CH626620A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,3-Dihydrospirofisobenzofuran-l,4'-piperidinen] und deren physiologisch verträglichen Salzen, die als Analgetika verwendet werden können. Weiterhin sind die genannten Ver-20 bindungen wirksam als krampflösende und antidepressive Mittel.

Nach unserem besten Wissen sind die obigen Verbindungen vorher noch nicht beschrieben oder irgendwo vorgeschlagen worden.

25 Die Spiro [phthalan-piperidine] der Formel

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(II), in welcher Rj Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,

Halogen oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Benzyl und 40 Z = -CH2- oder -CO- darstellen, die von W. J. Houhlihan et al. im amerikanischen Patent Nr. 3 686 186 beschrieben werden, liegen nicht im Bereich der vorliegenden Erfindung. Das gleiche gilt für das Naturprodukt der Formel

worin Rt und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem N-nitrosierenden Mittel N-nitrosiert, die erhaltene Nitrosoverbindung der Formel I, worin X die Nitrosogruppe darstellt, zu einer Aminoverbindung der Formel I, worin X die Aminogruppe darstellt, reduziert und gegebenenfalls ein so erhaltenes l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] der Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nitrosiermittel Natriumnitrit und wässrige Essigsäure als Lösungsmittel einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der erhaltenen Nitrosoverbindung zur entsprechenden Aminoverbindung bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 110°C mit elementarem Zink als Reduktionsmittel in wässriger Essigsäure während 5 Minuten bis zu 2 Stunden durchführt.

4. Verwendung der l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'--piperidine] der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, zur Herstellung einer Verbindung, in der

X eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For-

45

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CH.

0

55 das von Y. Inushubi et al. [Chem. and Pharm. Bull. (Japan), 12, 749 (1964)] beschrieben worden ist.

Ebenfalls ausserhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen die von V. J. Bauer et al. in den amerikanischen Patentanmeldungen Serial Numbers 424 080 und 60 424 117, die beide am 12. Dezember 1973 eingereicht wurden, beschriebenen Erkenntnisse.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen unterscheiden sich wesentlich von den Verbindungen des Standes der Technik und weisen eine unvorhergesehene pharmako-65 logische Wirksamkeit sowie niedrige Toxizitätswerte auf.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran--l,4'-piperidine] der Formel I

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X I

in der X eine Amino- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, Rj Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifiuormethylgruppe und R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Brom, Fluor oder Chlor darstellt, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.

Die zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze geeigneten Säuren sind anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren, wie z.B. Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.

Die Verbindungen der Formel I werden nach dem hiernach beschriebenen Verfahren aus den Ausgangspiperidinen, wie sie in der US-Patentanmeldung Nr. 424 117 beschrieben sind, hergestellt. Während einige erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen pharmakologisch aktiver sind als andere so können die weniger aktiven Verbindungen jedoch als Zwischenprodukte zur Herstellung der aktiveren Verbindungen eingesetzt werden.

Ein Piperidin der Formel

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wird mit einem N-nitrosierenden Mittel N-nitrosiert. Eine bevorzugte Verfahrensweise zur N-Nitrosierung besteht darin, dass man wässrige Essigsäure als Lösungsmittel und Natriumnitrit als nitrosierendes Mittel bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 5°C verwendet.

Die Nitroso-Verbindung wird mit Hilfe eines Reduktionsmittels, z.B. elementarem Zink, in die entsprechende Amino-Verbindung umgewandelt.

Die Amino-Verbindung wird gewünschtenfalls reduktiv alkyliert, wobei das entsprechende sekundäre Amin entsteht. In einer bevorzugten Ausfiihrungsform wird eine Carbonylverbindung wie zum Beispiel ein Keton oder ein Aldehyd als Alkyliermittel, Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel und Acetonitril als Lösungsmittel eingesetzt.

Es ist dem Fachmann klar, dass Zeit und Temperatur, die notwendig sind, um die Reaktionen durchzuführen, voneinander und von der Struktur und Zusammensetzung der Reaktionskomponenten und, gegebenenfalls, des Lösungsmittels abhängen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Analgetika, krampflösende Mittel und Antidepressiva; die tägliche Dosierungseinheit beträgt 0,1 bis 50 mg/kg.

Einige der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen 5 bzw. Zwischenprodukte sollen beispielsweise erwähnt werden: 5-Methoxy-1 '-nitroso-1,3-dihydro-3-phenylsprio [isobenzo-furan-1,4'-piperidin] ;

1 '-( 1 -Propylamino)-l ,3-dihydro-3-phenylspiro [isobenzofuran--l,4'-piperidin]; io 1 '-Äthylamino-1,3-dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro [iso-benzofuran-1,4'-piperidin] ;

r-Amylamino-l,3-dihydro-6-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)--spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin] ; r-Amino-l,3-dihydro-3-phenyl-spiro[isobenzofuran-l,4-15 -piperidin];

l'-(Isopropylamino)-l,3-dihydro-3-phenylspiro [isobenzo-furan-1,4'-piperidin].

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können einem Kranken in wirksamen Mengen nach einem der ver-20 schiedenen bekannten Verfahren verabreicht werden, z.B.

oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen sogar intravenös, in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte können, obwohl sie selbst wirksam sind, der 25 besseren Stabilität, der höheren Kristallisationsneigung, der erhöhten Löslichkeit oder ähnlichen wegen in der Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze zubereitet und zugeführt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe können oral 30 verabreicht werden, zum Beispiel zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem essbaren Trägerstoff; man kann sie auch in Gelatinekapseln einschliessen oder sie zu Tabletten verpressen. Für Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirksubstanzen der Formel I mit 35 den in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffen gemischt und dann in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummi und ähnlichen Stoffen angewandt werden. Diese Präparate sollten zumindest 0,5 % Wirksubstanz enthalten, wobei jedoch diese Menge von 40 der jeweiligen besonderen Form abhängen und gegebenenfalls 4% bis zu 70% des Gewichts der Dosiereinheit betragen kann. Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten sollte so gross sein, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Präparate sind so beschaffen, dass eine orale 45 Verabreichungseinheit zwischen 1,0 - 300 Milligramm Wirksubstanz enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch noch folgende Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie zum Beispiel mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Ge-50 latine, ein galenisches Hilfsmittel wie zum Beispiel Stärke oder Laktose, ein Zerfallsmittel wie zum Beispiel Alginsäure, Primogel, Maisstärke usw., ein Schmiermittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie zum Beispiel kolloides Siliciumdioxyd, ein Süssmittel wie zum 55 Beispiel Sucrose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalizylat, oder Apfelsinenaroma. Wenn die Dosierungsienheit die Form einer Kapsel aufweist, so kann diese, zusätzlich zu den Stoffen der oben beschriebenen Art, eine flüssige Trägersubstanz, wie zum Beispiel ein 60 Fettöl, enthalten. Andere Arten von Dosierungseinheiten können auch mit verschiedenen anderen Materialien versehen sein, die die physikalische Form der Dosierungseinheit ändern, zum Beispiel Überzugsstoffe. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen 65 Überzugsstoffen versehen sein. Ein Sirup wiederum kann, zusätzlich zu den Wirkstoffen, Rohrzucker als Süssstoff und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen

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Präparate verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen ungiftig sein.

Für Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung werden die Wirksubstanzen der Formel I in Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet. Diese Präparate sollten zumindest 0,1 % Wirksubstanz enthalten; diese Menge kann jedoch auch zwischen 0,5 und ungefähr 30% ihres Gewichts liegen.

Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten soll so hoch sein, dass eine wirksame Dosierung erreicht wird. Die er-findungsgemässen Kompositionen und Präparate sind so beschaffen, dass die parenteralen Dosierungseinheiten zwischen 0.5 bis 100 Milligramm Wirksubstanz enthalten.

Die Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls die folgenden Komponenten enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser, geeignet für Injektionen, Salzlösungen, gesättigte Öle, Polyäthylenglycole, Glyzerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie zum Beispiel Benzylalkohol oder Methylparabens, anti-oxidierende Mittel wie zum Beispiel Ascorbinsäure oder Na-triumbisulfit, chelatbildende Mittel wie Äthylendiamintetra-essigsäure, Puffersubstanzen wie zum Beispiel Acetat, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks wie zum Beispiel Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteral zu verabreichenden Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen oder Flaschen für Mehrfachdosen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Man versetzt eine Lösung von 4,0 g l,3-Dihydro-3-phe-nvlspirofisobenzofuran-1,4'-piperidin] in 15 ml Eisessig und 6 ml Wasser bei 0°C, unter Rühren, tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g Natriumnitrit in 9 ml Wasser, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 5°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe, wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, filtriert und das ausgefallene weisse Produkt abgetrennt, mit Wasser und kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Präzipitat wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt dann leicht gelbe Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161°C, die 1 '-Nitroso-1,3-dihydro-3-phenylspiro [isobenzo-furan-1,4'-piperidin] darstellen.

Analyse für: C18H]8N202

berechnet: C 73,45 H 6,16 N 9,52 gefunden: C 73,20 H 6,11 N 9,37

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Beispiel 2

Eine Lösung von 7,1 g l'-Nitroso-l,3-dihydro-3-phenyI-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin], Beispiel 1, in 75 ml Eisessig wird zu einer Suspension von 7,1 g Zinkstaub in 50 ml s Eisessig und 50 ml Wasser unter Rühren und unter Beibehaltung einer Reaktionstemperatur von 10 bis 20°C hinzugefügt.

Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 5 Minuten lang bei 80°C gerührt dann io werden zusätzliche 4,7 g Zinkstaub hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang weitergerührt. Das erhitzte Gemisch wird filtriert, das Präzipitat mit heisser 1N-Salz-säure gewaschen, Filtrat und Waschwasser werden basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.

15 Die Lösungsmittelphase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein weisser kristalliner Feststoff zurückbleibt, der l'-Amino-l,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzo-furan-l,4'-piperidin] darstellt und das aus Äthanol zum reinen Produkt umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 143-145°C.

Analyse für: C18H20N2O

berechnet: C 77,11 H 7,19 N 9,99 gefunden: C 77,04 H 7,13 N 9,69

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Beispiel 3

Man versetzt ein Gemisch von 1,4 g l'-Amino-l,3-dihy-dro-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin], Beispiel 2, 30 25 ml Acetonitril und 2,5 ml Aceton mit 0,24 g Natrium-cyanoborhydrid. Dann setzt man 5 Tropfen Eisessig hinzu, erwärmt das Gemisch kurz und rührt es dann bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre fünf Stunden lang, wobei der pH-Wert zwischen 6 und 8 gehalten wird. 35 Das Reaktionsgemisch wird dann mit 250 ml Chloroform verdünnt, mit 2N-Salzsäure und 10%iger wässriger Natronlauge-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgetrennt, wobei ein blassgelbes Öl zurückbleibt, welches nach Anreiben mit einem Gemisch aus Äther und Pe-40 troleumäther einen weissen kristallinen Feststoff gibt. Der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt dann feine weisse Kristalle, Schmelzpunkt 110 - 112°C, die l'-(iso-propylamino)-l,3'-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'--piperidin] darstellen.

45 A nalyse für: C21H26N20

berechnet: C 78,22 H 8,13 N 8,69 gefunden: C 78,03 H 8,18 N 8,73

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Claims (3)

1. 626620

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Dihydro-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidinen] der Formel I
2. R.

   (I),

   mei I reduktiv alkyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. 5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich-5 net, dass man die reduktive Alkylierung bei einer Reaktionstemperatur von 15 bis 100°C innerhalb von einigen Minuten bis zu 24 Stunden durchführt und als Alkyliermittel eine Carbonylverbindung, als Reduktionsmittel Cyanoborhydrid und als Lösungsmittel Acetonitril einsetzt, io 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung ein Keton oder Aldehyd einsetzt.

   worin

   Ri Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder Trifluor-methyl,

   R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Brom, Fluor oder Chlor und X Amino bedeutet, sowie den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperidin der Formel II

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