CH626617A5 - Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines - Google Patents

Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines Download PDF

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CH626617A5
CH626617A5 CH386180A CH386180A CH626617A5 CH 626617 A5 CH626617 A5 CH 626617A5 CH 386180 A CH386180 A CH 386180A CH 386180 A CH386180 A CH 386180A CH 626617 A5 CH626617 A5 CH 626617A5
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CH
Switzerland
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group
pyrrolo
preparation
benzazepin
mixture
Prior art date
Application number
CH386180A
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English (en)
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Joshua Rokach
Joseph George Atkinson
Clarence Stanley Rooney
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Merck & Co Inc
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo-(2,l-b)-[3]-benzazepinen. Diese Verbindungen können als pharmazeutische Mittel zur Skelettmuskelentspannung und als Beruhigungsmittel verwendet werden.
Während der letzten Jahre erhielten sogenannte tricyclische Verbindungen, wie z.B. Amitriptylin, Cyclobenzaprin, Nortriptylin und Protriptylin Bedeutung als zentralwirksame pharmakologische Mittel. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen zur Verfügung, welche eine Aktivität zur Entspannung von Skelettmuskeln und als Beruhigungsmittel zeigen.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
(X)
(Y)
CHCH^CH^N
bzw. von Salzen dieser Verbindungen, z.B. von cis-transgeometri-
schen Isomeren in reiner Form oder in Mischung bereitzustellen, wo-
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bei in dieser Formel die punktierte Linie zwischen den Stellungen 5 und 6 eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet, ,
n 3, 2 oder 1 ist,
m 4,3,2 oder 1 bedeutet, und wobei X und Y unabhängig voneinander die folgende Bedeutung haben:
(1) Wasserstoff,
(2) ein Halogenatom, nämlich Chlor, Brom, Fluor oder Jod,
(3) eine Formylgruppe,
(4) eine Niederalkanoylgruppe und insbesonders ein Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetylgruppe, eine Pentanoylgruppe oder eine 2-Methylpropanoylgruppe,
(5) eine Niederalkylgruppe und besonders eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die entweder gerad oder verzweigt ist, wie z.B. eine Methylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Pentyl-gruppe,
(6) eine Alkoxycarbonylgruppe und insbesonders Cj-Cs-Alkoxy-carbonyl,
(7) eine Hydroxyniederalkylgruppe und insbesonders Hydroxy-Cj-C3-alkyl,
(8) eine perhalogenierte Niederalkylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Trifluormethylgruppe,
(9) eine Niederalkoxygruppe und insbesonders eine Niederal-koxygruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Methoxygruppe oder die Propoxygruppe,
(10) eine Cyanogruppe,
(11) eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylthiogruppe,
(12) eine Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine Alkyl-thiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylthio-gruppe oder die Propylthiogruppe,
(13) eine Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine Al-kylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Me-thylsulfonylgruppe oder die Isopropylsulfonylgruppe,
(14) eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfonylgruppe,
(15) eine Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine Al-kinylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Me-thylsulfinylgruppe,
(16) eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfinylgruppe,
(17) eine Aminogruppe,
(18) eine Niederalkanoylaminogruppe und insbesonders eine Al-kanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetylamino- oder Pentanoylaminogruppe,
(19) eine Niederalkylaminogruppe und insbesonders eine Alkyl-aminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(20) eine Di(niederalkyl)aminogruppe und insbesonders eine Di-(alkyl)aminogruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(21) eine Hydroxygruppe,
(22) eine N-Niederalkylcarbamoylgruppe und insbesonders eine N-Alkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(23) eine N,N-Di(niederalkyl)carbamoylgruppe und insbesonders eine N,N-Di(alkyl)carbamoylgruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(24) eine Nitrogruppe,
(25) eine Di(niederalkyl)sulfamoylgruppe, und insbesonders eine Di(alkyl)sulfamoylgruppe, die in beiden Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
(26) eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe und insbesonders eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sowie
(27) eine N-Niederalkylcarbamoyloxygruppe und insbesonders eine Alkylcarbamoyloxygruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, insbesonders eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe und insbesonders eine Alkenyl-gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Niedercycloalkyl-gruppe und insbesonders eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und R2 bilden miteinander zusammen mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-Morpholinylgruppe.
In bevorzugten Verbindungen ist n 1 oder 2 und X befindet sich in 2- und/oder 3-Stellung.
Erhaltene Verbindungen, in welchen X und/oder Y die Cyanogruppe bedeuten, können in entsprechende Formylverbindungen überführt werden.
Weitere bevorzugte Verbindungen weisen die folgende Formel auf
CHCH„CH_N
worin X und Y wie oben definiert sind und
R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in welchen einer der beiden Substituenten X und Y Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe oder eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Aus den erfindungsgemass erhaltenen Verbindungen können pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hergestellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Salze werden gewöhnlich nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt und sind beispielsweise folgende Säureadditionssalze: Hydrochlorid, Maleat, Sulfat, Phosphat, Zitrat, Tartrat, Succinat und ähnliche. Diese pharmazeutisch annehmbaren Salze sind im allgemeinen in ihrer Wirksamkeit der freien Aminoform äquivalent, wenn man berücksichtigt, dass gleiche stöchiometrische Mengen angewandt werden.
Die nach dem erfmdungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen existieren als cis-trans-geometrische Isomere und sie sind nach üblichen Trenntechniken auftrennbar. Derartige Isomere, und zwar in reiner Form oder als Mischung können nach dem erfmdungsgemässen Verfahren hergestellt werden.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die oben beschriebenen neuen Pyrrolobenzazepine, die nach dem erfmdungsgemässen Verfahren hergestellt werden, als Mittel zur Entspannung der Skelettmuskeln angewandt werden können, um Muskelspasmen oder ähnliche Muskelanomalien, die aufgrund von Verletzungen entstehen oder mit diesen zusammenhängen sowie aufgrund von Krankheiten oder welche spontan, ohne bekannten Grund auftreten, angewandt werden können. Muskelspasmen, Spastizität und verwandte klinische Unregelmässigkeiten, welche eine Muskelhyperaktivität oder einen gesteigerten Muskeltonus mit sich bringen, betreffen einen grossen Bevölkerungsanteil. Derartige klinische Unregelmässigkeiten, welche zur Muskelhyperaktivität führen, schliessen auch die cerebral bedingte Spastizität ein, welche aufgrund von Hirnverletzungen oder Tumoren auftreten können. Eine andere verwandte Störung ist cerebrale Lähmung. Andere klinische Störungen, welche eine tonische Skelettmuskelhyperaktivität mit sich bringen, sind die Par-kinson'sche Krankheit, Muskelstarre, Muskelspasmen mit traumatischem Ursprung einschliesslich Kreuzbein- und Lendenwirbel (low-back) und Halswirbeldornsyndrome, viele orthopädische Defor-
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mierungen, arthritische Zustände, Muskelentzündung (Myositis), Verletzungen aufgrund des Peitschenschlagphänomens, Frakturen, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Bandscheibenverletzungen. Gegenwärtig werden eine Vielzahl von Medikamenten verwendet, um klinische Störungen zu lindern oder zu korrigieren, die zu Muskelhyperaktivität einschliesslich Muskelspasmen, Spastizität und Muskelstarre sowie den damit verbundenen Schmerzen führen. Aber die Verabreichung dieser verschiedenen Materialien wird unglücklicherweise von Nebenwirkungen begleitet sowie von Toxizität und/ oder dem Fehlen einer Spezifität, welche deren Anwendbarkeit einschränken. Gegenwärtig besteht ein unbefriedigtes Bedürfnis nach einer Medikation, welche hoch spezifische auf Muskelhyperaktivität wirksam ist, welche mit verschiedenen klinischen Störungen zusammenhängt, die oral oder parenteral verabreicht werden kann und wobei diese Medikamente minimale Nebenwirkungen oder Kontraindikationen aufweisen.
Bei der Behandlungsweise und bei der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten, sei festgestellt, dass die genaue Einheitsdosierungs-form und der Dosierungsspiegel von der Krankheitsgeschichte des Individuums, welches behandelt werden muss, abhängen und dementsprechend bleibt dies dem behandelnden Therapeuten überlassen. Im allgemeinen stellen die neuen Verbindungen den gewünschten Effekt der Skelettmuskelentspannung (Relaxation) her, wenn sie in einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Jede übliche pharmazeutische Form kann angewandt werden, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Elixiere und wäss-rige Suspensionen, die etwa 0,1 bis etwa 30,0 mg der dieser Verbindungen pro kg Körpergergewicht täglich zur Verfügung stellen. Dementsprechend enthalten Tabletten, die zwei- bis viermal pro Tag verabreicht werden, geeigneterweise von etwa 0,5 bis etwa 75,0 mg der Verbindungen; jedoch besteht ein bevorzugter Bereich der Einheitsdosierung in Form von Tabletten der von etwa 2,0 bis etwa 40,0 mg der beschriebenen Verbindungen pro Tablette reicht. Sterile Lösungen für die Injektion, die etwa 1 bis etwa 30,0 mg der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen pro Dosis enthalten und welche 2 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden, stellen geeignete Verabreichungsformen dar.
Die neuen Verbindungen sind auch Beruhigungsmittel. Für diese Anwendungsform können die Verbindungen in der gleichen Weise und in der gleichen Dosierung angewandt werden, wie dies oben für die Anwendung als Muskelrelaxans angegeben ist.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Pyrrolobenzazepine zur Verfügung zu stellen, die als skelettmuskelentspannende Mittel und als Beruhigungsmittel nützlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei in dieser Formel die punktierte Linie, X, Y, m und n wie oben definiert sind, mit einem Aminopropylen trisubstituierten Phos-phoran der allgemeinen Formel
R1
(R3)3p = chch2ch2:
(Iii)
R2
wobei R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die so erhaltenen Produkte in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Erfindungsgemäss erhältliche Nitropyrrolobenzazepine sind als s Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Amino-, Al-kylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminopyrrolobenzazepine verwendbar.
Die Aminoverbindungen werden z.B. hergestellt, indem man die Nitroverbindungen über einem Edelmetallkatalysator und zwar vor-10 zugsweise Palladium auf Kohle in einem niederen Alkohol reduziert.
Die Alkylaminoverbindungen können hergestellt werden, indem man die entsprechende Aminoverbindung in einen Trialkylortho-ameisensäureester bis zur Rückflusstemperatur während 2 bis 8 Stunden erhitzt und anschliessend das so erhaltene Produkt mit ei-15 nem Alkalimetallborhydridreagenz reduziert.
Die Dialkylaminoverbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man reduktive Alkylierung der entsprechenden Amine mit Formaldehyd in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie z.B. Na-triumcyanoborhydrid, Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-20 katalysators oder Erhitzen auf Rückfluss mit Ameisensäure wie bei der Eschweiler-Clarke-Reaktion anwendet.
Die Alkanoylaminoverbindungen werden gewöhnlich hergestellt, indem man das entsprechende Amin mit einem Alkanoylanhydrid bei 20 bis 50 °C, vorzugsweise in der Gegenwart einer organischen 25 Base wie z.B. Pyridin behandelt.
Formylpyrrolobenzazepine können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Cyanoverbindung oder das Carbinolzwi-schenprodukt mit einer Nickelaluminiumlegierung in Ameisensäure oder wässriger Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50°C 30 bis zur Temperatur des Rückflusses während 30 Minuten bis 5 Stunden reduziert.
Alkyl-, und Di(alkyl)carbamoylverbindungen können aus den entsprechenden Carboxylverbindungen hergestellt werden, indem man das Säurechlorid herstellt und sodann mit einem Alkylamin 35 oder einem Dialkylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder ähnlichem bei — 20° C bis Rückflusstemperatur behandelt bis die Reaktion vollständig ist.
Alkoxycarbonylverbindungen können hergestellt werden, indem man entsprechende Carboxyverbindungen in einem niederen Al-40 kohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure auf 50" C bis zur Temperatur des Rückflusses während 1 bis 8 Stunden erhitzt.
Neue Verbindungen, welche einen Trifluormethylthio- oder einen Alkylthiosubstituenten im Benzolring aufweisen, können hergestellt 45 werden, indem man die entsprechenden Jod- oder Bromverbindungen mit Trifhiormethylthiokupfer (hergestellt durch Reaktion von Kupferpulver mit Bis(trifluormethylthio)-Quecksilber) oder einem Kupfer (I)-AIkylsulfid in einem polaren, organischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Chinolin oder Hexamethylphosphor-50 amid bei 50 bis 200° C während 0,5 bis 24 Stunden umsetzt.
Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II Gruppe A
6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[ 3 ]-benzazepme Präparat I
Herstellung 6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]-[3 J-benzazepin-
Il-on
Schritt A: Herstellung von 1- ( 2-Phenäihyl) -pyrrol-
2-carboxylsäure und I-( 2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol-
2-carboxylsäure
Methode A : Herstellung von l-(2-Phenäthyl)pyrrol-
2-carboxylsäure
65 10,0 g Methylpyrrol-2-carboxylat in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wurden portionenweise mit Natriumhydrid (2,21 g) bei 25e C behandelt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurden 11,52 g Styroloxyd zugesetzt und die Mischung wurde auf
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115°C während einer Stunde erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde in 600 ml Eis wasser eingegossen und mit zweimal je 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH 1 mit 6-normaler Salzsäure angesäuert, um das Produkt auszufällen, welches durch Filtration gesammelt wurde, anschliessend wurde das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es zeigte einen Schmelzpunkt von 183 bis 185°C.
Ungesättigte Säure, nämlich trans-1 -Styrylpyrrol-2-carboxyl-säure, 24,4 g, wurde in 200 ml Äthanol suspendiert bei 1 g 10% Palladium auf Kohle anwesend war und man hydrierte unter 3 Atmosphären Wasserstoffdruck bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet war. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Produkt, nämlich l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carboxylsäure durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten und es zeigte einen Schmelzpunkt von 124 bis 125°C.
Methode B: Herstellung von l-(2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol-
2-carboxylsäure
Zu 75 g Kaliumcarbonat in 300 ml Dimethylformamid wurden Schrittweise 84 g 2-Phenäthylbromid und 63,5 g 2-Carbomethoxy-4-cyanopyrrol zugefügt. Die Mischung wurde auf einem Ölbad auf 85°C während 4 Stunden erwärmt und anschliessend wurde in 1000 ml Wasser eingegossen und extrahierte mit 3mal je 1000 ml Äther. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, anschliessend filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml frisch destilliertem Äther behandelt und der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man 82,8 g (77%) l-(2-Phen-äthyl)-2-carbomethoxy-4-cyanopyrrol erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 109 bis 110°C zeigte.
Eine Mischung aus 80,3 g l-(2-Phenäthyl)-2-carbomethoxy-4-cyanopyrrol, 23,3 g Kaliumhydroxyd und 900 ml Äthanol wurde auf 75° C während 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde sodann zur Trocknen eingedampft und der Rückstand wurde in 1000 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 6-normaler HCl auf pH 1 angesäuert, wodurch l-(2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol-2-carboxylsäure ausfiel. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 72 g (95%) erhielt, die einen Schmelzpunkt von 195 bis 195,5°C zeigte.
Unter Anwendung der im Präparat 1, Schritt A beschriebenen Verfahrensweise, können die am Kern substituierten l-(2-Phen-äthyl)-pyrrol-2-carboxylsäuren der Tabelle I erhalten werden, wenn die angegebenen molaren Äquivalente anstelle von Styroloxid (B) oder 2-Phenäthylhalogenid (D) oder Methylpyrrol-2-carboxylat (C) aus Präparat 1 angewandt werden:
C02CH3
CH2CH2-Z
wobei Z Jodid, Bromid, Tosylat oder Mesylat bedeutet
Tabelle I
Verbindung Phenylreagenz Pyrrolreagenz, C Produkt, A Schmelzpunkt
00m BoderD (X)n (Y)m(X)n ln*C
1.
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9.
10.
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15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
H H H H H H H H H
O
4'-0 - C - NHCH3
4'-NH - COOCH3
4'-CH3
H
H
H
H
H
H
H
H
4'-NH - COCH3 H
(B) (B) (B) (B) (D) (B) (D) (B) (B)
(B) (B) (B) (D) (D) (D) (D) (D) (B) (B) (D) (D) (D)
4-S02N(CH3)2
4-S02CH3
4-S02CH(CH3)2
4-S02CF3
4-CN
4-COOC2H5 4-N02 4-COCH3 4-CF,
H H H
4,5-Br2 4-Br
4-C1
5-CN 3,4,5-Br3 4-SCF3 4-CON(CH3)2 4-CH33,5-Br2 3,4,5-Br3 4-CHO
4-S02N(CH3)2 4-S02CH3 4-S02CH(CH3)2 4-S02CF3
4-CN 195-195,5
4-COOC2H5
4-N02
4-COCH3
4-CF3
4'-OCONHCH3 4'-NHCOOCH3 4'-CH3
4,5-Br2 178-179
4-Br
4-C1 117-120
5-CN
3,4,5-Br3 182-184
4-SCF3 123-125
4-CON(CH3)2
4-CH3-3,5-Br2
4'-NHCOCH3-3,4,5-Br3
4-CHO
626 617
6
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung
Phenylreagenz
Pyrrolreagenz, C
Produkt, A
Schmelzpunkt in °C
00m
B oder D
(X)n
00m (X)n
23.
4'-CH(CH3)2
(D)
H
4'-CH(CH3)2
24.
4'-SCH3
(D)
H
4'-SCH3
25.
3',4'-(CH3)2
(D)
4-CN
3',4'-(CH3)2-4-CN
26.
4'-OH
(D)
4-CN
4'0H-4-CN
27.
4'-OCH3
(D)
4-CN
4'-OCH3-4-CN
Schritt B: Herstellung von l-(2-Phenäthyl)-2,3-dibrompyrrol-
5-earboxylsäurechlorid
Zu einer Lösung von l-(2-Phenäthyl)pyrrol-2-carboxylsäure (105 g, 0,49 Mol) in Essigsäure 750 ml) wurden 156 g Brom während 30 Minuten bei 215°C zugefügt. Sodann wurde 100 ml Ameisensäure zugefügt und die Reaktionsmischung wurde in Eis gekühlt, wodurch mäeine Ausbeute von 66 g (o,18 Mol) l-(2-Phenäthyl)-2,3-dibrom-pyrrol-5-carboxylsäure erhielt, nachdem man das Lösungsmittel entfernt hatte. Erhitzen der so erhaltenen Säure in einem Überschuss an Thionylchlorid während einer Stunde ergab das Säurechlorid in nahezu quantitativer Ausbeute, nachdem man das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt hatte, und mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet hatte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, Schritt B^ber unter Anwendung von Chlor anstelle von Brom wurde l-(2-Phenäthyl)-2,3-dichlor-5-pyrrolcarboxylsäure erhalten.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1 Schritt B wurden die mono- und dibromierten Säurechloride, die in der Tabelle II angegeben sind, erhalten, wenn eine äquivalente Menge der geeigneten freien Säure aus Tabelle I die in Präparat 1 Schritt B angewandte l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carboxylsäure ersetzt und wenn entweder 1 oder 2 Äquivalente Brom mit dieser Verbindung umgesetzt werden.
40
COOH
1) Br2
2) SOCl2
te Menge der freien Säuren ersetzt wird, die in Tabelle I aufgeführt sind.
Schritt C: Herstellung von 2,3-Dibrom-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-
[ 2,1-b ]-[3]-benzazepin-l 1-on
Zu einer Lösung von l-(2-Phenäthyl)-4,5-dibrompyrrol-2-carboxylsäurechlorid (40 g, 0,102 Mol) in 800 ml sym-Tetra-chloräthan mit einer Temperatur von 140°C wurden 40 g (0,30 Mol) Aluminiumchlorid zugefügt. Nach 3 Minuten wurde die Reaktionslösung in Eis gekühlt, über 2000 g Eis gegossen und während 10 Minuten gerührt, anschliessend filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und die organischen Phasen vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein dunkles Öl (29 g) erhielt, welches auf Silicagel Chromatographien wurde, indem man mit Benzol eluierte und in 50 ml-Fraktionen aufteilte. Die Fraktionen 5 bis 13 wurden vereinigt, man dampfte ein und erhielt 20,3 g (0,057 Mol) 2,3-Dibrom-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132'C.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, Schritt C, aber unter Ersatz von l-(2-Phenäthyl)-4,5-dibrompyrrol-2-carb-oxylsäurechlorid durch eine äquimolare Menge der Säurechloride, die gemäss Präparat 1, Schritt B, hergestellt worden waren, wurden die 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-one, die in der Tabelle III aufgeführt sind, nach folgendem Verfahren hergestellt: ,
(X),
(Br)
COC1
Tabellen
Ausgangsmaterial
00m
Äquivalente
(Br)n au:
Brom
Präparat 1A
H
1
4-Br
Tabelle 1(12)
4'-CH3
2
4,5-Br2
Tabelle 1(10)
4'-OCONHCH3
2
4,5-Br2
Tabelle 1(11)
4'-NHCOOCH3
2
4,5-Br2
Tabelle 1(23)
4'-CH(CH3)2
2
4,5-Br2
Tabelle III
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1, Schritt 65 B, aber unter Auslassung des Halogenierungsschrittes, werden die entsprechenden Säurechloride erhalten, wenn die l-(2-Phenäthyl)-pyrrol-2-carboxylsäure in Präparat 1 Schritt B durch eine äquivalen-
Verbindung
00m
(X)n
Schmelzpunkt in°C
1.
H
2-S02N(CH3)2
2.
H
2-S02CH3
3.
H
2-S02CH(CH3)2
4.
H
2-S02CF3
Tabelle ///(Fortsetzung)
Verbindung
00m
(X)n
Schmelzpunkt in °C
5.
H
2-CN
146-147
6.
H
2-C02C2H5
7.
H
2-N02
8.
H
2-COCH3
9.
H
2-CF3
10. (113)
9-OCONHCH3
2,3-Br2
11. (114)
9-NHCOOCH3
2,3-Br2
12. (112)
9-CH3
2,3-Br2
13.
H
2,3-Br2
130-132
14. (II 1)
H
2-Br
101-103
15.
H
2-C1
100-105
16.
H
3-CN
130-131
17.
H
1,2,3-Br3
150-155
18.
H
2-SCF3
19.
H
2-CON(CH3)2
20.
H
l,3-Br2-2-CH3
21.
9-NHCOCH3
1,2,3-Br3
22.
H
2-CHO
23. (116)
9-CH(CH3)2
2,3-Br2
24. (115)
9-SCH3
2,3-Br2
25.
8,9-(CH3)2
2-CN
26.
9-OH
2-CN
27.
9-OÇH3
2-CN
28.
H
2,3-Cl2
Fussnote: Die Nummern der Verbindungen, die in Tabelle III beschrieben sind, entsprechen den Nummern der Ausgangsmaterialien, die in Tabelle I beschrieben sind, aus welchen sie hergestellt wurden, wenn dies nicht anders angegeben ist. Beispielsweise wurde die Verbindung Nr. 5 der Tabelle III aus der Verbindung Nr. 5 der Tabelle I hergestellt. Die Verbindung 12 wurde aus der Verbindung 2 der Tabelle II hergestellt.
Schritt D: Herstellung von 6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]-
[3 J-benzazepin-ll-on
Eine Suspension aus 25 g (0,070 Mol) 2,3-Dibrom-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 200 ml Äthanol, die 25 ml Triäthylamin und 1 g 10% Palladium auf Aktivkohle enthielt, wurde unter einem Druck von drei Atmosphären Wasserstoff hydriert, wodurch man 6,ll-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 54 bis 55 °C nach Entfernung des Katalysators, Umkristallisieren aus Pe-troläther und Trocknen im Vakum zeigte. Die gleiche Verbindung wird ebenfalls erhalten, indem man das 2,3-Dichlorketon und das 1,2,3-Tribromketon der Hydrogenolyse unterwirft.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 1 Schritt D, aber unter Ersatz der 2,3-Dibrom-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-one, die dort angewandt wurden durch eine äqui-molare Menge der halogenierten Ketone, die in Tabelle III aufgeführt sind, wurden Ketone erhalten, die in der Tabelle IV aufgeführt sind.
Tabelle IV
(Y)
O
626617
Ausgangsmaterial
Tabelle
Verbindungs-Nr.
00m
(X)„
III
10
9-OCONHCH3
H
III
11
9-NH - COOCH3
H
III
12
9-CH3
H
III
14
H
H
III
23
9-CH(CH3)2
H
III
20
H
2-CH3
III
21
9-NH - COCH3
H
III
24
9-SCH3
H
Präparat 2
Herstellung von 2-Cyano-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-
[3J-benzazepin-] 1-on
Zu einer Lösung von 73,6 g l-(2-Phenäthyl)-4-cyanopyrrol-2-carboxylsäurechlorid in 850 ml Tetrachloräthan, die bei 140 °C gehalten wurde, wurden während einer Zeitspanne von 2 Minuten 114 g Aluminiumchlorid zugefügt. Die so erhaltene Lösung wurde bei 140 °C während 4 Minuten gerührt und sodann über 2000 g Eis gegossen und die Mischung wurde während 10 Minuten weiter gerührt. Sodann wird abfiltriert, um unlösliches teerartiges Material zu entfernen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, welches mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt wird und schliesslich wäscht man mit 500 ml Wasser und mit Portionen zu 200 ml 1-normaler Natriumbicarbonatlösung, bis die wässrigen Waschphasen basisch bleiben. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhält. Dieser Rückstand kristallisiert nach Behandlung mit 300 ml Äther leicht. Die Kristalle werden abfiltriert und an Luft getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 57,2 g (90%) an 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält, das einen Schmelzpunkt von 146 bis 147 °C aufweist.
Präparat 3
Herstellung von 2-Formyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]-
[3 j-benzazepin-11-on
222 mg 2-Cyano-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on und 222 mg Nickel-Aluminiumlegierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure werden während 1 lA Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockene eingedampft. Zugabe von Äther führt zur Kristallisation und die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 125 mg (56%) 2-formyl-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on erhält, welches einen Schmelzpunkt von 135 bis 136°C zeigt.
Präparat 4
Herstellung von 2-Carbamoyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-
[3 ]-benzazepin-l 1-on
30 g (0,135 Mol) 2-Cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure wurden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wurde 500 ml Wasser aufgegossen und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung aus welcher während der Extraktion sich Kristalle abschieden, wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und durch Filtrieren erhielt man 2-Carbamoyl-6,11-dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin in einer Ausbeute von 27 g (83%) mit einem Schmelzpunkt von 228 °C.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626 617
8
Präparat 5
Herstellung von 6,11-Dihydro-l 1-oxo-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure
Zu 27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-6,l l-dihydropyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure, die bei 50° C gehalten wurde, wurden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugefügt. Am Ende der Zugabe wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 24 g (89%) an 6,11-Dihydro-l l-oxopyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure erhielt, die einen Schmelzpunkt von 187 bis 290° C zeigte.
Präparat 6
Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b J-[3 J-benzazepin-11-on
Schritt A: Herstellung von 2-Chlorcarbonyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-l2,1-b]-[3 ]-benzazepin-ll-on
24 g (99 mMol) 6,11-Dihydro-l l-oxo-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benza-zepin-2-carboxylsäure in 100 ml Thionylchlorid wurden während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt. Filtration und Lufttrocknung ergab 23 g (89%) 2-Chlorcarbonyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148,5° C.
Schritt B: Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b]-[3 ]-benzazepin-l 1-on
Es wurde wasserfreies Dimethylamin durch eine Suspension von 2-Chlorcarbonyl-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on (23 g, 88,5 mMol) in 100 ml Methylenchlorid durchperlen gelassen. (Bemerkung: Die Einführung von Dimethylamin bewirkte, dass die Mischung unter Rückfluss kochte und dieses Kochen unter Rückfluss war beendigt, sobald alles Säurechlorid umgesetzt war. Dies dauerte etwa eine Stunde und anschliessend wurde eine vollständige Lösung erhalten.)
Die Reaktionsmischung wurde sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampfte zur Trockne ein und behandelte mit Äther und nach Filtrieren und Lufttrocknen erhielt man eine Ausbeute von 20 g (84%) an 2-Dimethylcarbamoyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, das einen Schmelzpunkt von 148 bis 149,5° C zeigte.
Präparat 7
Herstellung von 6,ll-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo-[ 2,1-b ]-[ 3 ]-benzazepin-l 1-on
25,5 g (0,11 Mol) 6,11-Dihydro-l l-oxo-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure in 300 ml Methanol, das mit Chlorwassergas gesättigt war, wurden unter Rückfluss erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde (dies benötigte etwa 4 Stunden).
Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst und sodann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, filtriert und luftgetrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 23,5 g (85%) 6,11-Dihydro-2-methoxycarbonyl-5H-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 125 bis 127° C zeigte.
Präparat 8
Herstellung von 2-Trifluormethylthio- und3-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on
9,6 g (48,7 mMol) 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on wurden in Pyridin (20 ml) und Chloroform (50 ml) gelöst und mit Trifluormethylsulfenylchlorid (12 g, 86,6 mMol) in Chloroform (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur während 3 Stunden belassen. Die Mischung wurde sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 16,2 g eines schwarzen Öles erhielt.
Das Öl wurde an 800 g Silicagel adsorbiert und man eluierte anschliessend mit Petroläther-Äther im Verhältnis von 3:1 (v/v), wodurch man eine Ausbeute von 8,4 g (57,7%) an 3-TrifIuormethylthio-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, das einen Schmelzpunkt von 95 bis 95,5° C zeigte.
Die Elution mit Äther ergab eine Ausbeute von 4,2 g (28,8%) an 2-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 78° C.
Präparat 9
Herstellung von 6,11-Dihydro-l-trifluormethyl- (und -3-trifluor-
methyl)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on
Eine Mischung aus 8,9 g von 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 30 g Trifluormethyljodid, 20 ml Pyridin und 30 Acetonitril wurde mit einer Lampe von 450 Watt während 18 Stunden bestrahlt. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und man erhielt ein Öl. Das Öl wurde nochmals mit 25 g Trifluormethyljodid in Pyridin/Acetonitril behandelt und während 12 Stunden bestrahlt. Eindampfen zur Trockene, Extrahieren mit Äther, Filtration und Eindampfen zur Trockene ergab einen kristallinen Rückstand. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Benzol eluierte. Die Fraktion 1 aus der Kolonne ergab 3,5 g Produkt, das mit Spuren an 2-Trifluormethylisomeren verunreinigt war. Die Fraktion 2 ergab 900 mg reines 6,1 l-Dihydro-3-trifluormethyl-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 93° C.
Nochmalige Chromatographie der Fraktion 3 bis 5 ergab reines 6,11 -Dihydro-1 -trifluormethyl-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103°C.
Präparat 10
Herstellung von 6,ll-Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo-[2,l-b]-
[3J-benzazepin-11-on
1,0 g 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on wurden in 20 ml Methylenchlorid erhitzt und es wurden 2,66 g Aluminiumchlorid unter Kühlen zugegeben. Bei Zimmertemperatur wurde in kleinen Portionen 720 mg Pentanoylchlorid zugefügt. 15 Minuten nach beendigter Zugabe wurde die Mischung auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, gesammelt und getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 1,18 g (85%) 6,ll-Dihydro-2-pentanoyl-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 135 bis 136 C zeigte. Die Chromatographie an Silicagel und Elution mit Benzol und 5% (Volumen pro Volumen) Essigsäureäthylester in Benzol erhöhte den Schmelzpunkt auf 137 bis 138°C.
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie in Präparat 10 beschrieben ist, jedoch unter Ersatzt von Pentanoylchlorid durch die Säurechloride, die in der Tabelle V angegeben sind., wurden die Acylpyrrolobenzazepinone die ebenfalls in der Tabelle V angegeben sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt:
XCl o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
5U
55
60
65
9
626 617
Tabelle V
X
Produktschmelzpunkt (°C)
0
u
1
u
1
160-161
0
- C - CH(CH3)2
124-126
- S02N(CH3)2a
134-137
a Die Reaktion wurde in Nitromethan bei Rückflusstemperatur während 20 Minuten ausgeführt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 10, jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 100 bis 130°C mit einem Über-schuss an Alkanoylchlorid als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid, wurden Mischungen aus 2- und 3-Alkanoylketonen erhalten, welche nach chromatographischer Trennung an Silicagel die Alkanoylketonprodukte ergaben, die in Tabelle V angeführt sind, sowie in Präparat 10 als auch die entsprechenden 3-Pentanoyl-, 3-Acetyl-, und 3-Isobutyroylverbindungen.
Präparat 11
Herstellung von 9-Jod-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-
benzazepin-11-on
Schritt A: Herstellung von 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril
Rauchende Salpetersäure (17 ml) wurden zu 670 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C zugefügt. 50 g 3,4-Dihydroisocarbostyril wurden portionsweise zugefügt, während man die Temperatur unterhalb 0° C hielt. Nach 30 Minuten bei 0° C wurde die Lösung auf 8 Liter Eiswasser gegossen. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und man erhielt eine Ausbeute von 62,0 g (95%) 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230° C. Nach Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 230 bis 232° C.
Schritt B: Herstellung von 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril
Das Produkt aus Schritt A (20 g) wurde über 2,0 g 10%igem Palladium auf Kohle in 350 ml Methanol hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und auf einem Filter gesammelt, wodurch man eine Ausbeute von 15,7 g (93%) 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril erhielt, das einen Schmelzpunkt von 123 bis 125°C zeigte.
Schritt C: Herstellung von 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril
Eine Lösung aus 690 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 1,62 g 7-Amino-3,4-dihydroisocarbostyril in 4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 12 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Nach etwa 15 Minuten bei 0 bis 5°C wurde eine Lösung von 1,7 g Kaliumjodid in 1 ml Wasser zugefügt und die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Sodann wurden 20 ml Aceton zugefügt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde und anschliessend bei 50 bis 60° C während einer weiteren Stunde belassen. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert, das Extrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingeengt und man erhielt 2,0 g (73%) 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril.
Schritt D: Herstellung von 2-Aminoäthyl-5-jodbenzoesäure-
hydrochlorid
Eine Mischung aus 1,0 g der 7-Jodverbindung aus Schritt C und 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden in einem Druckkessel während 30 Stunden auf 145° C erhitzt. Die Lösung wurde sodann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther suspendiert und man sammelte 950 mg (80%) 2-Aminoäthyl-5-jod-benzoesäurehydrochlorid, das einen Schmelzpunkt von 200 bis 220° C zeigte.
Schritt E: Herstellung von 2-(2-Pyrrol-l-yl)äthyl-5-jod-
benzoesäure
Eine Mischung aus 12,1 g des Produktes aus Schritt D 6,48 g von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, 180 ml Wasser und 30 ml Essigsäure wurde bei 55° C während 2 Stunden gerührt und sodann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer 0,5%igen (Gewicht pro Volumen) Natriumhydroxylösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Cyclohexan behandelt und die Feststoffe wurden gesammelt, wodurch man 8,1 g (58%) 2-(2-Pyrrol-l-yl)äthyl-5-jodbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 95° C erhielt.
Schritt F: Herstellung von 9-Jod-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[ 3J-benzazepin-11-on
Eine Mischung aus 1 g des Produktes aus Schritt E und 20 ml Po-lyphosphatester wurden während 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde sodann in Eis gekühlt und mit 75 ml Wasser vermischt. Die Mischung wurde sodann mit Benzol extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch man 500 mg 9-Jod-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das nach Umkristallisieren aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 120 bis 122° C zeigte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11 in den Schritten C, D, E und F, aber unter Ersatz von Kaliumjodid in Schritt C durch eine äquimolare Menge von Kupfer(I)chlorid, wurde 9-Chlor-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt.
Präparat 12
Herstellung von 9-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-
[2,1-b ]-[3J-benzazepin-11-on
Eine Mischung aus 2,4 g des Jodketones (aus Präparat 11) 5,14 g Kupfer (Elektrolytkupfer in Pulverform), 9,0 g Bis(trifluor-methylthio)quecksilber und Dimethylformamid wurde gerührt und auf einem Wasserbad während 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde im Eisbad gekühlt, mit 75 ml Benzol behandelt und tropfenweise mit 50 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach einer Stunde Verweilzeit bei Zimmertemperatur wurde die Mischung filtriert, indem man Diatomeenerde als Filterhilfsmittel verwendete und es wurde mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolfraktionen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wodurch man 2,0 g (90%) 9-Trifluormethylthio-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt, das einen Schmelzpunkt von 81 bis 83° C zeigte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des Kupferstaubes und des Bis(trifluormethylthio)-quecksilbers, das verwendet wurde, wurde eine äquimolare Menge von Kupfer(I)methylsulfid bzw. Kupfer(I)isopropylsulfid angewandt und man erhielt 9-Methylthio-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2-l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on.
Präparat 13
Herstellung von 9-Nitro-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-
benzazepin-11-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11, Schritte D, E und F, jedoch unter Ersatz von 7-Jod-3,4-dihydroisocarbostyril, das in Schritt D angewandt wurde, wurde eine äquimolare Menge 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril verwendet. Dementsprechend waren die Produkte folgende:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626617
10
Schritt D: 2-Aminoäthyl-5-nitrobenzoesäure; Schmelzpunkt 230 bis 232° C
Schritt E: 2-(2-Pyrrol-l-yl)äthyl-5-nitrobenzoesäure; Schmelzpunkt 147 bis 1490 C
Schritt F: 9-Nitro-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[3J-benzazepin-ll-on; Schmelzpunkt 190 bis 192° C
Präparat 14
Herstellung von 9-Methylamino-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin-11-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Präparat 11,
Schritt B, jedoch unter Ersatz von 7-Nitro-3,4-dihydroisocarbostyril durch eine äquimolare Menge 9-Nitro-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, wird 9-Amino-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167° C erhalten.
Präparat 15
Herstellung von 9-Methylamino-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-[3 J-benzazepin-11-on
Eine Lösung von 9-Amino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in Triäthylorthoameisensäureester (2,14 g; 10 mMol in 80 ml) wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und im Eisbad gerührt, während Natriumborhydrid (0,88 g; 0,024 Mol) während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugefügt wird. Die Mischung wird während einer Zeit von 2 Stunden weiter gerührt. Nach Einengen des Äthanols wird der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockenen eingeengt, wodurch man 9-Methylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt.
Präparat 16
Herstellung von 9-Dimethylamino-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-bJ-f3 J-benzazepin-11-on
Zu einer Lösung von 9-Amino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on (2,1 g; 10 mMol) und 4 ml (50 mMol) 37%iger wässiger Formaldehydlösung in 15 ml Acetonitril werden 1 g (16 mMol) Natriumcyanborhydrid zugefügt. Es tritt eine heftige exotherme Reaktion auf und es scheidet sich ein schwarzer Rückstand ab. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und dann wird Eisessig tropfenweise zugesetzt, bis die Lösung gegenüber feuchtem pH-Papier neutral reagiert. Während weiterer 2 Stunden wird weiter gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Base und mit Wasser gewaschen, schliesslich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Die Elution mit Chloroform ergibt 9-Dimethylamino-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on als dunkelbraunes Öl.
Präparat 17
Herstellung von 9-Cyano-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-benzazepin-11-on
Eine Mischung von 1 g9-Jod-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 1 g Kupfer(I)cyanid und 5 ml Dimethylfor-amid wird unter Rühren auf Rückfluss während 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wird sodann in eine Lösung aus 4 g Eisen(III) chloridhydrat in 25 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Nach Rühren bei 60° C während 30 Minuten wird die so erhaltene Mischung dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und man erhält 9-Cyano-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on.
Präparat 18
Herstellung von 9-Trifluormethylsulfînyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[3J-benzazepin-11-on
Eine Lösung von 3 g 9-Trifluormethylthio-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 25 ml Essigsäure, welche 3 ml 50%iges WasserstofTperoxyd enthält, wird bei 25° C während 6 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Äthylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird dann zweimal mit je 25 ml 5%iger Sodalösung gewaschen, getrocknet und schliesslich eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt 9-Trifluormethylsulfinyl-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on.
Unter Anwendung der in Präparat 18 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 9-Trifluormethylthio-6,l 1-dihydro-5H-benzazepin-l 1-on durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 9-Methylthio- oder 9-Isopropylthioverbindungen, wurden 9-MethylsulfInyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on und 9-Isopropylsulfinyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt.
Präparat 19
Herstellung von 9-Trifluormethylsulfonyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-b ]-[3 J-benzazepin-11-on
Eine Lösung aus 2 g 9-Trifluormethylsulfinyl-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11 -on in 20 ml Essigsäure, welche 5 ml 90%iges WasserstofTperoxyd enthielt, wurde während 4 Tagen bei 25° C gerührt. Das Lösungsmittel wurde sodann abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Waschen der organischen Phase mit zwei Portionen zu je 25 ml
I-normaler Sodalösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, wodurch man 9-Trifluormethylsulfonyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
Unter Anwendung der in Präparat 18 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 9-Trifluormethylthio-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l I-on durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 9-Methylthio- oder 9-Isopropylthio-verbindungen, wurden 9-Methylsulfonyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 9-Isopropylsulfonyl-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt.
Präparat 20
Herstellung von 9-Formyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-bJ-[ 3 J-benzazepin-11-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 3, jedoch unter Ersatz der 2-Cyanoverbindung, die dort verwendet wurde, durch eine äquimolare Menge 9-Cyano-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin, wird 9-Formyl-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten.
Präparat 21
Herstellung von 9-Trifluormethyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-bJ-J3J-benzazepin-11-on
Eine Mischung aus 5 g des 9-Jodketones, 25 g Trifluormethyljodid, 9 g Elektrolytkupfer und 150 ml Dimethylformamid wird in einem rostfreien Stahlbehälter unter Schütteln während 12 Stunden bei 140° C erhitzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Chromatographie ergab die erwünschte Verbindung, nämlich 9-Trifluormethyl-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-
II-on.
Herstellung der Ausgangsmaterialien der Gruppe B I lH-pyrrolo-[2,1-b ]-[3 J-benzazepine
Präparat 22
Herstellung von 2-Cyano-llH-pyrrolo-[2,1-bJ-J3J-benzazepin-11-on
5
!0
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
626617
Schritt A: Herstellung von trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styryl-pyrrol
Eine Mischung aus 5 g Natriumhydrid und 15 g Methyl-4-cyanopyrrol-2-carboxylat in 75 ml Dimethylformamid wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Sodann wurden 16 g Styroloxyd zugefügt und man erhitzte während 6 Stunden auf 110°C. Die Mischung wurde sodann in 300 ml Wasser eingegossen und zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Stickstoff durchgespült und mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und mit Äther gewaschen, wodurch man 6,4 g reines trans-2-4-Cyano-N-styrylpyrrol mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196 °C (unter Decarboxylierung) erhielt.
Das Natriumhydrid, das im obigen Schritt angewandt wurde, kann durch eine äquimolare Menge Kalium-t-butoxyd ersetzt werden.
Schritt B: Herstellung von cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol Eine Lösung von 50 mg trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol in 1 ml Acetonitril wurde während 45 Minuten mit einer Lampe von 450 Watt bestrahlt. Die Lösung wurde sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt und das Produkt wurde gesammelt und luftgetrocknet, wodurch man 37 mg cis-2-Carbox-4-cyano-N-styrylpyrrol erhielt, das einen Schmelzpunkt von 166 bis 168 °C zeigte.
Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen in Präparat 22, Schritte A und B beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von Methyl-4-cyanopyrrol-2-carboxylat und Styroloxyd, die im obigen Schritt A angewandt, wurden durch äquimolare Mengen der Me-thylpyrrolcarboxylate Und Styroloxyde, die in der Tabelle I aufgeführt sind, werden die trans- und cis-N-Styrylpyrrol-2-carboxylsäuren, die ebenfalls in Tabelle I angeführt sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt.
(Y)
(X)
(X)
f
V
oo
Tabelle I
Verbindung
OOm
(X)n
1.
H
H
2.
H
4-SCFj
3.
4'-Cl
H
5.
4'-SCF3
H
6.
4'-CN
H
7.
H
4-COCH(CH3)2
8.
H
4-S02N(CH3)2
9.
H
4-C1
10.
4'-Br
H
11.
H
4-N02
12.
4'-OCH3
H
13.
4'-CF3
H
Schritt C: Herstellung von 2-Cyano-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-
[3 J-benzazepin-11-on
Eine Lösung aus 35 mg cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol in 0,5 ml trockenem Methylenchorid wurde mit 45 ;j,1 Trifluoressig-säureanhydrid behandelt und während 5 Minuten gerührt. Sodann wurden 45 u. Zinn-(IV)-chlorid zugefügt und die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde sodann in Wasser eingegossen, mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Behandlung des Rückstandes mit 0,5 ml Essigsäureäthylester und Filtrieren ergab 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, welches einen Schmelzpunkt von 197°C zeigte.
Unter Anwendung der in Präparat 22, Schritt C, angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von cis-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol durch äquimolare Mengen, der cis-Styrylpyrrole aus Tabelle I, wurden die 1 lH-Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-one hergestellt, die in der Tabelle II zusammengestellt sind, indem man folgende Reaktion ausführte:
Y)
(X).
Y)
0
(Tabelle nächste Seite oben.)
Präparat 23
Herstellung von 2-Cyano-l 1 H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-
11-on
Schritt A: Herstellung von trans-4- Cyano-N-styrylpyrrol-
2-carbonylchlorid
Eine Mischung aus 2,4 g trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyr-rol (aus Präparat 22) und 10 ml Thyonylchlorid, wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt, zur Trockene eingeengt, mit 1 ml To-luol behandelt und zur abermals Trockene eingeengt, wodurch man 2,45 g (95%) trans-4-Cyano-N-styrylpyrrol-2-carbonylchlorid erhält, das einen Schmelzpunkt von 119 bis 121 °C zeigt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626617
12
Tabelle!!
Verbin
Ausgangsmaterial
Produkt
dung
(Y)m
(X)n
00m
(X)„
1.
H
H
H
H*
2.
H
4-SCF3
H
2-SCF3
3.
4'-Cl
H
9-C1
H
4.
4'-SCF3
H
9-SCF3
H
5.
4'-CN
H
9-CN
H
6.
H
4-COCH(CH3)2
H
2-COCH(CH3)2
7.
H
4-S02N(CH3)2
H
2-S02N(CH3)2
8.
H
4-S02CH(CH3)2
H
2-S02CH(CH3)2
9.
H
4-C1
H
2-C1
10.
4'-Br
H
9-Br
H
(Schmelzpunkt 210-214°C, Zers.)
11.
H
4-N02
H
2-N02
12.
4'-OCH3
H
9-OCH3
H
13.
4'-CF3
H
9-CF3
H
a Schmelzpunkt 113-114°C.
Schritt B: Herstellung von 4-Cyano-N-( 1,2-dichlor'-2-phenyl-äthyl)pyrrol-2-carbonyl-chlorid
Eine Lösung aus 265,5 mg trans-4-Cyano-N-styrylpyrrol-2-carbonylchlorid in 5 ml Chloroform wurde mit 1 mMol Chlor das in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst war, behandelt. Nach 15 Minuten wurde zur Trockene eingeengt, mit 5 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt und abermals zur Trockene eingeengt, wodurch man 3,7 mg (94%) öliges 4-Cyano-N-(l,2-dichlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid erhielt.
Schritt C: Herstellung von 2-Cyano-5,6-dichlor-6,ll-dihydro-
5H-pyrrolo-[2,1-b]-[ 3J-benzazepin-11-on
231 mg Aluminiumchlorid wurden in einem Schuss zu einer Mischung von 160 mg 4-Cyano-N-(l,2-dichlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid und 0,5 ml Tetrachloräthan zugefügt, welche bei 140 °C gehalten wurde. Nach 4 bis 5 Minuten wurde die Mischung gekühlt, 15 ml Wasser wurden zugefügt und die Mischung wurde mit 5 4 Portionen zu je 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10 g Silicagel chromato-graphiert indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (3:1 V/V) eluierte. Die erste Fraktion ergab 47 mg (33%) 2-Cyano-5,6-dichlor-6,11 -dihydro-5H-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on mit einem Schmelz-io punkt von 213 bis 223 °C.
Schritt D: Herstellung von 2-Cyano-11 H-pyrrolo-[2,1-b]-[3J-benzazepin-11-on
Chromdichlorid, das unter Stickstoff aus 30 mg Chrom einer Korngrösse entsprechend 0,149 mm lichter Maschenweite (100 mesh US Standardsieb) und 1,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 0,4 ml Wasser hergestellt wurde, wurde zu 20 mg 2-Cyano-5,6-dichlor-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1 -on in 0,1 ml Aceton bei 70 °C zugegeben. Die Mischung wurde in 5 ml Wasser eingegossen und mit 3 x je 3 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trok-kenen eingeengt und man erhielt 13 mg (86%) 2-Cyano-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 197°C.
20
Indem man der Verfahrensweise folgte, wie sie im wesentlichen im Präparat 23, Schritte A, B, C und D beschrieben ist, jedoch unter Ersatz von trans-2-Carboxy-4-cyano-N-styrylpyrrol wie es in Schritt A angewandt wurde, durch ein trans-2-Carboxy-N-styryl-pyrrol, die in der Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden die Carbonyl-chloride, N-(l ,2-Dichlor-2-phenyläthyl)pyrrolcarbonylchloride, 5,6-Dichlorketone, und llH-Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on, die in der Tabelle III zusammengestellt sind, nach der folgenden Verfahrensweise hergestellt:
COC1
Cl.
n
ClOC
CrCl?
13
626 617
Tabelle III
00m
(X)„
h
2-c1
h
2-s02n(ch3)2
h
2-s02ch(ch3)2
h
2-n02
h
2-coch(ch3)2
h s-so2ch3
Präparat 24
Herstellung von 2-Cyano-lIH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin- 15
11-on
Methode 1
Schritt A: Herstellung von Methyl-4-cyano-N-phenacylpyrrol-
2-carboxylat 20
Eine Mischung aus 2 g Methyl 4-cyanopyrrol-2-carboxylat, 2,7 g Caliumcarbonat, 2,7 g Phenylacylbromid und 15 ml Dimethylformamid wurde während 30 Minuten auf 100° erhitzt. Die Mischung wurde sodann auf 200 ml Wasser gegossen und 2 x mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und 25 zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt und man erhielt 3 g (84%) Methyl 4-cyano-N-phenyl-acylpyrrol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172°C.
Schritt B: Herstellung von 4-Cyano-N- (2-chlor-2-phenyläthyl- 30
pyrrol-2-carbonylchlorid
Eine Mischung aus 270 mg Methyl 4-cyano-N-phenacylpyrrol-2-carboxylat, 0,2 ml 6 N Hydroxydlösung und 5 ml Äthanol wurde während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt und die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt und der Rückstand betrug 298 mg. 3s
Der Rückstand wurde in 5 ml wässrigem Äthanol aufgenommen (1:1 V/V) und mit 40 mg Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur während 30 Minuten behandelt. Die Mischung wurde zur Trockene eingeengt. 40
Der Rückstand (351 mg) wurde mit 2 ml Phosphoroxychlorid und 400 mg Phosphorpentachlorid behandelt und auf 110 °C während 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde sodann zur Trockene eingeengt und der Rückstand wurde in 25 ml Chloroform gelöst, 2 x 45 mit je 20 ml Wasser gewaschen und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde an 5 g Silicagel chromatographiert, indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (1:1 V/V) eluierte. In einem des geeigneten Eluates erhielt man, 277 mg öliges 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid, dessen kernmagnetisches 50 Resonanzspektrum und Infrarotspektrum die Skruktur bestätigten.
CDC1
Tabelle IV
(y)m
(x)
h
4-c1
h
4-s02n(ch3)2
h
4-s02ch(ch3)2
h
2-n02
h
4-coch(ch3)2
Methode 2
Schritt A: Herstellung von 4-Cyano-N-(2-hydroxy-2-phenyl-äthyl)pyrrol-2-carboxylsäurelacton
Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 23, Schritt A, jedoch unter Ersatz von Natriumhydrid, das dort angewandt wurde, durch eine katalytische Menge Kalium-t-butoxyd, wurde 4-Cyano-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carboxylsäurelacton hergestellt.
Schritt B: Herstellung von 4-Cyano-N- (2-chlor-2-phenyläthyl)-pyrrol-2-carbonylchlorid
Eine Mischung aus 0,54 g des Lactones aus Präparat 24, Methode 2, Schritt A, 1 g Phosphorpentachlorid und 5 ml Phosphoroxychlorid wurde während 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde dreimal durch Vakuumdestillation mit Toluol behandelt und man erhielt einen Rückstand von 0,54 g (93%) 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid.
Unter Anwendung der im Präparat 24, Methode 1, Schritte A und B angegebenen Verfahrensweise jedoch unter Ersatz des Aus-gangsmateriales, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen von Methylpyrrol-2-carboxylaten, die in der Tabelle IV aufgeführt sind, in Schritt A dieser Synthese, wurden die N-(2-Chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchloride, die ebenfalls in der Tabelle IV angegeben sind, nach folgender Verfahrensweise hergestellt:
Br
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie im Präparat 24, Methode B, Schritte A und B beschrieben ist, ss jedoch unter Ersatz von Methyl 4-cyanopyrrol-2-carboxylat, das in Schritt A angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge der Me-thyl-pyrrol-2-carboxylate, die in Tabelle IV angegeben sind, wurden die N-(2-Chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchloride, die ebenfalls in Tabelle IV aufgeführt sind, unter Anwendung des folgenden so Verfahrens hergestellt:
(Y),
m
(Y)
m
(X)
COCCH.
+
n
KOC(CKJ, \\ >
jj COOCH-
626 617
ClOC
Schritt C: Herstellung von 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,1-bJ-
[ 3 J-benzazepin-11-on
Unter Anwendung der Verfahrensweise die im wesentlichen die gleiche ist wie im Präparat 23, Schritt C beschrieben, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriales, das dort verwendet wird, durch eine äquimolare Menge von 4-Cyano-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)pyrrol-2-carbonylchlorid, wird 6-Chlor-2-cyano-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-benzazepin-11 -on hergestellt. Dieses Material wurde in 5 ml Äthanol gelöst, welches zwei Kügelchen Kaliumhydroxyd enthielt, und während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt und man erhielt 109 mg Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wurde an 10 g Silicagel Chromatographien, indem man mit Benzol/Essigsäureäthylester (3:1 V/V) eluierte und dadurch erhielt man 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on mit einem Schmelzpunkt von 197 °C.
Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Präparat 24, Schritt C, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriales, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge von Carbonylchloriden der Tabelle IV, wurden die Ketone der Tabelle V nach folgender Verfahrensweise hergestellt:
Cl
0
Tabelle V
(Y)m
(X)
H
2-C1
H
2-S02N(CH3)2
H
2-S02CH(CH3)2
H
2-N02
H
2-COCH(CH3)2
Präparat 25
Herstellung von 3-Trifluormethylthio-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3 J-benzazepin-11-on 5 Eine Mischung aus 100 mg 11 H-Pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on, 100 mg Pyridin und 1,5 ml Chloroform und 1 mg Trifluor-methylsulfenylchlorid wurde mach 200 Minuten Reaktionszeit bei 45 °C in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen und 10 schliesslich getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand ergab nach Umkristallisieren aus Äther 124 mg 3-Trifluormethyl-thio-llH-pyrroIo-[2,l-b]-benzazepin-ll-onmit einem Schmelzpunkt von 137 bis 137,5°C.
^ Präparat 26
Herstellung von 2-Pentanoyl-llH-pyrrolo-[2,1-bJ-[3J-benzazepin-11-on
1,0 g HH-Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und 2,66 g Aluminiumchlorid wurden unter 20 Kühlen zugefügt. Bei Zimmertemperatur wurde sodann in kleinen Mengen 720 mgPentanoylchlorid zugefügt. 15 Minuten, nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, filtriert, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, ge-25 sammelt und getrocknet wodurch man 2-Penthanoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen die gleiche war wie in Präparat 26, jedoch unter Ersatz von Pentanöyl-chlorid, das dort angewandt wurde, durch äquimolare Mengen Iso-30 butyrylchlorid oder Dimethylsulfamoylchlorid, wurde 2-Isobutyroyl-
I lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt. Im letzteren Fall wurde die Reaktion in Nitromethan bei Rückflusstemperatur ausgeführt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Präparat 26, jedoch 35 bei einer Reaktionenstemperatur von 100 bis 130 °C mit einem Über-schuss an Alkanoylchlorid als Lösungsmittel und ohne Aluminiumchlorid, wurden Mischungen aus den 2- und 3-Alkanoylketonen hergestellt, welche nach chromatographischer Trennung an Silicagel die Alkanoylketonprodukte ergaben, die im Präparat 26 angegeben 40 sind, so wie auch die entsprechenden 3-Pentanoyl- und 3-Iso-butyroylverbindungen.
Präparat 27
Herstellung von 2-Carbamoyl-IlH-pyrrolo-[2,l-bJ-45 [3J-benzazepin-11-on
30 g (0,135 Mol) 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure wurden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann 5Q wurde auf 500 ml Wasser gegossen und kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und man filtrierte, wodurch man 2-Carbomoyl-
II H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1 -on erhielt.
Präparat 28
Herstellung von 2-Carboxy-l IH-pyrrolo-f 2,1-bJ-[3J-benzazepin-11-on
Zu 27 g (0,112 Mol) 2-Carbamoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure bei einer Reso aktionstemperatur von 500° C wurden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugefügt. Am Ende der Zugabe wurde der Feststoff, der sich gebildet hatte abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 2-Carboxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt.
65
Präparat 29
Herstellung von 2-Dimethylcarbamoyl-llH-pyrrolo-J2,1-b]-[3J-benzazepin-ll-on
15
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Schritt A : Herstellung von 2-Chlorcarbonyl-UH-pyrrolo-f 2,1-b]-
[3 J-benzazepin-11-on
24 g (99 mMol) 11H-1 l-Oxopyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxyl in 100 ml Thyonylchlorid wurden während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äther behandelt. Filtration und Lufttrocknung ergaben 2-Chlorcarbonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1 -on.
Schritt B: Herstellung von2-Dimethylcarbamoyl-llH-pyrrolo-
[ 2,1-b ]-[3 J-benzazepin-11-on
Pulverfreies Dimethylamin wird durch eine Suspension von 23 g (88,5 mMol) 2-Chlorcarbonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 100 ml Methylenchlorid durchperlen gelassen (Bemerkung: Die Einführung von Dimethylamin bewirkt, dass die Mischung unter Rückfluss kocht und dieses Kochen unter Rückfluss hört auf, wenn das gesamte Säurechlorid umgesetzt ist.)
Die Reaktionsmischung wird sodann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft zur Trockene ein, behandelt mit Äther, filtriert und trocknet an der Luft, wodurch man 2-Dimethylcarbamoyl-l lH-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
Unter Anwendung der Verfahrensweise vom Präparat 29, Schritt B, jedoch unter Ersatz von Dimethylamin, das dort angewandt wurde, durch eine äquimolare Menge Methylamin, wurde 2-Methylcarbamoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on hergestellt.
Präparat 30
Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-1 IH-pyrrolo-[2,1-b]-
[3 J-benzazepin-11-on
25,5g(0,ll Mol) ll-Oxo-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-2-carboxylsäure in 300 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde unter Rückfluss erhitzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Dies war nach vier Studen der Fall.
Die flüchtigen Anteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther behandelt, filtriert und luftgetrocknet, wodurch man 2-Methoxycarbonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhielt.
Präparat 31
Herstellung von 9-Trifluormethylthio-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-
benzazepin-ll-on
Eine Mischung aus 42,56 g Trifluormethylthioquecksilber, 17,27g 9-Brom-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 28 g elek-trolytischem Kupferstaub, 98 ml Chinolin und 84 ml Pyridin wird gerührt und während 18 Stunden auf 195° C erhitzt. Die Mischung wird mit 400 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 400 ml Benzol geschüttelt. Die organische Phase wird fünfmal mit je 300 ml 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen und schliesslich fünfmal mit je 300 ml Wasser. Anschliessend trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockene ein. Dadurch erhält man 9-T rifluormethylthio-11 H-py rrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11 -on.
Präparat 32
Herstellung von 2-Formyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3 J-benzazepin-
11-on
222 mg 2-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 222 mg Nickel-Aluminiumlegierung in 2 ml 75%iger Ameisensäure werden während 1 Zi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. Sodann trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Die Zugabe von Äther bewirkt die Kristallisation und die Kristalle werden abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man 2-Formyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise, wie sie im Präparat 32 beschrieben ist, jedoch unter Anwendung des Ausgangsmateriales 9-Cyano-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on anstelle der 2-Cyano-Verbindung, wird 9-Formyl-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten.
Präparat 33
Herstellung von 9-Cyano-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin-
11-on
Eine Mischung aus 1 g Bromo-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, 1 g Kupfer(I)cyanid und 5 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in eine Lösung aus 4 g Eisen(III)chloridhydrat in 25 ml 2n Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach Rühren der so erhaltenen Mischung bei 60° C während 30 Minuten wird dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die organischen Phasen werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der getrockneten Lösung ergibt 9-Cyano-
I lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on.
Präparat 34 _
Herstellung von 2-Hydroxymethyl-llHpyrrolo-[2,l-bJ-
[ 3 J-benzazepin-11-on
Eine Lösung von 2,23 g 2-Formyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-1 lH-on und 95 mg Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol wird bei 25° C während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, wonach man das Rohprodukt aus dem anorganischen Material extrahiert. Nach Chromatographie an Silicagel wird 2-Hydroxymethyl-
II H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11 -on erhalten.
Präparat 35
Herstellung von 2-Trifluoromethyl-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-
benzazepin-11-on
In einem versiegelten Druckkessel, der mit Hasteloy-C ausgekleidet ist, wird eine Mischung aus 10 g 2-Carboxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 15 g Schwefeltetrafluorid während 4 Stunden auf 100° C erhitzt und dann noch während 4 Stunden auf 130° C. Der Druckkessel wird anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsichtig geöffnet (es entstehen giftige Dämpfe). Die Inhaltsstoffe des Kessels werden mit 200 ml Äther extrahiert und die Ätherlösung wird heftig mit 200 ml IN Natriumchloridlösung während 6 Stunden gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien wodurch man eine Ausbeute an 2-Trifluormethyl-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
Präparat 36
Herstellung von 9-Methylthio-11 H-pyrrolo-[2,1-bJ-J3J-
benzazepin-ll-on
Eine Mischung aus 27 g 9-Bromo-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on, 15 g Kupfer(I)Methylsulfid, 170 ml Chinolin und 15 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden gerührt, wobei die Temperatur 195"C beträgt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und sodann in 500 ml 6n Chlorwasserstoffsäure, die 300 g gegossenes Eis enthält, gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit 3 x je 200 ml Benzol extrahiert, welches dann filtriert wird, um unlösliches schwarzes Material zu entfernen. Die Benzolextrakte werden mit 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen, bis die wässrige Schicht sauber bleibt und dann wäscht man mit 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein, wodurch man 9-Methylthio-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
s io
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Folgt man der oben angegebenen Verfahrensweise vom Präparat 36 ersetzt jedoch das Kupfer(I)Methylsulfid durch Kupfer® Isopropylsulfid, wird 9-Isopropylthio-ll-H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten.
Präparat 37
Herstellung von 2-Trifluormethylsulfinyl-llH-pyrrolo-
[2,1-b]-[ 3 J-benzazepin-11-on
Eine Lösung von 3 g 2-Trifhiormethylthio-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 25 ml Essigsäure, welche 3 ml 50%iges WasserstofTperoxyd enthält, wird bei 25° C während 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2 x mit je 25 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt 2-Trifluormethylsulfinyl-11 H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on.
Unter Verwendung der im Präparat 37 angegebenen Verfahrensweise, jedoch mit der Ausnahme, dass als Ausgangsmaterial 9-Methylthio-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on angewandt wird, erhält man 9-Methylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on.
In ähnlicher Weise führt bei Anwendung der im Präparat 37 angegebenen Arbeitsweise das Ausgangsmaterial 9-Isopropylthio-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on zu 9-Isopropylsulfinyl-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on.
Präparat 38
Herstellung von 2-TrifluormethyIsulfonyl-llH-pyrrolo-[2,l-b]-
[3 J-benzazepin-11-on
Eine Lösung aus 2 g 2-Trifluormethylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 20 ml Essigsäure, welche 5 ml 90%iges Wasserstoffperoxyd enthält, wird bei 25° C während 4 Tagen gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Nach Waschen der organischen Lösung mit 2 x je 25 ml In Natriumcarbonatlösung wird getrocknet und abgedampft und der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält dadurch 2-Trifluormethyl-sulfonyl-1 lH-pyrrolobenzazepin-11-on.
Unter Anwendung der im Präparat 38 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Anwendung von 9-Methylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on als Ausgangsmaterial, wird 9-Methylsulfonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten.
In gleicher Weise wird bei Anwendung der im Präparat 38 angegebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 9-Isopropylsulfinyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on als Ausgangsmaterial 9-Isopropylsulfonyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhalten.
Präparat 39
Herstellung von 9 Hydroxy-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-benzazepin-
11-on
Äthanthiol (1,62 g, 10 mMol) wird in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und man gibt diese Lösung zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,5 g einer 50%igen öligen Dispersion) in trockenem Dimethylformamid (5 ml). Die Mischung wird gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, und dann wird 9-Methoxy-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on (2,26 g, 10 mMol) zugesetzt. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlt Reaktionsmischung wird mit 0,2n Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wodurch man 9-Hydroxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
Präparat 40
Herstellung von 9-Carbamoyl-llH-pyrrolo-[2,I-b]-[3J-benzazepin-ll-on
30 g (0,135 Mol) 9-Cyano-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure werden während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann giesst man auf 500 ml Wasser und extrahiert kontinuierlich mit Methylenchlorid. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert, wodurch man 9-Carbamoyl-11 H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
Präparat 41
Herstellung von 9-Carboxy-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-[3J-benzazepin-ll-on
Zu 27 g (0,112 Mol) 9-Carbamoyl-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-on in 300 ml 50%iger Schwefelsäure, die bei 50° C gehalten wird, werden langsam 25 g Natriumnitrit in 75 ml Wasser zu-gefüft. Am Ende der Zugabe wird der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wodurch man 9-Carboxy-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on erhält.
Präparat 42
Herstellung von 9-Äthoxycarbonyl amino-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3J-benzazepin-11-on
Zu 96 g (0,4 Mol) 9-Carboxy-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in 500 ml Äthanol werden nach und nach 52 g (0,52 Mol) Triä-thylamin und 112 g (0,40 mMol) Diphenylphosphorazid zugegeben. Es wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Mischung auf Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit In Natriumhydroxydlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man nach Abdampfen 1,70 g eines Rückstandes erhält, der an Silicagel chromatographiert wird. Elution mit Methylenchlorid ergibt 9-Äthoxycarbonylamino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on.
Präparat 43
Herstellung von 9-amino-11 H-pyrrolo-[2,1-b]-[3 J-benzazepin-11-on
Zu 2,80 g (10 mMol) 9-Äthoxycarbonylamino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in 100 ml Äthanol werden 10 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung zugefügt. Man kocht unter Rückfluss während 42 Stunden. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen bleibt ein dunkler Rückstand zurück, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Elution mit 10%igem Methanol in Chloroform ergibt 9-Amino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on, welches sich beim Stehenlassen langsam zersetzt.
Präparat 44
Herstellung von 9-Methylamino-l lH-pyrrolo-J2,1-bJ-[3 J-benzazepin-11-on
Eine Lösung von 9-Amino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on in Triäthylorthoameisensäureester (2,17 g, 10 mMol in 80 ml) wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und auf einem Eisbad gerührt, während Natriumborhydrid (0,88 g, 0,024 Mol) während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugesetzt werden. Die Mischung wird 2 Stunden langgerührt. Nach Einengen des Äthanols wird der Rückstand in Essigsäuräthylester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockenen eingeengt, wodurch man 9-Methyl-amino-1 lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on in Form eines braunen, amorphen Feststoffes erhält.
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Präparat 45
Herstellung von 9-DimethyIamino-llH-pyrrolo-[2,l-bJ-
[ 3 ]-benzazepin-J 1-on:
Zu einer Lösung von 2,1 g (10 mMol) 9-Amino-l 1 H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on und 4 ml (50 mMol) 37%iger wässriger Formaldehydlösung in 15 ml Acetonitril wird 1 g (16 mMol) Na-triumcyanborhydrid zugefügt. Eine heftige und exotherme Reaktion tritt auf und es scheidet sich ein dunkler Rückstand aus. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und anschliessend wird Eisessig tropfenweise zugefügt, bis die Lösung gegenüber nassem pH-Papier neutral reagiert. Man rührt während weiterer 2 Stunden. Es werden so dann die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Base und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Elution mit Chloroform ergibt 9-Dimethylamino-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-ll-on in Form eines dunkelbraunen Öles.
Präparat 46
Herstellung von 9-Acetamido-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-
[ 3 J-benzazepin-11-on:
2,1 g (11,4 mMol) 9-Amino-11 H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin-11-on werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit 2 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur während 19 Stunden behandelt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Silicagel chromatographiert. Elution mit Chloroform ergibt 9-Acetamido-l lH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-11-on.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemässe Herstellung von 1 l-(R1R2-Aminopropyliden)pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin nach dem erfindungsgemässen Verfahren.
Das erfindungsgemässe Verfahren, einschliesslich der Bereitstellung von Ausgangsverbindungen der Formel III, wird nachfolgend schematisch dargestellt:
(C6H5)
© P-CH
3Halß
2ch2ch2n
0.
Hai
(lila)
Sass
(CgH5)P=CHCH2CK2N
(Iii)
V
(Y) lr-<XA^IX1 n t. n
(Ii)
R,
JL
CH-CH2CH2N.
(I)
Zuerst führt man ein Aminopropylphosphoniumhalogenid-Halo-genwasserstoffsäuresalz in ein mit Aminopropyliden trisubstituiertes Phosphoran über, indem man mit einer starken Base behandelt. Diese Reaktion kann in einem Medium ausgeführt werden, wie z.B. trok-kenem Äther, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, wobei man eine geeignete starke Base, z.B. Alkoxide, Alkyllithiumreagenzien, Natriumhydrid und ähnliche, anwendet.
Das Aminopropylidentrisubstituierte Phosphoran, das bevorzugt auf solche Weise hergestellt wurde, wird dann erfindungsgemäss mit dem entsprechenden Keton, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, in welchem das Keton hergestellt worden war, in einen Temperaturbereich von etwa —10° bis etwa + 100°C während etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden umgesetzt, wobei die Reaktionsbedingungen von der Reaktivität des Ketones abhängen. Es sei festgestellt, dass üblicherweise zwei Äquivalente der starken Base pro Äquivalent Ami-nopropylphosphoniumhalogenid-Halogenwasserstoffsäuresalz eingesetzt werden können. Wenn jedoch das Keton, das verwendet werden soll, ein oder mehrere aktive Wasserstoffatome aufweist, wie sie z.B. in einer N-H oder einer O-H Gruppe auftreten, wird vorzugsweise pro aktivem Wasserstoffatom ein weiteres Äquivalent der starken Base eingesetzt.
Beispiel 1
Herstellung von 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b ]-[3 ]-benzazepin 15,30 g wasserfreies 3-Dimethylaminopropyltriphenylphos-phoniumbromidhydrobromid werden in 45 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und 0,06 Mol Butyllithium in Heptan werden während einer Stunde zugefügt. Nach weiteren 30 Minuten werden 4,83 g 6,1 l-Dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin-l 1-on zugefügt, bis eine tiefrote Färbung der Reaktionsmischung aufrechterhalten bleibt und anschliessend wird während 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 500 ml Wasser bei Zimmertemperatur zugefügt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt, bis eine saure Reaktion (pH 2) eintritt und dann werden 30 ml Benzol zugefügt. Nach Rühren trennt sich die Mischung in drei Phasen auf, nämlich eine unlösliche Phase aus Hydrochloridsalzprodukt, eine wässrige Phase und eine organische Phase. Die Benzolphase wird durch Dekantieren entfernt und die verbleibende Mischung wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und 3 x mit je 50 30 ml Portionen Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand an 6,11-Dihydro-1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin erhält.
Unter Anwendung der Verfahrensweise, die im wesentlichen die gleiche ist, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz des dort angewandten Ketones durch die in der Tabelle A angeführten Ketone, werden, die 3-(R\ R2-Aminopropyliden)-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepine erhalten, die ebenfalls in der Tabelle A angeführt sind.
Tabelle A
R1
R2
(Ya)m
(Xa)n
5-6 Stellung ch3
ch3
H
2-S02N(CH3)2
gesättigt ch3
ch3
H
2-CN
gesättigt
626617
18
Tabelle A (Fortsetzung)
r1
r2
(ya)m
(Xa)„
5-6 Stellung ch3
ch3
h
2-C02CH3
gesättigt ch3
ch3
h
2-C1
gesättigt ch3
ch3
h
2-SCF3
gesättigt ch3
ch3
h
3-SCF3
gesättigt ch3
ch3
h
2-CON(CH3)2
gesättigt ch3
ch3
h
3-CF3
gesättigt ch3
ch3
h
2-ÎCH(CH3)2
gesättigt
0 ii
ch3
ch3
H
2-C(CH2)3CH3
gesättigt ch3
ch3
H
2-S02CH3
gesättigt ch3
ch3
H
2-S02CH(CH3)2
gesättigt ch3
ch3
H
2-S02CF3
gesättigt ch3
ch3
H
2-C02C2Hs gesättigt ch3
ch3
H
2-N02
gesättigt ch3
ch3
H
2-COCH3
gesättigt ch3
ch3
H
2-CF3
gesättigt ch3
ch3
9-OCONHCH3
2,3-Br2
gesättigt ch3
ch3
9-NHCOOCH3
2,3-Br2
gesättigt ch3
ch3
9-CH3
2,3-Br2
gesättigt ch3
ch3
H
2,3-Br2
gesättigt ch3
ch3
H
2-Br gesättigt ch3
ch3
H
2-C1
gesättigt ch3
ch3
H
3-CN
gesättigt ch3
ch3
h
1,2,3-Br3
gesättigt ch3
ch3
h l,3-Br2-2-CH3
gesättigt ch3
ch3
9-NHCOCH3
1,2,3-Br3
gesättigt ch3
ch3
9-CH(CH3)2
2,3-Br2
gesättigt ch3
ch3
9-SCH3
2,3-Br2
gesättigt ch3
ch3
8,9-(CH3)2
2-CN
gesättigt ch3
ch3
9-OH
2-CN
gesättigt ch3
ch3
9-OCH3
2-CN
gesättigt ch3
ch3
H
2,3-Cl2
gesättigt ch3
ch3
9-OCONHCH3
H
gesättigt ch3
ch3
9-NHCOOCH3
H
gesättigt ch3
ch3
9-CH3
H
gesättigt ch3
ch3
9-CH(CH3)2
H
gesättigt ch3
ch3
H
2-CH3
gesättigt ch3
ch3
9-NHCOCH3
H
gesättigt ch3
ch3
9-SCH3
H
gesättigt ch3
ch3
9-SCH(CH3)2
H
gesättigt ch3
ch3
H
I-CF3
gesättigt ch3
ch3
H
3-CO(CH2)4
gesättigt ch3
ch3
H
3-COCH3
gesättigt ch3
ch3
H
3-COCH(CH3)2
gesättigt
19
Tabelle A (Fortsetzung)
626617
r1
r2
(Ya)m
(xa)„
5-6 Stellung ch3
ch3
9-1
h gesättigt ch3
ch3
9-SCF,
h gesättigt ch3
ch3
9-N02
h gesättigt ch3
ch3
9-NH2
h gesättigt ch3
ch3
9-NHCH3
h gesättigt ch3
ch3
9-N(CH3)2
h gesättigt ch3
ch3
9-CN
h gesättigt ch3
ch3
9-SOCF3
h gesättigt ch3
ch3
9-SOCH3
h gesättigt ch3
ch3
9-SOCH(CH3)2
h gesättigt ch3
ch3
9-S02CF3
h gesättigt ch3
ch3
9-S02CH3
h gesättigt ch3
ch3
9-S02CH(CH3)2
h gesättigt ch3
ch3
9-C1
h gesättigt
C2Hs ch3
h
2-CN
gesättigt
-(CT
ü4-
h h
gesättigt
-(ch2)5-
h
2-CO(CH2)3CH3
gesättigt
-(CH2)20(CH2)2-
9-CN
h gesättigt
<1
h h
2-CN
gesättigt h
-CH = CH2
h
2-CN
gesättigt ch3
ch3
h h
ungesättigt ch3
ch3
h
2-SCF3
ungesättigt ch3
ch3
9-C1
h ungesättigt ch3
ch3
9-SCF3
h ungesättigt ch3
ch3
9-CN
h ungesättigt ch3
ch3
h
2-COCH(CH3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-S02N(CH3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-S02CH(CH3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-C1
ungesättigt ch3
ch3
9-Br h
ungesättigt ch3
ch3
h
2-N02
ungesättigt ch3
ch3
9-OCH3
h ungesättigt ch3
ch3
h
2-C1
ungesättigt ch3
ch3
h
2-CO(CH2)3CH3
ungesättigt ch3
ch3
h
3-CO(CH2)3CH3
ungesättigt ch3
ch3
h
3-COCH(CH3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-CON(CH3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-COOCH3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-CH2OH
ungesättigt ch3
ch3
h
2-CF3
ungesättigt ch3
ch3
9-SCH3
h ungesättigt ch3
ch3
9-SCH(CH3)2
h ungesättigt ch3
ch3
h
2-SOCF3
ungesättigt ch3
ch3
9-SOCH3
h ungesättigt ch3
ch3
9-SOCH(CH3)2
h ungesättigt
626 617
20
Tabelle A (Fortsetzung)
R1
R2
(Ya)m
(Xa)„
5-6 Stellung ch3
ch3
h
2-S02CF3
ungesättigt ch3
ch3
9-s02ch3
h ungesättigt ch3 -
ch3
9-s02ch(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
9-oh h
ungesättigt ch3
ch3
9-cooc2h5
h ungesättigt ch3
ch3
9-nh2
h ungesättigt ch3
ch3
9-nhch3
H
ungesättigt ch3
ch3
9-n(ch3)2
H
ungesättigt ch3
ch3
9-nhcoch3
H
ungesättigt ch3
ch3
H
2-S02CH3
ungesättigt
Beispiel 2
Auftrennung der Isomeren von ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-
6.1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[ 2,1-b ]-[3 ]-benzazepin
Zu einer Lösung von 24 g (0,0775 Mol) 11-hydroxy-l l-(3-dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin in 35 ml Äthanol wurde eine Lösung von 7,8 g (0,086 Mol) Oxalsäure in 90 ml Äthanol bei 25° C während 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde sodann während 16 Stunden bei 25° C gerührt und das unlösliche Oxalat durch Filtration entfernt, was eine Ausbeute von 22,7 g (0,064 Mol) rohes Oxalat des Isomeren I ergab. Umkristallisieren aus 150 ml heissem Wasser ergab 15,4 g Oxalat des Isomeren I mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189° C, der bei weiterem Umkristallisieren sich m'cht mehr veränderte.
Das Filtrat aus dem Rohisomeren I wurde durch Basischstellen aufgearbeitet und man erhielt 4,18 g (0,016 Mol) rohes Isomer II als freie Base. Zu einer Lösung dieser rohen freien Base in 80 ml Methanol wurden 1,41 g (0,016 Mol) Oxalsäure zugefügt und die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle bei Rückflussbedingungen während 5 Minuten behandelt. Die Lösung wurde sodann filtriert, eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Acetonitril aufgenommen und mit Aktivkohle bei Rückflusstemperatur während 5 Minuten behandelt. Diese Aktivkohlebehandlung wurde zweimal wiederholt und die Lösung wurde sodann abgedampft und es blieb ein halbfester Rückstand zurück, welcher in 100 ml Methanol gelöst wurde. Die Methanollösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, mit Impfkristallen angeimpft und auf 53C belassen. Die so erhaltenen Kristalle wurden pulverisiert, filtriert mit Acetonitril gewaschen und schiesslich mit Äther wodurch man 2,68 g (0,0075 Mol) des isomeren Oxalates II erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 110 bis 120° C zeigte.
Jedes Isomer war zumindest 90% rein, wie dies durch kernmagnetische Resonanzanalyse gezeigt werden konnte.
Beispiel 3
Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von
2-Formyl-6,11-dihydro-l l-( 3-dimethylaminopropyliden) -5H-
pyrrolo-[ 2,1-b ]-[3]-benzazepin
3.2 g von 2-Formyl-6,ll-dihydro-l l-(3-dimethylamino-propyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wurden an 300 g Silicagel adsorbiert und es wurde eluiert, indem man 2% Methanol Chloroform verwendete und in Fraktionen von 10 ml auftrennte. Das erste Isomer erschien zwischen den Fraktionen 70 und 109. Abdampfen des Lösungsmittels von diesen Fraktionen ergab 0,8 g eines Öles, welches sich beim Stehen verfestigte. Dies war das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105° C.
Diese Verbindung ist das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105° C. Sie ergibt das kristalline Oxalatsalz, welches unter
20 Zersetzung einen Schmelzpunkt von 198 bis 200e C aufweist. Zwischen den Fraktionen 110 und 159 erschien eine Mischung von zwei Isomeren in einer Menge von 1,62 g, und schliesslich wurden 0,49 g des Isomeren II erhalten, indem man die Fraktionen 60 bis 210 zur Trockenen eindampfte. Das kristalline Oxalatsalz des Isomeren II 25 wurde erhalten (Schmelzpunkt 204 bis 206° C unter Zersetzung). Der Unterschied zwischen den zwei Isomeren wurde am besten im kernmagnetischen Resonanzspektrum gesehen. Für das Isomere I adsorbierte das Formylproton bei 9,56 ppm und die Protonen der N — (CH3)2-Gruppierung bei 2,10 ppm; für das Isomer II adsor-30 bierte das Formylproton bei 9,61 ppm und die Protonen der N — (CH3)2-Gruppierung bei 2,20 ppm.
Indem man die hier angegebene Verfahrensweise von Beispiel 3 im wesentlichen wiederholt, jedoch anstelle der 2-FormylVerbindung eine äquimolare Menge eines Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepins, welche 35 in den Beispielen 1 und 2 sowie in der Tabelle A beschrieben sind, verwendet, werden die entsprechenden geometrischen Isomeren erhalten.
Beispiel 4
40 Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b ]-[3 ]-benzazepin
7,6 g (25,3 mMol) einer Mischung der geometrischen Isomeren 45 von 9-Chlor-l 1 -(3-dimethylaminopropyliden)-6,11 -dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wurden an 1,4 kg Silicagel (75-250 Mikron) unter Verwendung von 3% (v/v) Methanol in Chloroform als Eluiermittel chromatographiert und man sammelte Fraktionen von jeweils 80 ml:
50 (a) Fraktionen 1-6: 3,4 g (E)-Isomer
(b) Fraktionen 7-20:3,0 g Isomerenmischung
(c) Fraktionen 21-24:1,3 g(Z)-Isomer
Die Fraktion (b) wurde abermals an 600 g Silicagel, wie weiter oben beschrieben, chromatographiert und man erhielt: 55 (d) Fraktion 1:0,92 g (E)-Isomer
(e) Fraktionen 2-3:0,82 g Isomerenmischung
(f) Fraktionen 4-6:0,65 g Isomerenmischung
(g) Fraktionen 7-12:0,73 g (Z)-Isomer
Die kombinierten Fraktion wurden nochmals an 900 g Silicagel 60 durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min.) chromatographiert, wobei man 3,4 g (E)-Isomer ( > 99,9% rein) als hellgelbes Öl erhielt. Das Hydrogenmaleatsalz hat einen Schmelzpunkt von 134 bis 135° C.
Die vereinigten Fraktionen (c) und (g) wurden an 800 g Silicagel «5 durch Eluieren mit 3% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min.) nochmals chromatographiert und man erhielt 0,4 g (Z)-Isomer (> 99,9% rein). Das Hydrogenmaleatsalz hatte einen Schmelzpunkt von 138 bis 139°C.
21
626617
Beispiel5 (g) Fraktion 2: 2,7 g Isomerenmischung
_ , . , r n , , (h) Fraktion 3:2,0 g (Z)-Isomer (>99,9% rein)
Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-ll-(3-dimethyl-
aminopropyliden)-HH-pyrrolo-f2,1-b]-[3]-benzazepin Die Fraktion (f) kristallisierte beim Stehen und man kristallisierte
26 g (87 Mol) der geometrischen Isomeren von 9-Chlor- 5 300 mS aus 2 ml Hexan um. Dabei erhielt man 110 mg freie Base von
11 -(3-dimethylaminopropyliden)-11 H-py rrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin (E)-[9-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-1 lH-pyrrolo-[2,1 -b]-
wurden an 1500 g Siücagel (75 bis 250 Mikron) durch Eluieren mit [3]-benzazepin], Schmelzpunkt 75° C. Das Hydrogenmaleatsalz hatte
2% (v/v) Methanol in Chloroform chromatographiert und man er- einen Schmelzpunkt von 117 bis 118 C.
hielt: Das Hydrogenmaleatsalz von (Z)-[9-Chlor-l l-(3-dimethyl-
(a) Fraktion 1:2,4g(E)-Isomer(>99,9% rein) 10 aminopropyliden)-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin] hatte einen
(b) Fraktion 2:9,0 g Isomerenmischung (50/50) Schmelzpunkt von 130 bis 132° C.
(c) Fraktion 3:2,26 g Isomerenmischung (16% (E)/84% (Z)) Nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in den vorangehen-
(d) Fraktion 4:4,4 g (Z)-Isomer (98-99% rein) (jen Beispielen beschrieben ist, aber unter Ersatz der dort verwen-
(e) Fraktion 5: 5,6 g (Z)-Isomer (>99,9% rein) deten Verbindungen durch eine äquimolekulare Menge beliebiger Die Fraktion (b) wurde nochmals an 900 g Silicagel chromato- is Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepine, wie sie in den Beispielen 1 und 2 so-
graphiert und man erhielt: wie in der Tabelle A angegeben sind, erhält man die entsprechenden
(f) Fraktion l:2,55g(E)-Isomer(>99,9%rein) geometrischen Isomeren.
R

Claims (36)

  1. 626 617
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
    (X)
    bzw. deren Salzen, wobei die punktierte Linie in der Formel eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet n 3,2 oder 1 ist,
    m 4, 3,2 oder 1 ist, und wobei X und Y unabhängig voneinander
    1. ein Wasserstoffatom
  2. 2. ein Halogenatom
  3. 3. eine Formylgruppe
  4. 4. eine Niederalkanoylgruppe
  5. 5. eine Niederalkylgruppe
  6. 6. eine Alkoxycarbonylgruppe
  7. 7. eine Hydroxyniederalkylgruppe
  8. 8. eine perhalogenierte Niederalkylgruppe
  9. 9. eine Niederalkoxygruppe
  10. 10. eine Cyanogruppe
  11. 11. eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe
  12. 12. eine Niederalkylthiogruppe
  13. 13. eine Niederalkylsulfonylgruppe
  14. 14. eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe
  15. 15. eine Niederalkylsulfinylgruppe
  16. 16. eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe
  17. 17. eine Aminogruppe
  18. 18. eine Niederalkanoylaminogruppe
  19. 19. eine Niederalkylaminogruppe
  20. 20. eine Aminogruppe, die mit zwei Niederalkylgruppen substituiert ist
  21. 21. eine Hydroxygruppe
  22. 22. eine Carbamoylgruppe, die am Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist
  23. 23. eine N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, wobei die Alkylsub-stituenten Niederalkylgruppen sind
  24. 24. eine Nitrogruppe
  25. 25. eine Dialkylsulfamoylgruppe, wobei die Alkylgruppen Niederalkylgruppen sind
  26. 26. eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe sowie
  27. 27. eine N-Alkylcarbamoyloxygruppe, wobei der Alkylanteil ein Niederalkylanteil ist und
    R1 und R2 unabhängig voneinander
    1. ein Wasserstoffatom
  28. 2. eine Niederalkylgruppe
  29. 3. eine Niederalkenylgruppe
  30. 4. eine Niedercycloalkylgruppe bedeuten oder
    R1 und R2 miteinander und zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-Morpholinylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
    Formel
    (X)
    m o
    wobei in dieser Formel die punktierte Linie X, Y, m und n wie oben definiert sind, mit einem Aminopropylen trisubstituierten Phos-phoran der allgemeinen Formel
    R1
    (R3)3P = CHCH2CH2 (III)
    R2
    wobei R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die so erhaltenen Produkte in Form der freien Verbindungen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
  31. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 5,6-Stellung gesättigte Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 und R2 Methyl bedeuten, Y 9-Chlor ist und X Wasserstoff bedeutet.
  32. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Isomerengemisch vorliegen, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  33. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das (E)-Isomer herstellt.
  34. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher X und/oder Y Cyano bedeuten, in Verbindungen der Formel I überführt, in welcher X und/oder Y Formyl bedeuten, indem man die Cyanoverbindungen mit einer Nickelaluminiumlegierung in Ameisensäure behandelt.
  35. 6. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Isomerengemisch vorliegen und in welchen mindestens einer der Reste X und/ oder Y Formyl ist, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  36. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isomerengemisch von 2-Formyl-6,11-dihydro-
    1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepinen durch Chromatographie auftrennt.
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