. Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R kann gesättigt oder ungesättigt sein.

Symbole oder Zahlen, Atome oder Gruppen, die nachfolgend erwähnt sind, sollen die oben angegebene breiteste Bedeutung haben, wenn nichts anderes ausdrücklich gesagt ist.

Zur Gewinnung nichtgiftiger pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze der Verbindungen nach dieser Erfindung können 'sowohl organische als auch anorganische Säuren verwendet werden. Beispiele von Säuren sind Schwefelsäure, SaI-petersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoinsäure, Äthandisulfonsäure, SuIfaminsäure, Bernsteinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung reine Enantiomere von Verbindungen der Formel I gemäß der obigen Definition, worin Y OH, R COO- oder R²R³NCOO-bedeutet, worin R , R² und R³ wie oben definiert sind.

Speziell zu erwähnende Verbindungen sind folgende:

(-)-3-(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidin

(-)-N-n-Propyl-3-[3-(4-pivaloyloxybenzoyloxy)-phenyl]-piperidin

(-)-N-n-Propyl-3-(3-allyloxyphenyl)-piperidin (-)-(3-(3-Decanoyioxyphenyl)-1-propylpiperidin S-3-(3-Pivaloyloxyphenyl)-N-n-propylpiperidin

S-3-(3-Acetoxyphenyl)-N-n-propylpiperidin S-3-(3-Benzyloxyphenyl)-N-n-propylpiperidin

S-3-(3-N',N'-Dimethylcarbamoyloxyphenyl)-N-n-propylpiperidin S-3-(3-N'-Phenylcarbamoyloxyphenyl)-N-n-propylpiperidin und S-3-(3-N'-Benzyloxycarbonylalanyiphenyl)-N-n-propylpiperidin

Die Erfindung berücksichtigt auch, daß Verbindungen, die strukturell von der Formel I abweichen, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden können und in dieser strukturellen Form ihre Wirkungen zeigen können. Diese Betrachtung ist ein weiterer Aspekt der Erfindung. Gleichermaßen können bestimmte Verbindungen der Formel I vor der Entwicklung ihrer Wirkung zu anderen Verbindungen der Formel I abgebaut werden. Verbindungen der Erfindung, worin Y R COO, R²R³NCOO oder R 0 bedeutet, dürften somit ihre Hauptaktivität zeigen, nachdem sie zu der Verbindung, worin Y OH ist, abgebaut wurden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden nach der Erfindung erhalten werden: 20

a) Ein reines Enantionmeres eines Äthers oder Esters der allgemeinen Formel

I f Λ I

mit der entsprechenden absoluten Konfiguration am asymmetri-

sehen Kohlenstoffatom , worin R einen Kohlenwasserstoffoder Acylrest, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen entsprechend der obigen Definition bedeutet, kann unter Bildung der Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe ist, in der erwünschten (-)-enantiomeren Form gespalten werden.

Wenn R^a ein Kohlenwasserstoff rest ist, kann die Spaltung durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit einem sauren nucleophilen Reagenz, wie wäßriger HBr oder HJ, HBrZCH₃COOH, BBr₃, AlCl₃₇ Pyridin-CHl oder (CH₃KSiJ, oder mit einem basischen nucleophilen Mittel, wie CH,C,H.-S oder C-H^-S , durchgeführt werden.

Wenn R ein Acylrest ist, kann die Spaltung durch Hydrolyse in einer wäßrigen Säure oder Base oder durch Reduktion, vorzugsweise mit LiAlH., durchgeführt werden.

b) In einem reinen Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel

20

mit der entsprechenden absoluten Konfiguration am asymmetri-

sehen Kohlenstoffatom , worin Z SO,H, Cl oder NH- bedeutet, kann die Gruppe Z durch eine Hydroxylgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, und die in der erwünschten (-)-enantiomeren Form vorliegt, substituiert werden. Wenn Z SO..H oder Cl ist, kann diese Umsetzung durch Behandlung mit starkem Alkali unter Erhitzen, zweckmäßig mit einer Alkalischmelze, wie KOH, durchgeführt werden, wenn Z SO,H ist, und mit starkem wäßrigern Alkali, wie NaOH oder KOH durchgeführt werden, wenn Z Cl ist. Wenn Z NH_ ist, kann die Umsetzung durch Behandlung mit wäßriger Salpetriger Säure unter Bildung einer Diazoniumverbindung als Zwischenprodukt durchgeführt werden, welche dann ihrerseits einer Hydrolyse in Wasser unterzogen wird.

35

c) Die (-)-enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel I

493 51

N(CH₂I₂CH₃

worin Y OH ist, kann in eine Verbindung der gleichen Formel und der gleichen absoluten Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom^, worin Y R¹COO, R²R³NCOO oder R 0 bedeutet, umgewandelt werden, indem man die ersterwähnte Verbindung mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid R COX oder Carbonsäureanhydrid (R C0)_0 oder mit einem geeigneten Carbamoylhalogenid R²R³NCOX oder Isocyanat R²NCO in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder einer Säure, wie H-SO. oder CF-.COOH, oder mit einem geeigneten Allyl- oder Benzylhalogenid R X in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Kalium-tert-butoxid, behandelt. X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise Cl oder Br.

Wenn die Umwandlung von Y = OH in R COO beabsichtigt ist und R R C00_s bedeutet, kann alternativ zunächst eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, in eine Verbindung

der Formel I, worin Y H0_y

-COO-

ist, umgewandelt werden,

welche dann mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid R COX oder Carbonsäureanhydrid (R CO)„0 in Gegenwart einer Base oder einer Säure behandelt wird.

d) Ein reines Enantiomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel

V -9-

mit der entsprechenden absoluten Konfiguration kann in eine Verbindung der Formel I mit der erwünschten' absoluten Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom umgewandelt werden, indem man das Stickstoffatom mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert. So kann das Ausgangsmaterial mit einem n-Propylhalogenid oder Tosylat RX , worin X Cl, Br, I oder OSO--UJy-CH ., bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, und in Gegenwart einer Base, wie K-CO-, oder NaOH, behandelt werden, oder die Ausgangsverbindung kann mit einem n-Propionsäure-NaBH.-Komplex behandelt werden.

e) Ein reines Enantiomeres einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel ri_

mit der entsprechenden absoluten Konfiguration, worin M und

2 M gleich oder verschieden sind und jedweils -CH-- oder ^C=O bedeuten und die gestrichelten Linien Bindungen bedeuten, von denen eine, wenn sie einer Gruppe ^C=O benachbart ist, offen sein kann und durch Wasserstoffatome ersetzt sein kann, und M³ -C-C₂H₅ bedeutet, wenn M und M² beide "CH_-

δ

sind, und in anderen Fällen M³ n-C H_ bedeutet und R H oder

R CO ist, kann in einer Verbindung der Formel I mit der erwünschten absoluten Konfiguration an dem asymmetrischen Koh-

(*) lenstoffatom und worin Y eine Hydroxylgruppe, Allyloxygruppe oder Benzyloxygruppe bedeutet, durch Reduktion der Amid- oder Imidfunktion und der Ester funktion R COO, wenn eine solche vorhanden ist, umgewandelt werden.

So kann die Verbindung der Formel V mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise' einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie LiAlH,,

49351 8

-ΙΟ

Ι oder BH, in einem Ätherlösungsmittel, oder einem metallischen Reduktionsmittel, wie Na in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, behandelt werden, wenn Ringschluß nicht erforderlich ist. Wenn eine der gestrichelten Linienlin der Formel V eine offene Bindung bedeutet, umfaßt die Reduktion Ringschluß in einer Verbindung der Formel

oder

und kann durch katalytische Hydrierung erfolgen.

f) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

entweder mit einer C^-C,- oder einer C-C.-Doppelbindung und worin R H oder Benzyl ist/ kann durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist und die die erwünschte (-)-enantiomere Form hat, umgewandelt werden. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit einem geeigneten chiralen Katalysator in homogener Phase, wie einem Rh-Komplex mit chiralen Phosphinen, durchgeführt werden. Wenn erforderlich, kann das Produkt gereinigt werden, um nur das erwünschte Enantiomere in einer reinen Form zu erhalten.

g) Ein reines Enantiomeres einer Verbindung gemäß der Formel

<S* «# «J w w * w -11-

mit der entsprechenden geeigneten absoluten Konfiguration, worin eine der Gruppen Z und Z² eine austretende Gruppe.X ist und die andere dieser beiden Gruppen NH (CH„) „CH-. bedeutet oder Z und Z² beides austretende Gruppen X sind, und X eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I oder -OSO^C^H .CH-, bedeutet, kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, worin Y OH ist und die erwünschte (-)-enantiomere Form besitzt, indem man die Verbindung der Formel VII oder, wenn eine der Gruppen Z und Z² NH(CH- )_CH, bedeutet, ein Säureadditionssalz derselben mit einer Base, wie (C₃Hr)₃N oder KpCO.,, behandelt, wobei die Verbindung der Formel VII zusammen mit einer äquivalenten Menge eines Amins CHn(CH^)_-NH- oder eines Säureadditionssalzes desselben behandelt wird, wenn Z und Z² beide X bedeuten. ' Die Umwandlung wird in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril, gegebenenfalls unter gleichzeitigem oder anschließendem Erhitzen des Gemisches durchgeführt.

h) Ein racemisches Gemisch oder ein teilweise mit einem der Enantiomeren einer Verbindung der Formel I

- Y

v^ ^I-(CH₂] ₂CH₃

angereichertes· Gemisch kann einer Enantiomerentrennung unterzogen werden, um das erwünschte Enantiomere der Verbindung I zu erhalten. Dies kann mit in der Technik bekannten Methoden erfolgen. Diese Methoden sind beispielsweise Umkristallisation diastereoisomerer Salze mit reinen Enantiomeren von Säuren, wie Weinsäure, 0,0'-Dibenzoylweinsäure, Mandel-

säure und Kampfer-10-sulfonsäure.

Gebildete freie-Basen können anschließend in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden,, und gebildete Säureadditionssalze können anschließend in die entsprechenden Basen oder in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen Herstellungsverfahren kann man nach verschiedenen an sich bekannten Methoden erhalten, die insbesondere in der EP-Al-O 030 526 und/oder nachfolgend· beschrieben sind.

A. Das Ausgangsmaterial für die Methode a) gemäß der obigen Formel II kann nach der folgenden Methode hergestellt werden:

VIII

IX

R^a0

XI

II

4935

-13-

Eine Verbindung der Formel VIII (racemisches Gemisch), worin R^a eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wird aufgetrennt, indem man entweder zunächst in das N-Benzylanaloge

IX umwandelt und anschließend das (+)-Weinsäuresalz umkristallisiert und durch Hydrierung debenzyliert oder indem man, wenn R^a Alkyl ist, zunächst in das (-)-O-Methylmandelsäureamid X umwandelt und sodann die beiden Diastereomeren chromatographisch trennt und durch KOBu in Tetrahydrofuran mit Wasserspuren spaltet. Das Enantiomere mit der erwünschten absoluten Konfiguration XI wird dann durch Propionylierung älkyliert, worauf mit LiAlH. unter Bildung einer Verbindung II mit der entsprechenden absoluten Konfiguration

an "dem asymmetrischen Kohlenstoffatom

reduziert wird.

B. Das Ausgangsmaterial für die Methode b) kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

XII

XIII

III

IC In einer Verbindung der Formel XII kann eine Gruppe n-CH₇, wie oben beschrieben., mit vorausgehender (Methode A) oder anschließender (Methode h) Auftrennung in das erwünschte Enantiomere eingeführt werden, worauf die Verbindung mit Cl₂, H₂SO. oder NHO₃ behandelt wird, wonach unter Bildung eines Isomeren- Gemisches XIII reduziert wird, aus welchem die Verbindung III, worin Z Cl, SO₃H oder NH₃ ist, durch chromatographische Trennung erhalten wird.

D. Die Ausgangsmaterialien für die Methode d) können nach der obigen Methode für die Ausgangsmaterialien der Methode a) hergestellt werden.

E. Ein Ausgangsmaterial für die Methode e) kann folgenderma-Ben heraestellt werden:

NCOC₂H₅

XIV

XV

Eine Verbindung der Formel XV kann durch N-Acylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel XIV, die gemäß der obigen Methode für Ausgangsverbindungen der Methode a) herstellbar ist, mit C₂H₅COCl in Gegenwart einer Base gewonnen werden. Die Ätherfunktion der Verbindung XV wird dann mit BBr.. unter Bildung einer Verbindung der Formel V, worin M^ und M² beide -CH- sind und R H ist, gespalten. Wenn erwünscht, kann die Hydroxylgruppe dann mit einem Acylchlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel V acyliert werden, worin R R CO ist, oder sie kann mit einem Allyl- oder Benzylhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel V, worin. R Allyl oder Benzyl ist, alkyliert werden.

249351

F. Das Ausgangsmaterial für die Methode f) kann folgendermaßen gewonnen werden:

XVI

XVII

->- VI

Eine Grignard-Reaktion mit Verbindungen XVI und XVII, gefolgt von einer Eliminierung der Hydroxylgruppe, ergibt die Verbindung VI.

Ausgangsmaterialien für die Methode g) können durch Enantiomerentrennung des entsprechenden Racemates oder eines Vorläufers desselben gewonnen werden.

Pharmazeutische Präparate der Verbindungen nach der Erfindung stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Für solche Präparate wird Bezug genommen auf die Seiten 23 bis 25 der EP-Al-O 030 526.

Bei der therapeutischen Behandlung sind die geeigneten Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung 200 bis 10 00.0 mg für orale Verabreichung, vorzugsweise 1000 bis 6000 mg, und 1 bis 1000 mg für parenterale Verabreichung, vorzugsweise 50 bis 500 mg.

** I Q . -16-Ausführungsbeispiele

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Temperaturen sind darin in Celsiusgraden angegeben.

Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel I, 1

(+)-Dibenzoyl-D-weinsäure (28,2 g, 0,075 Mol) in' heißem Me-' thanol (350 ml) wurde zu N-Benzyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin (21,1 g, 0,075 Mol) in heißem Methanol (100 ml) zugegeben. Nach zwei Tagen wurde das Salz, das sich abtrennte, dreimal aus Methanol umkristallisiert. Das gesammelte Salz (8,3 g) wurde mit 1 M NaOH (250 ml) behandelt, und das freie Amin wurde mit Äther (3 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden getrocknet (K„CO,), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das zurückbleibende Amin wurde dann durch eine kurze Aluminiumoxidsäule mit Äther als Eluiermittel geführt und dann in das Hydrochlorid umgewandelt. Eine Umkristallisation aus Methanol-Äther ergab (-)-N-Benzyl-3- ( 3-methoxyphenyl ) -piperidinhydrochlorid (3,8 g), F.

= 164 bis 165° C, [<*]²² _D - 43,1° (C 2,1,. CH₃OH).

(-) -N-Benzyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (3,8 g, 0,0120 Mol) wurde in Äthanol (80 ml) gelöst, 10 %ige Pd/C wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck (28 Stunden) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration (Celite) entfernt, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der kristaline Rückstand wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert und ergab das erwünschte (+)-3-(3-Methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (2,54 g, Ge-

samtausbeute 30 % der" Theorie) , F. = 175,5 bis 177° C, ²² _D + 10,1° (C 2,1, CH₃OH).

24935 1

Beispiel I, 2

R-(-)-^.-Methoxyphenylessigsäure (11,0 g, 0,066 Mol) und SOCl-(85 ml) wurden unter Kühlen mit Eis vermischt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20° C gerührt. Überschüssiges SOCl- wurde bei 20°) abgedampft, und das zurückbleibende Säurechloridöl wurde in CH-Cl- gelöst. Die Lösung wurde bei 20° zu einem gerührten Gemisch von 3-(3-Methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (15,1 g, 0,066 Mol), CH₃Cl₂ (280 ml) und 2,5 %iger wäßriger Natronlauge (560 ml) zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurden die Phasen voneinander getrennt, und" die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na-SO.). Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergab 1-(R-QC-Methoxyphenylacetyl)-3-( 3-methoxyphenyl)-piperidin als ein rohes Öl.(21,8 g).

Das Rohöl von 1- (R-Oi -Methoxyphenylacetyl) -3- ( 3-methoxyphenyl)-piperidin (21,8 g) wurde auf einer SiO--Säule (600 g SiO-) mit leichtem Petroläther (ausgehend von einem 50 : 50-Gemisch und unter allmählicher Steigerung des Äthergehaltes auf 100 %) als Eluierrnittel chromatographiert. Die Fraktionen, die jenes der beiden Diastereomeren, welches zuerst eluiert wird, in nahezu reiner Form enthielten, wurden miteinander vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man das erwünschte diastereomere Amid als ein Öl erhielt (7,7 g, 0,023 mMol) (mit einem Gehalt von 0,5 % des anderen Diastereomeren gemäß HPLC). Dieses wurde in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst, und Kaliumtertiärbutoxid (16,1 g, 0,144 Mol) und Wasser (1,33 g, '0,074 Mol) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt, und sodann wurde das Gemisch zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Nach dem Trocknen (Na₇SO₄) der organischen Phase wurde ein Überschuß an HCl-gesättigtem Äthanol zugegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus absolutem Äthanol umgelöst und das Lösungsmittel verdampft,

wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt, ümkristallisation aus Äthanol-Äther ergab das erwünschte (+)-3-(3-Methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (4,0 g, Gesamtausbeute 53 % der Theorie), F. = 175,5 bis 177° C, [ei] ²²

= +10,1° (C 2,1,

CH₃OH).

Beispiel I, 3

lMethode_A_i_E_und_e)

(+)-3-(3-Methoxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (1,5 g, 0,0066 Mol) wurde mit 2 N NaOH (50 ml) behandelt, und das freie Amin wurde mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen (K₂CO.,), Filtrieren und Eindampfen wurde das als Rückstand verbleibende freie Aminöl (1,2 g) in trockenem Äther (50 ml) gelost, und das Triäthylamin (1,4 ml, 0,0010 Mol) wurde zugegegeben. Sodann wurde Propionylchlorid (0,87 ml, 0,0010 Mol), gelöst in trockenem Äther (5 ml) langsam bei 0° unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Dieser Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und zu einer Suspension von LiAlH. (0,75 g, 0,0020 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Nach Rückflußkochen während 4 Stunden war das Gemisch hydrolysiert, der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und durch eine Aluminiumoxidsäule mit Äther als Eluiermittel geführt. Zugabe von HCl-gesättigtem Äthanol, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation ergab (-)-3-(Methoxyphenyl)-N-n-propylpiperidinhydrochlorid (1,48 g, 8.3 %), F. = 200,5 bis 202° C, [<X]²² _D - 6,7 (C 2,1, CH₃OH).

493

Beispiel I,

lMethode_A_und_d]_

NaBH. (0,61 g, 0,016 Mol) wurde portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von Propionsäure (3,8 g, 0,0 51 Mol) in trokkenem Benzol (15 ml) zugesetzt. Die Temperatur wurde unter 15° C während 2 Stunden gehalten, und sodann wurde (+)-3-(3-Methoxyphenyl)-piperidin (0,61 g, 0,0032 Mol), gelöst in trockenem Benzol (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man Raumtemperatur erreichen, dann wurde es mit 2,5 M NaOH (20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol extrahiert, die gesamten Benzölphasen wurden miteinander vermischt, getrocknet (Na-SO. ), und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Das Produkt wurde als Hydrochlorid ausgefällt und aus Methanol/-Äther umkristallisiert, wobei man das reine Produkt (0,60 g, 73 %) erhielt, F. = 200 bis 202° C.

Herstellung der Endverbindungen

Beispiel E, 1 25

i~Il3-X3-HYdroxYghenyl2-N-n-grogYlp_igeridinhYdrochlorid j.Methode_a]_

(-)-(3-Methoxyphenyl)-N-n-propylpiperidinhydrochlorid (1,20 g, 0,0044 Mol) in 48 %iger wäßriger HBr wurde 4 Stunden unter N₂ auf 120° erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol-. Äther umkristallisiert und ergab (-) -r3-(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidinhydrobromid (1,10 g) , F. = 166 bis 167° 2 2

C, [o(] - 5,8 (C 2,0, CH₃OH). Das Hydrobromid wurde mit gesättigtem NaHCO-. (25 ml) alkalisch gemacht, und das Gemisch wurde mit Äther (4 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden getrocknet (Na₂SO₄),- filtriert,

J h M 4 η .

und HCl-gesättigter Äther wurde zugesetzt und ergab einen Niederschlag, der umkristallisiert wurde. Man' erhielt· (-)-3-(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidinhydrochlorid (0,84 g, 75 %), F. = 187 bis 188° C, [oQ ²² _Ό - 7,1 (C 2,2, CH₃OH).

Beispiel E, 2

.!Methode _a.L

(-)-3-(3-Methoxyphenyl)-N-n-propylpiperidin (1,50 g, 0,0064 Mol) wurde in CH₃Cl₂ (25 ml) gelöst und auf -78° gekühlt. BBr., (3,0 ml, 0,031 Mol) wurde unter Rühren zugegeben. Das Kühlmedium wurde entfernt, und das Gemisch ließ man Raumtemperatur erreichen. Alkalischmachen mit überschüssigem 10 %igem Na₃CO₃, Extraktion mit CH₃Cl₂, Trocknen (Na₂SO₄) und Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein gelbes Öl (1,5 g) . Das Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst, und ein Überschuß an HCl-gesättigtem Äthanol wurde zugegeben. Eindampfen zur Trockne, gefolgt von einer Umkristallisation aus Äther-Äthanol ergab (-)-3—(3-Hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidinhydrochlorid (1,05 g, 64 %)., F. = 187 bis 188° C.

Beispiel E, 3 25

(-)-N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid _ (0,400 g, 1,56 mMol) wurde in trockenem Dichlormethan (4 ml) suspendiert. Pivaloyloxybenzoylchlorid (0,413 g, 1,72 mMol) wurde in einem Gemisch von Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (0,136 g, 1,72 mMol) gelöst. Die Lösung wurde zu der Suspension zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde gekühlt, mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen und mit Na₃SO₄ getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde das verbleibende Öl in Äthanol gelöst", ein Äquivalent HCl-gesättigtes Äthanol wurde zugegeben,

249351

und das Produkt wurde durch Zusatz von Äther ausgefällt.

Filtrieren und Trocknen ergaben 360 mg (50 %) des reinen

erwünschten Hydrochlorids, F. = 228 bis 229° C, \cQ 9,95° (C 1,5, CH₃OH).

Beispiel E, 4

_(Methode c)

10

(-)-N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid (0,255 g, 1 mMol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,340 g, 1 mMol) wurden in Dichlormethan (2 ml) und Allylbromid (0,133 g, 1,1 mMol) suspendiert. 2 M NaOH (2 ml) wurden während 2 Minuten zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine halbe Stunde gerührt. Die Schichten wurden voneinander getrennt, und die organische Schicht wurde über Na2 SO^ getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde das verbleibende Öl in Äther (50 ml) gelöst. Eine theoretische Menge an Tetrabutylammoniumjodid wurde ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und zu dem Filtrat wurde ein Äquivalent HCl-gesättigter Äther zugegeben. Es wurden weiße Kristalle der erwünschten Verbindung erhalten. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf den Filtern mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 190'mg'(65 %), F. = 136 bis-i38° C, \pi] ²² _Ό - 7,6° (C = 1,5, CH₃OH).

Beispiel E, 5 30

XMethode_b]_

Zu einer Lösung der geeigneten enantiomeren Form von N-n-Propyl-3-(3-axninophenyl)-piperidin (0,27 g, 0,0013 Mol) in 6 M H₃SO₄ ( ml) wurde NaNO₃ (0,077 g, 0,0011 Mol) gelöst in Wasser (0,2 ml) tropfenweise bei 5° C zugesetzt, und sodann wurde das Gemisch eine Stunde bei 5° C gerührt. Das resul-

tierende Gemisch wurde tropfenweise zu unter Rückfluß kochender 10 %iger H SO. (1,5 ml) zugegeben, und das Rückflußerhitzen wurde 5 Minuten fortgesetzt. Kühlen, Alkalischmachen (Na₂CO₃), Extraktion mit Äther, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab das erwünschte Produkt als eine freie Base. Umwandlung in das Hydrochlorid, gefolgt von einer Umkristallisation, ergab 0,059 g (20 %) (-)-N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid, F. = 176 bis 177° C.

Beispiel E, 6

Eine Lösung der entsprechenden geeigneten enantiomeren Form von N-n-Propionyl-3-(3-allyloxyphenyl)-piperidin (0,04 g, 0,16 mMol) in trockenem Äther (5 ml) wurde in eine Suspension von LiAlH. (0,04 g) in getrocknetem Äther unter Stickstoff und unter Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. HO (0,04 ml), 15 %ige NaOH (0,04 ml) und H-O (0,2 ml) wurden zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Lösung wurde mit Na_SO. getrocknet. Eindampfen zur Trockne ergab einen öligen Rückstand, der in Äther gelöst wurde. Zugabe von HCl-gesättigtem Äther ergab eine Ausfällung weißer Kristalle. Die Kristalle wurden zentrifugiert und mit Ligroin behandelt, zentrifugiert und getrocknet. Ausbeute 0,02 g der Endverbindung mit physikalischen Eigenschäften gemäß Beispiel E, 4.

Beispiel E, 7

(-)-3-(3-Hydroxyphenyl)-l-propylpiperidinhydrochlorid (1,5 g, 5,86 mMol) wurde in trockenem Dichlormethan (15 ml) suspendiert. Decanoylchlorid (1,2 g, 62,9 mMol) wurde in einem

49351

Gemisch von Dichlormethan (15 ml) und Pyridin (0,5 g, 6,32 mMol) gelöst. Die Lösung wurde zu der Suspension zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde gekühlt, mit wäßrigem NaHCO-. gewaschen

und mit Na-SO. getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde das zurückbleibende Öl in Äther gelöst und als Hydrochloridsalz mit einem Äquivalent HCl in Äther ausgefällt. Das Salz wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (30 %), F. = 142 bis 144° C, [cC|²⁰ _D - 5,6° (C 1,8, CH₃OH). MS (70 eV): m/z 373 (5 %), 344 (100 %, 190 (7 %).

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können. v_

Beispiel P, 1

Herstellung weicher_Gelatinekap_seln

500 g aktive Substanz werden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wird, von denen jede 100 mg des Gemisches enthält (d.h. 50 g aktive Substanz).

Beispiel P, 2

0,5 kg aktive Substanz werden mit 0,2 kg Kieselsäure der Handelsbezeichnung Aerosil vermischt. 0,45 kg Kartoffelstärke und 0,5 kg Lactose werden damit vermischt, und das Gemisch wird mit einer .Stärkepaste befeuchtet, die aus 50 g Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt wurde, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wird. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt, worauf 20 g Magnesiumstearat zugemischt werden. Schließlich wird das Gemisch zu Tabletten verpreßt,'von denen jede 172 mg wiegt.

-24-Beispiel P, 3

100 g aktive Substanz werden in 300 g 95 %igem Äthanol gelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff und Färbemittel (q.s.) sowie 1000 ml Wasser zugemischt werden. Man erhält einen Sirup.

Beispiel P, 4

Aktive Substanz (Hydrochlorid) (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) werden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthält, wird zum Füllen von Ampullen verwendet, die durch Erhitzen auf 120° C während 20 Minuten sterilisiert werden. 20

Pharmakologische Bewertung

Unter den in der EP-Al-O 030 52 6 beschriebenen Verbindungen wurde die Verbindung N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin, nachfolgend als 3-PPP bezeichnet, im einzelnen behandelt.

Es wurde gezeigt, daß 3-PPP und die mit ihm verwandten Verbindungen in der Lage sind, die physiologische Aktivität zentral dopaminergischer Neuronen durch Aktivierung einer Subpopulation dopaminergischer Rezeptoren, die vermutlich an dem dopaminergischen Neuron selbst liegen, d.h. präsynaptischer Rezeptoren oder Autorezeptoren, zu hemmen. Die Wirkung erwies sich als selektiv, da keine begleitende Aktivie- rung der klassischen postsynaptischen dopaminergischen Rezeptoren festgestellt werden konnte.

Diese Beobachtungen wurden mit raceraischen Gemischen ge-

P -25-

macht. Die beiden Enantiomeren von 3-PPP wurden nun separat getestet. Überraschenderweise war das linksdrehende Enantiomere, (-)-3-PPP, nicht nur in der Lage, die präsynaptischen dopaminergischen Rezeptoren (Autorezeptoren) zu aktivieren, sondern reduzierte gleichzeitig die Empfindlichkeit der postsynaptischen dopaminergischen Rezeptoren gegenüber dopaminergischen Agonisten. Durch die kombinierte Aktivierung präsynaptischer Rezeptoren und Teilblockierung postsynaptischer Rezeptoren ist die Hemmwirkung auf dopaminergische

Neurotransmission stärker als durch jeden dieser Effekte allein. Mit anderen Worten, das linksdrehende Enantiomere ist besser als das racemische Gemisch als Inhibitor für dopaminergische Neurotransmission, indem es sowohl präsynaptisch als ein Agonist als auch postsynaptisch als ein Antagonist wirkt.

. Der Grund für den Unterschied im pharmakologischen Profil zwischen dem linksdrehenden Enantiomeren und dem racemischen Gemisch wurde geklärt: Das rechtsdrehende Enantiomere erwies sich als ein dopaminergischer Rezeptoragonist durch Aktivierung sowohl der präsynaptischen als auch der postsynaptischen Rezeptoren. Somit antagonisieren die beiden Enantiomeren einander an dem postsynaptischen dopaminergischen Rezeptor. Folglich ist das racemische Gemisch nur an dem präsynaptischen Rezeptor (Autorezeptor) aktiv. Die pharmakologischen Versuche, die die Eigenschaften der beiden Enantiomeren von 3-PPP demonstrieren, sind nachfolgend zusammengestellt.

1. Präsynaptische dopaminergische Rezeptor-(Autorezeptor)-Antagonistenaktivität der beiden Enantiomeren von 3-PPP.

Beide Enantiomeren von 3-PPP bewirken eine dosisabhängige Senkung der spontanen motorischen Erkundungsaktivität von Ratten. Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die eine subkutane Injektion eines der Enantiomeren von 3-PPP erhalten hatten und 5 Minuten später in Motron-Boxen zur Messung der motorischen Aktivität gegeben worden waren, wurde die Anzahl

der Auszählungen während der ersten 30 Minuten bei Dosierungen zwischen 0,053 und 64 mg/kg aufgezeichnet. Beide Enantiomeren verursachen eine Abnahme der lokomotorischen Aktivität auf 30 bis 40 % gegenüber dem Kontrollversuch. Das (+)-Enantiomere verursacht jedoch eine Verminderung nur nach Dosierungen zwischen 0,25 und 4 mg/kg subkutan. Nach 8 mg/kg bekommt man keinen Effekt, und nach 64 mg/kg ist eine erhebliche Steigerung auf mehr als 200 % gegenüber dem Kontrollversuch. Im Gegensatz dazu .verursacht das (-)-Enantiomere eine Herabsetzung nach allen diesen Dosierungen ohne Umkehr der Wirkung nach größeren Dosen.

Bei der dopaminergischen Neurotransmission wird L-Tyrosin zu L-Dopa hydroxyliert, welches zu der Transmittersubstanz Dopamin decarboxyliert wird. Nach Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase mit Hilfe von 3-Hydroxybenzylhydrazin . HCl (NSD 1015) bewirken beide Enantiomeren von 3-PPP eine dosisabhängige Abnahme bei Dosierungen zwischen 0,053 und 64 mg/kg bei der Bildung von Dopa in dopaminreichen Gehirnregionen von Ratten, die mit Reserpin oder Gamma-Butyrolacton (GBL) vorbehandelt wurden. Vorbehandlung mit GBL und wahrscheinlich auch mit Reserpin schaltet den Einfluß postsynaptischer Dopaminrezeptoren auf die Dopabildung aus und ergibt somit die Möglichkeit, den Einfluß präsynaptischer Autorezeptoren getrennt zu studieren (siehe Hjorth et al, Life Sei., Band 28, Seiten 1225 bis 1238, 1981). Die Wirkung beider Enantiomeren auf die Dopabildung wird durch den Dopaminrezeptorantagonisten Haloperidol blockiert. Diese Erkenntnisse zeigen deutlich eine Stimulierung.präsynaptischer Dopaminrezeptoren (Autorezeptoren).

Bei nicht mit GBL oder Reserpin vorbehandelten Ratten wirken die beiden Enantiomeren unterschiedlich auf die Dopabildung bei Dosierungen zwischen- 0,053 und 64 mg/kg: Die (+)-Form bewirkt eine Abnahme, während die (-)-Form eine Steigerung der Dopabildung im Striatum und keine Veränderung im Randbereich verursacht. Diese Veränderungen der Dopabildung haben ein Gegenstück in entsprechenden Veränderungen der Werte

493

Vl Ο' -27-

der Dopaminmetaboliten 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und Homovanillinsäure. Diese unterschiedliche Wirkung der beiden, Enantiomeren wird nachfolgend kommentiert.

2. Postsynaptische dopaminergische Rezeptoragonistenaktivität von (+)-3-PPP.

Bei reserpinbehandelten Ratten bewirkt (+)-3-PPP eine ausgesprochene Stimulierung der lokomotorischen Aktivität bei Dosierungen zwischen . 0, 25 und 64 mg/kg. Der Effekt wird durch Haloperidol blockiert. Diese Erkenntnisse zeigen deutlich eine stimulierende Wirkung von (+)-3-PPP auf postsynaptische dopaminergische Rezeptoren. Die (-)-Form verursacht nur eine sehr schwache Stimulierung der motorischen Aktivitat bei reserpinvorbehandelten Ratten, was im Grunde eine Abwesenheit stimulierender Wirkung auf postsynaptische dopaminergische Rezeptoren zeigt.

3. Postsynaptische dopaminergische Rezeptorantagonistenaktivität von (-)-3-PPP.

Die lokomotorisch stimulierende Wirkung des Dopaminrezeptoragonisten Apomorphin wird durch (-)-3-PPP antagonisiert. Diese Wirkung ist eindeutig nach einer Dosis von 8 mg/kg subkutan von (-)-3-PPP, jedoch nicht nach 2 mg/kg. Somit erfordert die postsynaptische Rezeptorantagonistenaktivitat eine größere Dosis als die präsynaptische Rezeptorantagonistenaktivitat, welche nach Dosen bis herab zu 0,25 mg/kg in Erscheinung tritt. Die oben erwähnte Fähigkeit von (-)-3-PPP, die Dopabildung zu stimulieren und die Dopaminmetaboliten --Werte im Ratten-Striatum zu steigern, zeigt weiterhin eine Blockierung postsynaptischer Dopaminrezeptoren, was zu einer durch Rückkopplung vermittelten Stimulierung dopaminergischer Neuronen führt..

Weiterhin wurden (-)-3-PPP und racemisches 3-PPP bezüglich des Antagonismus von apomorphininduzierter lokomotorischer Stimulierung verglichen. Jede der Formen von 3-PPP wurde

Γ Ό \ -28-

subkutan in einer Dosis von 8 mg/kg 20 Minuten und Apomor-

phin in einer -Dosis von 1 mg/kg subkutan 5 Minuten vor dem

Einsetzen der Ratten in die Motron-Boxen während 3 0 Minuten

injiziert. Gezeigt sind die Zählungen je 30 Minuten, Mittel-

werte + s.e.m. und eine Reihe von Experimenten (n). Wie in der Tabelle demonstriert ist, antagonisierte (-)-3-PPP diese Stimulierung, während das Racemat dies nicht tat.

Die (-)-Form von 3-PPP hat eine auffallend antagonistische Wirkung gegenüber der lokomotorisch stimulierenden Aktivität von (+)-Amphetamin. Diese Wirkung ist wahrscheinlich das Ergebnis der gleichzeitigen Stimulierung von präsynaptischen dopaminergischen Rezeptoren und teilweiser Blockierung von postsynaptischen dopaminergischen Rezeptoren. Alle antipsy- \ chotischen Hauptmittel, die derzeit in Verwendung sind, sind wirksame Amphetaminantagonisten, und eine solche Aktivität wird als auf antipsychotische Wirkung hinweisend angesehen.

Schlußfolgerung

Die betrachteten Verbindungen sind zentrale wirkende selektive Dopamin-Autorezeptor stimulierende Mittel und somit von großem klinischem Interesse bei der Behandlung psychotischer Störungen, wie von Schizophrenie und einer Reihe anderer Krankheitszustände, wie Tardivus-Dyskinesie, Huntingtons Chorea, Alkoholismus und Drogenmißbrauch, wobei diese psychotischen Erkrankungen und andere Krankheitszustände möglicherweise mit einer pathologischen Steigerung der zentralen Dopamintransmission verbunden sind. Extrapyramidale motorisehe Störungen vom Choreatyp werden mit den Verbindungen nach der Erfindung vermieden. Im Vergleich mit den bekannten Racematen haben die reinen Enantiomeren nach der Erfindung

. eine bessere Wirksamkeit bei der vorgeschlagenen Behandlung, , indem sie eine unerwartete postsynaptische Dopaminantagonistenaktivität zusätzlich zu der präsynaptischen Dopaminantagonistenaktivität besitzen.

249351 8

Tabelle

Antagonismus von apomorphininduzierter lokomotorischer Stimulierung

Vehikel (Kontrolltest) 174 + 15 (10)

Apomorphin 513+35 (10)^a)

(_)_3_ppp ₊ Apomorphin 276 + 50 (5)^b^

(+)-3-PPP + Apomorphin 443 +26 (5)^c)

a) unterscheidet sich von dem Kontrolltest, ρ 0,001

b) unterscheidet sich von Apomorphin, ρ 0,005

c) nicht wesentlich verschieden von Apomorphin, unterscheidet sich von dem Kontrolltest, ρ 0,001

Die Verbindung (-)-N-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin

und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren

zur Anwendung dieser Verbindungen in der Therapie stellen

die beste Ausführungsform der Erfindung dar.

1 AP C 07 D/249 351/8

Astra Läkemedel AB - DDR

In analoger Weise wurden die folgenden erfindungsgemäßen 5 Verbindungen hergestellt:

CH₂CH₂CH

CH₃O

CH₃O-

Cl

F. ⁰C

183-184

205-208

la]

(-)1.28^C

(-)5.20^c

CH₃-C	U PU Πί," ΙΠη" 2 2	H-	186-188	(-)7.85
		-	" 209-210	(-)8.30
^C-Ü3 CH		H	184-185	(-Ϊ6.9Ί
^Ci3 CH,

CH

CH.

;CH

CH.

CH

179-181

193-195

CH

(-)3.05^c

(-)5.59⁽

_Λ r- /^w J

αγ\ Π "

H (-)4.43⁽

Sämtliche aromatischen und monoalkylsubstituierten Carbamate wurden/in Analogie zu dem Verfahren hergestellt, das für (τ-) -N^Propyl-3- [3- (propylcarbamoyloxy) -phenyl\-piperidinhydrochlorid nachfolgend beschrieben ist. Die Isocyanate wurden in Analogie zu bekannten Verfahren gewonnen.

Herstellung von (-)-N-Propyl-3-[3-(propylcarbamoyloxy)-phenyl] -piperidinhydrochlorid

Ein Gemisch von (-)-N-Propyl-3-(hydroxyphenyl)-piperidinbase (3,0 g, 0,0137 Mol) in Toluol (40 ml) und Propylisocyanat (2,34 g, 0,0274 Mol) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. HCl-gesättigter Äther wurde zugegeben, wobei weiße Kristalle erhalten wurden. Filtration und Umkristallisation aus Acetonitril ergaben die erwünschte Verbindung.

Ausbeute: 7 5 % der Theorie, F. = 186 bis 188° C, TctJ²°_D = (-) 7,85° (C = 2,1, MeOH).

Das Diisopropylcarbamat wurde in Analogie zum Verfahren für (-)-N-Propyl-3-[3-(piperidincarbamoyloxy)-phenyl]-piperidin aus dem entsprechenden Diisopropylcarbamoylchlorid hergestellt.

Eine Lösung von Piperidincarbamoylchlorid (4,03 g, 0,0273 Mol) und (-)-N-Propyl-3-(hydroxyphenyl)-piperidin (2,0, 0,0091 Mol) in Pyridin ( 25 ml) wurde bei 60° C 4 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde sorgfältig verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther und Tetrahydrofuran gewaschen. Umkristallisation aus Acetonitril ergab das reine Produkt. Ausbeute: 57 % der Theorie, [aj²⁰ = (-) 8,3° (C = 2,1, MeOH).

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines reinen Enantiomeren substituierter Phenylazacycloalkane der allgemeinen Formel

20

worin Y OH, R COO, R²R³NCOO- oder RO bedeutet, wobei R
einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, wie 2,6-Dimethylphenylrest oder einen 3- oder 4-Hydroxyphenylrest oder einen 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylrest der allgemeinen Formel

R⁵COO

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
25

R⁷ ' .

-CH-N
R^{6 X}R⁸

bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² ein- Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenäthylrest, Benzylrest oder Phenylrest, die in dem aromatischen Teil mit einer Methyl-, Methoxy-,Hydroxyl—,

24 93 5 1 8

Nitro- oder Cyanogruppe oder einem Halogenatom mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet oder R² und R³ zusammengenommen

mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, der 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe Ν, 0 und S ent-

halten kann, und R eine Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei das Enantiomere die gleiche absolute Konfigu-

(*)
ration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom wie jene

des (-)-Enantiomeren der Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, hat, als Base oder pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man
15

a) ein reines Enantiomeres eines Äthers oder Esters der allgemeinen Formel

R^a0

mit der geeigneten absoluten Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom' ', worin R einen Kohlenwasserstoff rest oder Acylrest bedeutet, unter Bildung der Verbindung der Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe ist, in (-.) -enantiomerer Form aufspaltet oder

b) in einem reinen Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel

(H III

l m ^

mit der geeigneten absoluten Konfiguration an dem asymme-

trischen Kohlenstoffatom , worin Z SO H, Cl oder NH bedeutet, die Gruppe Z unter Bildung einer Verbindung der. Formel I, worin Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, in der

(-)-enantiomeren Form durch eine Hydroxylgruppe substituiert, oder

c) die (-)-enantiomere Form der Verbindung der allgemeinen Formel I
10

worin OH bedeutet, in eine Verbindung der gleichen Formel und der gleichen absoluten Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom^ , worin Y R COO, R²R³NCOO oder

RO bedeutet, umwandelt, indem man die ersterwähnte.Verbindung mit einem geeigneten Carbonsäurehalogenid R COX oder Carbonsäureanhydrid (R CO)-O oder mit einem geeigneten Carbamoylhalogenid R²R³NCOX oder Isocyanat R²NCO in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder einer Säure, wie H_SO . oder CF~ COOH, oder mit einem ge-

^z ^{4 J} 4
eigneten Allyl- oder Ben2ylhalogenid R X in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Kaliumtertiärbutoxid, wobei X ein Halogen bedeutet, behandelt oder

d) ein reines Enantiomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ki . IV

J D I

mit der geeigneten absoluten Konfiguration in eine Verbindung der Formel I mit der erwünschten absoluten Konfi-

(*)
guration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom durch Alkylierung des Stickstoffatoms mit einem geeigneten Alkylierungsmittel umwandelt oder

e) ein reines Enantiomeres einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

mit der geeigneten absoluten Konfiguration, worin M und M² gleich oder verschieden sind und jeweils -CH_- oder _xC=0 bedeutet und die gestrichelten Linien Bindungen bedeuten, von denen eine, wenn sie in Nachbarschaft zu der Gruppe ^C=O steht, offen und durch Wasserstoffatome ersetzt sein kann und M³ -C-C-H₁- bedeutet, wenn M und M²

beide die Gruppen -CH_- bedeuten, und in anderen Fällen M³ n-C-,Η- bedeutet und R H oder R CO ist, in eine Verbindung der Formel I mit der erwünschten absoluten Konfi-

guration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom umwandelt, worin Y eine Hydroxyl-, Allyloxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, indem man die Amid- oder Imidfunktion und, falls vorhanden, die Esterfunktion R COO reduziert oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

entweder mit einer C_-C - oder einer C^-C.-Doppelbindung, worin R^e H oder Benzyl bedeutet, durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, mit der erwünschten (-)-entantiomeren Form umwandelt oder

g) ein reines Enantiomeres einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel

HO

mit der geeigneten absoluten Konfiguration, . worin eine der Gruppen Z und Z² eine austretende Gruppe bedeutet und die andere dieser beiden Gruppen NH(CH-)-CH-, oder Z und Z² beides austretende Gruppen sind, in eine Verbindung der Formel I, worin Y OH ist, mit der erwünschten (-)-enantiomeren Form umwandelt, indem man die Verbindung der Formel VII oder, wenn eine der Gruppen Z und Z² NH(CH-J-CH₁ bedeutet, ein Säureadditionssalz derselben, mit einer Base, wie (C-H₁-)-.N oder K-CO-, behandelt, wobei die Verbindung der Formel VII zusammen mit einer äquivalenten Menge eines Amins CH-, (CH-) _-NH₂ oder eines Säureadditionssalzes desselben behandelt wird, wenn Z und Z² beide austretende Gruppen sind, oder

h) ein racemisches Gemisch oder ein mit einem der Enantiomeren einer Verbindung der Formel

teilweise angereichertes Gemisch einer Enantiomerentren-

/, Q ^ ζ 1

Ω. *J W «J i

£ 4

nung unter Gewinnung des erwünschten Enantiomeren der Verbindung I unterzieht 'und

gegebenenfalls eine in den Methoden a)- bis h) erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder ein in den Methoden a) bis h) erhaltenes Salz in die Base oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Y OH, R COO,

4 1

R²R³NCOO- oder R 0 bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, einen 2,6-Dimethylphenyl- oder 3- oder 4-Hydroxyphenylrest oder einen 3- oder 4-Alkanoyloxyphenylrest .bedeutet, R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenäthylrest, Benzylrest oder Phenylrest bedeutet, R³ H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be-

4
deutet und R einen Allyl- oder Benzylrest bedeutet.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Y OH R¹COO- oder R²R³-NCOO- bedeutet.
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man (-)-N-n-Propyl-3-(3-hydroxyphenyl)-piperidin in der Form der Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säuresalzes derselben gewinnt.