CH630919A5 - Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten. - Google Patents

Description

630919

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PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Aminopropanolderivaten der Formel I : att

OCH--CH-CH--NH-A-B-R

-CH

in der

A einen Alkylenrest,

B ein Schwefelatom oder .einen Valenzstrich und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II :

OCH_-X-CH_—Y

.N-CH

in der

Y einen reaktiven Rest darstellt, und

X die Gruppe > C = O oder > CH — Z bedeutet,

wobei

Z eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann,

mit einer Verbindung der Formel III:

H2N-A-B-R (III),

in der

A, B und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, dass X die Gruppe > C = O bedeutet, anschliessend reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanolderivate der Formel I:

>CHo-CH-CH0-NH-Ä-B-R

N-CH

in der

A einen Alkylenrest,

B ein Schwefelatom oder einen Valenzstrich und R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. Zur Herstellung wird erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel II :

OCH_-X-CH_-Y

-CH

iti der

Y einen reaktiven Rest darstellt und

X die Gruppe > C = O oder > CH — Z bedeutet,

wobei

Z eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann,

mit einer Verbindung der Formel III:

H2N-A-B-R (III),

in der

A, B und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, dass X die Gruppe > C = O bedeutet, anschliessend reduziert.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze können eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren bewirken und sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz-und Kreislauferkrankungen eignen.

Die Alkylenreste A sind bevorzugt verzweigt und können 2 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die Alkylgruppe R kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthanol, n-Buta-nol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.

Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe > C = O erfolgt z.B. mittels komplexer Metallhydride wie z.B. Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.

Zur Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronen-säure, Maleinsäure, Benzoesäure um.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Substanzen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyä-thylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süsstoffe enthalten.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind ausser den in den nachstehenden Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:

5-(2-Hydroxy-3-sek.-butylaminopropoxy)-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-carbolin ;

5-[2-Hydroxy-3-(l-methylmercaptoisopropylamino)propoxy]-l-oxo-2-methyl-1,2-dihydro-ß-carbolin.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

630 919

Beispiel 1:

5-( 2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy ) -l-oxo-2-methyl-l ,2-di-hydro-'fi-carbolin.

Die Lösung von 6,8 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-l-oxo-2-methyl-l ,2- 5 dihydro-ß-carbolin in 50 ml Isopropylamin wird 2 d bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird eingedampft und der feste Rückstand in verdünnter Essigsäure gelöst. Die essigsaure Lösung wird mehrfach mit einer 1:1-Mischung von Essigester und Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 2N-Natronlauge alkalisch 10 gestellt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt und aus Essigester unter Zusatz von Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g (~30% d. Th.) 5-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-carbolin vom Schmp. 175° C.

Zur Überführung in das Acetat löst man die oben erhaltene Base 15 heiss in Essigester und fügt die stöchiometrische Menge Eisessig zu. Nach Erkalten und Abdampfen des grössten Teils des Essigesters erhält man praktisch quantitativ 5-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-carbolin als Acetat vom Schmp. 182-184° C. 20

Beispiel 2:

25

5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy j-l-oxo-2-methyl-l ,2-di-hydro-'fi-carbolin.

5,8 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-car-bolin werden in einer Mischung von 100 ml tert.-Butylamin und 25 ml Äthylenglykoldimethyläther gelöst. Die Lösung wird 4 d bei 30 Raumtemperatur aufbewahrt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure aufgenommen und die essigsaure Lösung mit Essigester ausgeschüttelt.

Die wässrige Phase wird alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trockenen und Behandeln mit A-Kohle dampft 35 man die Chloroformlösung ein und erhält 3,3 g (44% d. Th.) 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-carbolin vom Schmp. 217-220° C.

Die oben erhaltene Base wird in ca. 50 ml Methanol gelöst und mit 0,8 ml Eisessig versetzt. Nach Zugabe von ca. 50 ml Äther fällt 40 langsam ein Niederschlag. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 2,6 g 5-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1 -oxo-2-methyl-1,2-dihydro-ß-carbolin als Acetat vom Schmp. 221-223° C.

Beispiel 3:

5-[ 2-Hydroxy-3- ( l-methylmercapto-2-methylisopropylamino ) propoxy ]-l-oxo-2-methyl-l ,2-dihydro-ß-carbolin.

3,8 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-car-bolin und 10,0 g l-Methylmercapto-2-methylpropylamino-2 werden zusammen im Ölbad erwärmt, bis eine homogene Mischung entstanden ist. Man läßt 5 d bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit Toluol und dampft im Vakuum ein, zuletzt längere Zeit bei höherer Temperatur. Den Rückstand nimmt man in verdünnter Essigsäure auf und filtriert von unlöslichem Material ab. Die essigsaure Lösung wird alkalisch gestellt, der dabei ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Das noch nicht ganz reine Produkt wird heiss in Essigester gelöst und mit 0,4 ml Eisessig versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird nochmals aus Essigester unter Zusatz von etwas Eisessig und Äther umkristallisiert. Man erhält schliesslich 1,5 g(~24% d. Th.) 5-[2-Hydroxy-3-(l-methylmer-capto-2-methylisopropylamino)propoxy]-l-oxo-2-methyl-l,2-dihy-dro-ß-carbolin als Acetat vom Schmp. 138-140° C.

Das in den Beispielen 1-3 als Ausgangsmaterial verwendete 5-(2,3-Epoxypropoxy)-1 -oxo-2-methyl-1,2-dihydro-ß-carbolin wird folgendermassen erhalten:

21,6 g 5-Methoxy-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-carbolin [hergestellt nach G. Blaikie und W.H. Perkin, Jr., „J. ehem. Soc." 125,296 (1924)] wird in einer Mischung aus je 150 ml 47%iger wässriger HBr und 40%iger HBr in Eisessig 10 h zum Sieden erhitzt. Das anfangs unlösliche Material geht dabei in Lösung. Man giesst in 11 Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Der Rückstand wird in 11 Chloroform/Methanol 1:1 gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und anschliessend eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Essigester/Äther 1:1 verrieben und abgesaugt. Man erhält 14,2 g (~70% d. Th.) chromatographisch nahezu reines 5-Hydroxy-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-carbolin, das sich oberhalb 300°C zersetzt.

Das oben erhaltene Produkt wird in 100 ml Epichlorhydrin suspendiert und die Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur während ca. 6 h tropfenweise mit 70 ml 2N-Natriummethylatlösung versetzt. Man rührt noch 2 d weiter und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 400 ml Chloroform/Methanol 1:1 aufgenommen, die Lösung mit Aktivkohle sowie Bleicherde behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird nacheinander aus Essigester und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,8 g (~33% d. Th.) 5-(2,3-Epoxypropoxy)-l-oxo-2-methyl-l,2-dihydro-ß-carbolin, das sich etwa ab 250° C langsam zersetzt.