CH626616A5 - Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines - Google Patents

Process for the preparation of pyrrolo[2,1-b]-3-benzazepines Download PDF

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CH626616A5
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CH386080A
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Joseph George Atkinson
Clarence Stanley Rooney
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Merck & Co Inc
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo-(2,l-b)-[3]-benzazepinen. Diese Verbindungen können als pharmazeutische Mittel zur Skelettmuskelentspannung und als 50 Beruhigungsmittel verwendet werden.
Während der letzten Jahre erhielten sogenannte tricyclische Verbindungen, wie z.B. Amitriptylin, Cyclobenzaprin, Nortriptylin und Protriptylin Bedeutung als zentralwirksame pharmakologische Mittel. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung 55 von neuen tricyclischen Verbindungen zur Verfügung, welche eine Aktivität zur Entspannung von Skelettmuskeln und als Beruhigungsmittel zeigen.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen 60 Formel chch_CH9N^
(I)
3
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bzw. von Salzen dieser Verbindungen, z.B. von cis-trans-geometri-schen Isomeren in reiner Form oder in Mischung bereitzustellen, wobei in dieser Formel die punktierte Linie zwischen den Stellungen 5 und 6 eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet,
n 3,2 oder 1 ist,
m 4,3,2 oder 1 bedeutet, und wobei X und Y unabhängig voneinander die folgende Bedeutung haben:
(1) Wasserstoff,
(2) ein Halogenatom, nämlich Chlor, Brom, Fluor oder Jod,
(3) eine Formylgruppe,
(4) eine Niederalkanoylgruppe und insbesondere ein Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetylgruppe, eine Pentanoylgruppe oder eine 2-Methylpropanoylgruppe,
(5) eine Niederalkylgruppe und besonders eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die entweder gerade oder verzweigt ist, wie z.B. eine Methylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Pentylgruppe,
(6) eine Alkoxycarbonylgruppe und insbesonders Q-Q-Alkoxy-carbonyl,
(7) eine Hydroxyniederalkylgruppe und insbesonders Hydroxy-C1-C3-alkyl,
(8) eine perhalogenierte Niederalkylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Trifluormethylgruppe,
(9) eine Niederalkoxygruppe und insbesonders eine Nieder-alkoxygruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. die Methoxygruppe oder die Propoxygruppe,
(10) eine Cyanogruppe,
(11) eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylthiogruppe,
(12) eine Niederalkylthiogruppe und insbesonders eine Alkyl-thiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylthio-gruppe oder die Propylthiogruppe,
(13) eine Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylsulfonylgruppe oder die Isopropylsulfonylgruppe,
(14) eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfonylgruppe,
(15) eine Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine Alkinylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methylsulfinylgruppe,
(16) eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe und insbesonders eine perhalogenierte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Trifluormethylsulfinylgruppe,
(17) eine Aminogruppe,
(18) eine Niederalkanoylaminogruppe und insbesonders eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Acetylamino- oder Pentanoylaminogruppe,
(19) eine Niederalkylaminogruppe und insbesonders eine Alkyl-aminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(20) eine Di(niederalkyl)aminogruppe und insbesonders eine Di(alkyl)aminogruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthält,
(21) eine Hydroxygruppe,
(22) eine N-Niederalkylcarbamoylgruppe und insbesonders eine N-Alkylcarbamoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(23) eine N,N-Di(niederalkyl)carbamoylgruppe und insbesonders eine N,N-Di(alkyl)carbamoylgruppe, die in den Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,
(24) eine Nitrogruppe,
(25) eine Di(niederalkyl)sulfamoylgruppe, und insbesonders eine Di(alkyl)sulfamoylgruppe, die in beiden Alkylanteilen 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
(26) eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe und insbesonders eine Alkoxycarbonylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, sowie
(27) eine N-Niederalkylcarbamoyloxygruppe und insbesonders eine Alkylcarbamoyloxygruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, insbesonders eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkenylgruppe und insbesonders eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Niedercyclo-alkylgruppe und insbesonders eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und R2 bilden miteinander zusammen mit dem Stickstoff, an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-Morpholinyl-gruppe.
In bevorzugten Verbindungen ist n 1 oder 2 und X befindet sich in 2- und/oder 3-Stellung.
Erhaltene Verbindungen, in welchen X und/oder Y die Cyanogruppe bedeuten, können in entsprechende Formylverbindungen überführt werden.
Weitere bevorzugte Verbindungen weisen die folgende Formel auf
Y
worin X und Y wie oben definiert sind und R1 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in welchen einer der beiden Substituenten X und Y Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe oder eine Alkanoyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hergestellt werden. Derartige pharmazeutisch annehmbare Salze werden gewöhnlich nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt und sind beispielsweise folgende Säureadditionssalze: Hydrochlorid, Maleat, Sulfat, Phosphat, Zitrat, Tartrat, Succinat und ähnliche. Diese pharmazeutisch annehmbaren Salze sind im allgemeinen in ihrer Wirksamkeit der freien Aminoform äquivalent, wenn man berücksichtigt, dass gleiche stöchiometrische Mengen angewandt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen existieren als cis-trans-geometrische Isomere und sie sind nach üblichen Trenntechniken auftrennbar. Derartige Isomere, und zwar in reiner Form oder als Mischung können nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die oben beschriebenen neuen Pyrrolobenzazepine, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, als Mittel zur Entspannung der Skelettmuskeln angewandt werden können, um Muskelspasmen oder ähnliche Muskelanomalien, die aufgrund von Verletzungen entstehen oder mit diesen zusammenhängen sowie aufgrund von Krankheiten oder welche spontan, ohne bekannten Grund auftreten, angewandt werden können. Muskelspasmen, Spastizität und verwandte klinische Unregelmässigkeiten, welche eine Muskelhyperaktivität oder einen gesteigerten Muskeltonus mit sich bringen, betreffen einen grossen Bevölkerungsanteil. Derartige klinische Unregelmässigkeiten, welche zur Muskelhyperaktivität führen, schliessen auch die cerebral bedingte Spastizität ein, welche aufgrund von Hirnverletzungen oder Tumoren auftreten können. Eine andere verwandte Störung ist cerebrale Lähmung. Andere klinische Störungen, welche eine tonische Skelettmuskelhyperaktivität mit sich bringen, sind die Par-kinsonsche Krankheit, Muskelstarre, Muskelspasmen mit traumatischem Ursprung einschliesslich Kreuzbein- und Lendenwirbel und
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Halswierbeldornsyndrome, viele orthopädische Deformierungen, ar-thritische Zustände, Muskelentzündung (Myositis), Verletzungen aufgrund des Peitschenschlagphänomens, Frakturen, Verrenkungen, Krämpfe, Ischias und Bandscheibenverletzungen. Gegenwärtig werden eine Vielzahl von Medikamenten verwendet, um klinische Störungen zu lindern oder zu korrigieren, die zu Muskelhyperaktivität einschliesslich Muskelspasmen, Spastizität und Muskelstarre sowie den damit verbundenen Schmerzen führen. Aber die Verabreichung dieser verschiedenen Materialien wird unglücklicherweise von Nebenwirkungen begleitet sowie von Toxizität und/oder dem Fehlen einer Spezifität, welche deren Anwendbarkeit einschränken. Gegenwärtig besteht ein unbefriedigtes Bedürfnis nach einer Medikation, welche hoch spezifische auf Muskelhyperaktivität wirksam ist, welche mit verschiedenen klinischen Störungen zusammenhängt, die oral oder parenteral verabreicht werden kann und wobei diese Medikamente minimale Nebenwirkungen oder Kontraindikationen aufweisen.
Bei der Behandlungsweise und bei der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die erfmdungsgemäss bestellbaren Verfahren hergestellten Verbindungen enthalten, sei festgestellt, dass die genaue Einheitsdosierungsform und der Dosierungsspiegel von der Krank-heits geschichte des Individuums, welches behandelt werden muss, abhängen und dementsprechend bleibt dies dem behandelnden Therapeuten überlassen. Im allgemeinen stellen die genannten Verbindungen den gewünschten Effekt der Skelettmuskelentspannung (Relaxation) her, wenn sie in einer Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Jede übliche pharmazeutische Form kann angewandt werden, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Elixiere und wässrige Suspensionen, die etwa 0,1 bis etwa 30,0 mg dieser Verbindungen pro kg Körpergewicht täglich zur Verfügung stellen. Dementsprechend enthalten Tabletten, die zwei- bis viermal pro Tag verabreicht werden, geeigneterweise von etwa 0,5 bis etwa 75,0 mg der neuen Verbindungen; jedoch besteht ein bevorzugter Bereich der Einheitsdosierung in Form von Tabletten der von etwa 2,0 bis etwa 40,0 mg der beschriebenen Verbindungen pro Tablette reicht. Sterile Lösungen für die Injektion, die etwa 1 bis etwa 30,0 mg der erfmdungsgemäss erhältlichen Verbindungen pro Dosis enthalten und welche 2 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden, stellen geeignete Verabreichungsformen dar.
Die neuen Verbindungen sind auch Beruhigungsmittel, Für diese Anwendungsform können die Verbindungen in der gleichen Weise und in der gleichen Dosierung angewandt werden, wie dies oben für die Anwendung als Muskelrelaxans angegeben ist.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Pyrrolobenzazepine zur Verfügung zu stellen, die als skelettmuskelentspannende Mittel und als Beruhigungsmittel (Tranquilizer) nützlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel in Gegenwart einer Reduktionsmittels behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. Erfmdungsgemäss erhältliche Nitro-pyrrolobenzazepine sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Amino-, Alkyl-5 amino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminopyrrolobenzazepine anwendbar.
Die Aminoverbindungen werden z.B. hergestellt, indem man die Nitroverbindungen über einem Edelmetallkatalysator und zwar vorzugsweise Palladium auf Kohle in einem niederen Alkohol reduziert, io Die Alkylaminoverbindungen können hergestellt werden, indem man die entsprechende Aminoverbindung in einen Trialkylortho-ameisensäureester bis zur Rückflusstemperatur während 2 bis 8 Stunden erhitzt und anschliessend das so erhaltene Produkt mit einem Alkalimetallborhydridreagenz reduziert. 15 Die Dialkylaminoverbindungen werden gewöhnlich hergestellt, indem man reduktive Alkylierung der entsprechenden Amine mit Formaldehyd in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie z.B. Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder Erhitzen auf Rückfluss mit Ameisensäure 20 wie bei der Eschweiler-Clarke-Reaktion anwendet.
Die Alkanoylaminoverbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man das entsprechende Amin mit einem Alkanoyl-anhydrid bei 20 bis 50° C, vorzugsweise in der Gegenwart einer organischen Base wie z.B. Pyridin behandelt. 25 Formylpyrrolobenzazepine können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Cyanoverbindung oder das Carbinol-zwischenprodukt mit einer Nickelaluminiumlegierung in Ameisensäure oder wässriger Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50°G bis zur Temperatur des Rückflusses während 30 Minuten bis 30 5 Stunden reduziert.
Alkyl-, und Di(alkyl)carbamoylverbindungen können aus den entsprechenden Carboxylverbindungen hergestellt werden, indem man das Säurechlorid herstellt und sodann mit einem Alkylamin oder einem Dialkylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, 35 wie z.B. Methylenchlorid oder ähnlichem bei —20C C bis Rückflusstemperatur behandelt bis die Reaktion vollständig ist.
Alkoxycarbonylverbindungen können hergestellt werden, indem man entsprechende Carboxyverbindungen in einem niederen Alkohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure wie z.B. 40 Chlorwasserstoffsäure auf 50°C bis zur Temperatur des Rückflusses während 1 bis 8 Stunden erhitzt.
Neue Verbindungen, welche einen Trifluormethylthio- oder einen Alkylthiosubstituenten im Benzolring aufweisen, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Jod- oder Bromverbindun-45 gen mit Trifluormethylthiokupfer (hergestellt durch Reaktion von Kupferpulver mit Bis(trifluormethylthio)Quecksilber) oder einem Kupfer (I)-Alkylsulfid in einem polaren, organischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Chinolin oder Hexamethylphosphor-amid bei 50° bis 200°C während 0,5 bis 24 Stunden umsetzt, so Das erfindungsgemässe Verfahren kann schematisch folgender-massen dargestellt werden:
wobei in dieser Formel die punktierte Linie, X, Y, m und n wie oben definiert ist, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen For-
md R1
hn(^
R2
CH-CH2CH2N
(Amin + H2 + Katalysator) oder NaCNBH3
K-
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Das erfindungsgemässe Verfahren bedingt die reduktive Aminie-rung des Ausgangsmaterials, das ein Aldehyd ist und welches bevorzugt ausgeführt werden kann, indem man die 1 l-(3-Oxopropyliden)-Derivate mit primären oder sekundären Amin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, um die entsprechenden Dienamine herzustellen, welche dann hydriert werden, um die erwünschten Produkte zu erhalten. Alternativerweise können die 1 l-(3-Oxopropyliden)-Derivate und das Amin in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol gelöst werden und die Mischung kann, wie oben angegeben, hydriert werden, um das erwünschte Produkt zu erhalten. Eine dritte bevorzugte alternative Reduktionsmöglichkeit zur reduktiven Aminierung besteht im Lösen der 1 l-(3-Oxopropyliden)Derivate und des Amines in einem geeigneten Lösungsmittel, Ausführung der Reduktion durch Zugabe von Natriumcyanborhydrid, wobei man den pH-Wert zwischen 6 und 8 hält. Diese letzte Verfahrensweise ist besonders dann vorteilhaft, wenn das Endprodukt Substituenten enthält, welche bei der katalytischen Hydrierung reduziert werden können.
Beispiel 1:
Herstellung von 6,11-Dihydro-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo[2,1-b ]-[3J-benzazepinhydrochlorid Schritt A: Herstellung von 1 l-(2,3-Epoxypropyliden)-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b ]-[3 ]-benzazepin
Eine Lösung aus 500 mg 1 l-Allyliden-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b-[3]-benzazepin wird in 25 cm3 Benzol gelöst und die so erhaltene Lösung wird mit 1,1 Moläquivalenten Perbenzoesäure umgesetzt. Der Ablauf der Reaktion wird verfolgt, indem man das Verschwinden der Dienabsorption im UV-Spektrum beobachtet. Nach Abschluss der Epoxidierung, wird überschüssige Perbenzoesäure durch Waschen mit der Benzollösung des Reaktionsproduktes mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung entfernt. Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck ergibt ll-(2,3-Epoxypropyliden)-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin in Form eines nahezu farblosen Öles.
Schritt B: Herstellung von ll-(3-Oxopropyliden)-6,ll-dihydro-5-H-pyrrolo-f 2,1-b ]-[3 ]-benzazepin
400 mg 1 l-(2,3-Epoxypropyliden)-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin werden 50 ml Benzol gelöst und zu der so erhaltenen Lösung werden 4 ccm Bortrifluoridätherat zugefügt. Die Reaktionsmischung wird sodann während 2 Stunden stehengelassen. Am Ende dieser Zeitspanne wird das Bortrifluoridätherat durch Waschen mit Wasser entfernt und die getrocknete Benzollösung wird zur Trockene eingedampft, wodurch man 1 l-(3-Oxopropyliden)-6,11-di-hydro-5H-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin erhält.
Schritt C: Herstellung von 6,11-Dihydro-ll-(3-dimethylamino-propyliden ) -5H-pyrrolo-[ 2,1-b ]-[3J-benzazepin Eine Mischung, die 200 mg 1 l-(3-Oxopropyliden)-6,l 1-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin, 80 cm3 Benzol, 4 Moläquivalente Dimethylamin und 10 g Magnesiumsulfat enthält, wird während etwa 10 Stunden bei 80°C auf Rückflusstemperatur in einem geeigneten Behälter, der mit einer Wasserabscheidevorrichtung (Dean-Stark-Wasserabscheider) ausgerüstet ist, gehalten. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die Mischung filtriert, wodurch man ein Benzol-
filtrat erhält, das die 11-DienaminVerbindung enthält. Die Benzollösung wird sodann in eine Hydrierbombe zusammen mit 200 mg 10% Palladium auf Kohle übergeführt und die Lösung wird bei Zimmertemperatur unter Anwendung einer molaren Äquivalentmen-5 ge Wasserstoff auf die Lösung hydriert. Wenn die Wasserstoff-aufnahme vollständig ist, wird 6,11-Dihydro-l l-(3-dimethylamino-propyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin unter Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Lösung unter vermindertem Druck zu einem Öl isoliert. Das erwünschte Produkt kann auch also Hydro-10 chloridsalz isoliert werden, indem man das Öl, das man nach obiger Arbeitsweise erhalten hat, in Äthyläther löst und trockenes Chlor-wasserstoffgas durch die Lösung hindurchperlen lässt.
Alternativerweise kann 6,11-Dihydro-l l-(3-dimethylamino-propyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wie folgt hergestellt 15 werden: 200 mg rohes 1 l-(3-Oxopropyliden)-6,l 1-dihydro-
5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin, das in Beispiel 1, Schritt B hergestellt worden ist, werden in 10 cm3 einer 6%igen Lösung von Dimethylamin in Äthylalkohol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird dann bei Zimmertemperatur und bei Atmosphärendruck in An-20 Wesenheit von 200 mg Raney-Nickel-Katalysator in einer geeigneten Hydrierbombe und die Einführung einer molaren Menge von Wasserstoff in die Lösung hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme vollständig ist, wird das gebildete 6,11-Dihydro-l l-(3-dimethylamino-propyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-l]-[3]-benzazepin durch Abfiltrieren des 25 Katalysators und Eindampfen des Filtrâtes im Vakkum als Öl isoliert. Ähnlicherweise wie oben beschrieben, kann das erwünschte Produkt auch als Hydrochloridsalz isoliert werden, indem man das erhaltene Öl in Äthyläther löst und einen trockenen Chlorwasserstoffgasstrom durch die Lösung hindurchleitet. 30 Alternativerweise kann die gewünschte Verbindung auch wie folgt hergestellt werden: 200 mg rohes 1 l-(3-Oxopropyliden)-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin werden in 10 cm3 einer 8%igen Lösung von Dimethylamin in Äthylalkohol gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wird 1 Äquivalent Natriumcyanborhydrid 35 zugefügt. Die Lösung wird bei einem pH-Wert von 6 bis 8 durch geeignete Zugabe von Säure oder Base, je nachdem wie dies erfoderlich ist, gehalten und nach Rühren bei 25°C während 4 Stunden wird das 6,11-Dihydro-1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,1 -b]-[3]-benzazepin durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Der 40 Rückstand wird in 50 cm3 l-normaler Chlorwasserstoffsäure gelöst und zweimal mit je 100 cm3 Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit 3-normaler Natronlauge basisch eingestellt und zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Aus der getrockneten Ätherlösung kann 6,11 -Dihydro-1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,1-b]-45 [3]-benzazepin in Form seines Hydrochloridsalzes durch Durchleiten von Chlörwasserstoffgas durch die Lösung isoliert werden.
Die Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, Schritt C geschrieben, jedoch unter Ersatz von Dimethylamin und der 3-Oxopropylidene, die dort angewandt wur-50 den, durch die Amine und 3-Oxopropylidene, die in der Tabelle dargestellt sind, werden die Produkte 3-CR1 ,R2-Aminopropyliden) pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin erhalten, die ebenso in der Tabelle dargestellt sind.
Tabelle
K
R ï
(Ya)n
(Xa)„
5-6 Stellung ch3
ch3
h
2-s02n(ch3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-cn ungesättigt ch3
ch3
h
2-c02ch3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-c1
ungesättigt ch3
ch3
h
2-scf3
ungesättigt ch3
ch3
h
3-scf3
ungesättigt
626 616
6
Tabelle (Fortsetzung)
râ
*2
(Ya)„
(Xa)„
5-6 Stellung ch3
ch3
h
2-con(ch3)2
ungesättigt ch3
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h
3-cf3
o ungesättigt ch3
ch3
h
2-<ÜcH(ch3)2 o ungesättigt ch3
ch3
h
2-ï(ch2)3ch3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-s02ch3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-s02ch(ch3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-s02cf3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-c02c2h5
ungesättigt ch3
ch3
h
2-n02
ungesättigt ch3
ch3
h
2-coch3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-cf3
ungesättigt ch3
ch3
9-oconhch3
2,3-Br2
ungesättigt ch3
ch3
9-nhcooch3
2,3-Br2
ungesättigt ch3
ch3
9-ch3
2,3-Br2
ungesättigt ch3
ch3
h
2,3-Br2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-Br ungesättigt ch3
ch3
H
2-c1
ungesättigt ch3
ch3
h
3-cn ungesättigt ch3
ch3
h
1,2,3-br3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-scf3
ungesättigt ch3
ch3
h l,3-Br2-2-CH3
ungesättigt ch3
ch3
9-nhcoch3
1,2,3-Br3
ungesättigt ch3
ch3
9-ch(ch3)2
2,3-Br2
ungesättigt ch3
ch3
9-SCH3
2,3-Br2
ungesättigt ch3
ch3
8,9-(CH3)2
2-CN
ungesättigt ch3
ch3
9-OH
2-CN
ungesättigt ch3
ch3
9-OCH3
2-CN
ungesättigt ch3
ch3
H
2,3-Cl2
ungesättigt ch3
ch3
9-OCONHCH3
H
ungesättigt ch3
ch3
9-NHCOOCH3
H
ungesättigt ch3
ch3
9-CH3
H
ungesättigt ch3
ch3
9-CH(CH3)2
H
ungesättigt ch3
ch3
H
2-CH3
ungesättigt ch3
ch3
9-NHCOCH3
H
ungesättigt ch3
ch3
9-SCH3
H
ungesättigt ch3
ch3
9-SCH(CH3)2
H
ungesättigt ch3
ch3
H
i-cf3
ungesättigt ch3
ch3
h
3-CO(CH2)4
ungesättigt ch3
ch3
H
3-COCH3
ungesättigt ch3
ch3
H
3-COCH(CH3)2
ungesättigt ch3
ch3
9-1
H
ungesättigt ch3
ch3
9-SCF3
H
ungesättigt ch3
ch3
9-N02
H
ungesättigt
7
Tabelle (Fortsetzung)
626616
râ
n
(Ya)n
(Xa)n
5-6 Stellung ch3
ch3
9-nh2
h ungesättigt ch3
ch3
9-nhch3
h ungesättigt ch3
ch3
9-n(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
9-cn h
ungesättigt ch3
ch3
9-socf3
h ungesättigt ch3
ch3
9-soch3
h ungesättigt ch3
ch3
9-soch(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
9-s02cf3
h ungesättigt ch3
ch3
9-s02ch3
h ungesättigt ch3
ch3
9-s02ch(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
9-c1
h ungesättigt
C2hs ch3
h
2-cn ungesättigt
-(ch2)4-
h h
ungesättigt
-(CH2)s-
h
2-co(ch2)3ch3
ungesättigt
-(ch2)20(ch2)2-
9-cn h
ungesättigt
<1
h h
2-cn ungesättigt h
-ch = ch2
h
2-cn ungesättigt ch3
ch3
h h
ungesättigt ch3
ch3
h
2-scf3
ungesättigt ch3
ch3
9-c1
h ungesättigt ch3
ch3
9-scf3
h ungesättigt ch3
ch3
9-cn h
ungesättigt ch3
ch3
h
2-coch(ch3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-s02n(ch3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-s02ch(ch3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-c1
ungesättigt ch3
ch3
9-Br h
ungesättigt ch3
ch3
h
2-n02
ungesättigt ch3
ch3
9-och3
h ungesättigt ch3
ch3
h
2-Cl ungesättigt ch3
ch3
h
2-co(ch2)3ch3
ungesättigt ch3
ch3
h
3-co(ch2)3ch3
ungesättigt ch3
ch3
h
3-coch(ch3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-con(ch3)2
ungesättigt ch3
ch3
h
2-cooch3
ungesättigt ch3
ch3
h
2-ch2oh ungesättigt ch3
ch3
h
2-cf3
ungesättigt ch3
ch3
9-sch3
h ungesättigt ch3
ch3
9-sch(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
h
2-socf3
ungesättigt ch3
ch3
9-soch3
h ungesättigt ch3
ch3
9-sch(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
h
2-s02cf3
ungesättigt ch3
ch3
9-s02ch3
h ungesättigt ch3
ch3
9-s02ch(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
9-oh h
ungesättigt
626 616
8
Tabelle (Fortsetzung)
R1
(Ya)n
(xa)n
5-6 Stellung ch3
ch3
9-cooc2h5
h ungesättigt ch3
ch3
9-nh2
h ungesättigt ch3
ch3
9-nhch3
h ungesättigt ch3
ch3
9-n(ch3)2
h ungesättigt ch3
ch3
9-nhcoch3
h ungesättigt ch3
ch3
h
2-cn ungesättigt ch3
ch3
h
2-s02ch3
ungesättigt
Beispiel 2:
Auftrennung der Isomeren von ll-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,1 l-dihydro-5H-pyrrolo-[ 2,1-b]-[ 3 J-benzazepin
Zu einer Lösung von 24 g (0,0775 Mol) 11-hydroxy-1 l-(3-dimethylaminopropyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin in 35 ml Äthanol wurde eine Lösung von 7,8 g (0,086 Mol) Oxalsäure in 90 ml Äthanol bei 25°C während 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde sodann während 16 Stunden bei 25'C gerührt und das unlösliche Oxalat durch Filtration entfernt, was eine Ausbeute von 22,7 g (0,064 Mol) rohes Oxalat des Isomeren I ergab. Umkristallisieren aus 150 ml heissem Wasser ergab 15,4 g Oxalat des Isomeren I mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C, der bei weiterem Umkristallisieren sich nicht mehr veränderte.
Das Filtrat aus dem Rohisomeren I wurde durch Basischstellen aufgearbeitet und man erhielt 4,18 g (0,016 Mol) rohes Isomer II als freie Base. Zu einer Lösung dieser rohen freien Base in 80 ml Methanol wurden 1,41 g (0,016 Mol) Oxalsäure zugefügt und die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle bei Rückflussbedingungen während 5 Minuten behandelt. Die Lösung wurde sodann filtriert, eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in 100 ml Acetonitril aufgenommen und mit Aktivkohle bei Rückflusstemperatur während 5 Minuten behandelt. Diese Aktivkohlebehandlung wurde zweimal wiederholt und die Lösung wurde sodann abgedampft und es blieb ein halbfester Rückstand zurück, welcher in 100 ml Methanol gelöst wurde. Die Methanollösung wurde eingedampft und das so erhaltene Öl wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, mit Impfkristallen angeimpft und bei 5 'C belassen. Die so erhaltenen Kristalle wurden pulverisiert, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und schiesslichmit Äther wodurch man 2,68 g (0,0075 Mol) des isomeren Oxalates II erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 110 bis 120°C zeigte.
Jedes Isomer war zumindest 90% rein, wie dies durch kernmagnetische Resonanzanalyse gezeigt werden konnte.
Beispiel 3:
Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von 2-Formyl-6,11-dihydro-ll - ( 3-dimethylaminopropyliden ) -5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin
3,2 g von 2-Formyl-6,l 1-dihydro-l l-(3-dimethylamino-propyliden)-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wurden an 300 g Sili-cagel adsorbiert und es wurde eluiert, indem man 2% Methanol Chloroform verwendete und in Fraktionen von 10 ml auftrennte. Das erste Isomer erschien zwischen den Fraktionen 70 und 109. Abdampfen des Lösungsmittels von diesen Fraktionen ergab 0,8 g eines Öles, welches sich beim Stehen verfestigte. Dies war das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C. Diese Verbindung ist das Isomer I mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C. Sie ergibt das kristalline Oxalatsalz, welches unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 198 bis 200°C aufweist. Zwischen den Fraktionen 110 und 159 erschien eine Mischung von zwei Isomeren in einer Menge von 1,62 g, und schliesslich wurden 0,49 g des Isomeren II erhalten, indem man die Fraktionen 60 bis 210 zur Trockenen eindampfte. Das kristalline Oxalatsalz des Isomeren II wurde erhalten (Schmelzpunkt 204 bis 206°C unter Zersetzung).
Der Unterschied zwischen den zwei Isomeren wurde am besten im kernmagnetischen Resonanzspektrum gesehen. Für das Isomer I 20 adsorbierte das Formylproton bei 9,56 ppm und die Protonen der N—(CH3)2-Gruppierung bei 2,10 ppm; für das Isomer II adsorbierte das Formylproton bei 9,61 ppm und die Protonen der N—(CH3)2-Gruppierung bei 2,20 ppm.
Indem man die hier angegebene Verfahrensweise des Beispiels 2 25 im wesentlichen wiederholt, jedoch anstelle der 2-Formylverbindung eine äquimolare Menge eines anderen Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepins, welche in Beispiel 1 sowie in der Tabelle beschrieben sind, anwendet, werden die entsprechenden geometrischen Isomeren erhalten.
30
Beispiel 4:
Chromatographische Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-Il-(3-dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3 ]-benzazepin
35
7,6 g (25,3 mMol) einer Mischung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydro-5H-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wurden an 1,4 kg Silicagel (75-250 Mikron) unter Verwendung von 3% (v/v) Methanol in Chloroform 40 als Eluiermittel chromatographiert und man sammelte Fraktionen von jeweils 80 ml:
(a) Fraktionen 1-6:3,4 g (E)-Isomer
(b) Fraktionen 7-20: 3,0 g Isomerenmischung
(c) Fraktionen 21-24:1,3 g (Z)-Isomer
45 Die Fraktion (b) wurde abermals an 600 g Silicagel, wie weiter oben beschrieben, chromatographiert und man erhielt:
(d) Fraktion 1: 0,92 g (E)-Isomer
(e) Fraktionen 2-3: 0,82 g Isomerenmischung
(f) Fraktionen 4-6:0,65 g Isomerenmischung so (g) Fraktionen 7-12: 0,73 g (Z)-Isomer
Die kombinierten Fraktionen wurden nochmals an 900 g Silicagel durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min) chromatographiert, wobei man 3,4 g(E)-Isomer (>99,9% rein) als hellgelbes Öl erhielt. Das Hydrogenmaleatsalz hat einen Schmelz-55 punkt von 134 bis 135°C.
Die vereinigten Fraktionen (c) und (g) wurden an 800 g Silicagel durch Eluieren mit 3% (v/v) Methanol in Chloroform (3 ml/min) nochmals chromatographiert und man erhielt 0,4 g (Z)-Isomer ( > 99,9% rein). Das Hydrogenmaleatsalz hatte einen Schmelzpunkt 60 von 138 bis 139°C.
Beispiel 5:
Trennung der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-ll-(3-dimethyl-aminopropyliden)-! lH-pyrrolo-[ 2,1-b ]-[3 ]-benzazepin
65 26 g (87 Mol) der geometrischen Isomeren von 9-Chlor-
ll-(3-dimethylaminopropyliden)-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin wurden an 1500 g Silicagel (75-250 Mikron) durch Eluieren mit 2% (v/v) Methanol in Chloroform chromatographiert und man erhielt:
9
626616
(a) Fraktion 1: 2,4 g (E)-Isomer (>99,9% rein
(b) Fraktion 2:9,0 g Isomerenmischung (50/50)
(c) Fraktion 3:2,26 g Isomerenmischung (16% (E)/84% (Z))
(d) Fraktion 4:4,4 g (Z)-Isomer (98-99% rein)
(e) Fraktion 5: 5,6 g(Z)-Isomer (>99,9% rein)
Die Fraktion (b) wurde nochmals an 900 g Silicagel chromatographiert und man erhielt:
(f) Fraktion 1:2,55 g (E)-Isomer (>99,9% rein)
(g) Fraktion 2: 2,7 g Isomerenmischung
(h) Fraktion 3:2,0 g (Z)-Isomer (>99,9% rein)
Die Fraktion (f) kristallisierte beim Stehen und man kristallisierte 300 mg aus 2 ml Hexan um. Dabei erhielt man 110 mg freie Base von
(E)-[9-Chlor-ll-(3-dimethylaminopropyliden)-llH-pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepin], Schmelzpunkt 75°C. Das Hydrogenmaleatsalz hatte einen Schmelzpunkt von 117 bis 118°C.
Das Hydrogenmaleatsalz von (Z)-[9-Chlor-l l-(3-dimethylamino-5 propyliden)-l lH-pyrrolo-[2, l-b]-[3]-benzazepin] hatte einen Schmelzpunkt von 130 bis 132°C.
Nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in den vorhergehenden Beispielen beschrieben ist, aber unter Ersatz der dort verwendeten Verbindungen durch eine äquimolekulare Menge beliebiger io Pyrrolo-[2,l-b]-[3]-benzazepine, wie sie im Beispiel 1 sowie in der Tabelle angeführt sind, erhält man die entsprechenden geometrischen Isomeren.
R

Claims (36)

  1. 626 616
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
    "V-
    (X).
    CHCH2CH2»
    /
    V
    (I)
    bzw. deren Salzen, wobei die punktierte Linie in der Formel eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeutet:
    n 3,2 oder 1 ist,
    m 4,3,2 oder 1 ist, und wobei X und Y unabhängig voneinander
    1. ein Wasserstoffatom
  2. 2. ein Halogenatom
  3. 3. eine Formylgruppe
  4. 4. eine Niederalkanoylgruppe
  5. 5. eine Niederalkylgruppe
  6. 6. eine Alkoxycarbonylgruppe
  7. 7. eine Hydroxyniederalkylgruppe
  8. 8. eine perhalogenierte Niederalkylgruppe
  9. 9. eine Niederalkoxygruppe
  10. 10. eine Cyanogruppe
  11. 11. eine perhalogenierte Niederalkylthiogruppe
  12. 12. eine Niederalkylthiogruppe
  13. 13. eine Niederalkylsulfonylgruppe
  14. 14. eine perhalogenierte Niederalkylsulfonylgruppe
  15. 15. eine Niederalkylsulfinylgruppe
  16. 16. eine perhalogenierte Niederalkylsulfinylgruppe
  17. 17. eine Aminogruppe
  18. 18. eine Niederalkanoylaminogruppe
  19. 19. eine Niederalkylaminogruppe
  20. 20. eine Aminogruppe, die mit zwei Niederalkylgruppen substituiert ist
  21. 21. eine Hydroxygruppe
  22. 22. eine Carbamoylgruppe, die am Stickstoffatom mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist
  23. 23. eine N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, wobei die Alkylsub-stituenten Niederalkylgruppen sind,
  24. 24. eine Nitrogruppe
  25. 25. eine Dialkylsulfamoylgruppe, wobei die Alkylgruppen Niederalkylgruppen sind
  26. 26. eine Niederalkoxycarbonylaminogruppe sowie
  27. 27. eine N-Alkylcarbamoyloxygruppe, wobei der Alkylanteil ein
    Niederalkylanteil ist und
    R1 und R2 unabhängig voneinander
    1. ein Wasserstoffatom
  28. 2. eine Niederalkylgruppe
  29. 3. eine Niederalkenylgruppe
  30. 4. eine Niedercycloalkylgruppe bedeuten oder
    R1 und R2 miteinander und zusammen mit dem Stickstoffatom an welches sie gebunden sind, eine 1-Piperidylgruppe, eine 1-Pyrrolidylgruppe oder eine 4-Morpholinylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (X) (II) n
    CHCH2CHO
    io wobei in dieser Formel die punktierte Linie, X, Y, m und n wie oben definiert ist, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel gi
    HN^
    15 \
    R2
    in Gegenwart eines Reduktionsmittels behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  31. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    2o man eine in 5, 6-Stellung ungesättigte Verbindung der Formel I herstellt, worin Rj und R2 Methyl bedeuten, Y 9-Chlor ist und X Wasserstoffbedeutet.
  32. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Isomerengemisch
    25 vorliegen, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  33. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das (E)-Isomer herstellt.
  34. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    30 man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welcher X und/oder Y Cyano bedeuten, in Verbindungen der Formel I überführt, in welcher X und/oder Y Formyl bedeuten, indem man die Cyanoverbindungen mit einer Nickelaluminiumlegierung in Ameisensäure behandelt.
  35. 6. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 5, dadurch gekennzeichnet,
    35 dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, die als Isomerengemisch vorliegen und in welchen mindestens einer der Reste X und/ oder Y Formyl ist, durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  36. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
    40 man ein Isomerengemisch von 2-Formyl-6,l 1-dihydro-
    1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-pyrrolo-[2,1-b]-[3]-benzazepinen durch Chromatographie auftrennt.
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