CH626622A5

CH626622A5 -

Info

Publication number: CH626622A5
Application number: CH155381A
Authority: CH
Inventors: Solomon Samuel Klioze; Victor John Bauer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1981-11-30
Also published as: NO145619C; OA05319A; SE8006598L; FR2309226A1; ES447327A1; SE8006597L; EG12288A; DK192076A; IL49477A; ZA762578B; CA1067081A; AT362371B; DE2618579A1; HU174754B; NO145619B; NL7604352A; US4024263A; FI761180A7; LU74859A1; ATA314976A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidinen], die als Analgetika verwendet werden können. Die genannten Verbindungen sind wirksam als krampflösende und antidepressive Mittel.

Nach unserem besten Wissen sind die obigen Verbindungen vorher noch nicht beschrieben oder irgendwo vorgeschlagen worden.

Die Spiro [phthalan-piperidine] der Formel p

R

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in der Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Benzyl und Z = -CH2- oder -CO- darstellen, die von W. J. Houhlihan et al. in der US-PS 3 686 186 beschrieben werden, liegen nicht im Bereich der vorliegenden Erfindung. Das gleiche gilt für das Naturprodukt der Formel

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das von Y. Inushubi et al. [Chem. and Pharm. Bull., Japan, 12, 749 (1964)] beschrieben worden ist.

Ebenfalls ausserhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen die von V. J. Bauer et al. in den US-Patentanmeldungen 424 080 und 424 117, die beide am 12. Dezember 1973 eingereicht wurden, beschriebenen Erkenntnisse.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen unterscheiden sich wesentlich von den Verbindungen des Standes der Technik und weisen eine unvorhergesehene pharmakologische Wirksamkeit sowie niedrige Toxizitätswerte auf.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran--l,4'-piperidine] der Formel I

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in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, Rx Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe und R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Brom, Fluor oder Chlor darstellt.

Die Verbindungen der Formel I werden nach dem hiernach beschriebenen Verfahren aus den Ausgangspiperidinen, wie sie in der US-Patentanmeldung Nr. 424117 beschrieben

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sind, hergestellt. Während einige erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen pharmakologisch aktiver sind als andere, so können die weniger aktiven Verbindungen jedoch als Zwischenprodukte zur Herstellung der aktiveren Verbindungen eingesetzt werden.

Ein Piperidin der Formel II

R I

R

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worin R Alîcyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenalkyl mit 7 bit 9 C-Atomen darstellt, wird zum entsprechenden N-Oxid der Formel I

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R

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oxydiert, wobei man vorzugsweise Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel und ein organisches Lösungsmittel benutzt.

Es ist dem Fachmann klar, dass Zeit und Temperatur, die notwendig sind, um die Reaktionen durchzuführen, voneinander und von der Struktur und Zusammensetzung der Reaktionskomponenten und, gegebenenfalls, des Lösungsmittels abhängen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Analgetika, krampflösende Mittel und Antidepressiva; die tägliche Dosierungseinheit beträgt 0,1 bis 50 mg/kg.

Einige der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sollen beispielsweise erwähnt werden: l,3-Dihydro-l'-methyl-6-trifluormethyl-3-phenylspiro[iso-benzofuran-1,4'-piperidin] -1 '-oxid;

r-ButyI-l,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperi-din]-l'-oxid;

1,3 -Dihydro-1 '-phenäthyl-3-phenylspiro [isobenzofuran-1,4'--piperidin]-l'-oxid;

l'-Benzyl-l,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'--piperidin]-l'-oxid und l,3-Dihydro-l'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'--piperidin] -1 '-oxid.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können einem Kranken in wirksamen Mengen nach einem der verschiedenen bekannten Verfahren verabreicht werden, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen sogar intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte können, obwohl sie selbst wirksam sind, der besseren Stabilität, der höheren Kristallisationsneigung, der erhöhten Löslichkeit oder ähnlichen wegen in der Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze zubereitet und zugeführt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe können oral verabreicht werden, z.B. zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem essbaren Trägerstoff; man kann sie auch in Gelatinekapseln einschliessen oder sie zu Tabletten verpressen. Für Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirksubstanzen der Formel I mit den in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffen gemischt und dann in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummi und ähnlichen Stoffen angewandt werden. Diese Präparate sollten zumindest 0,5 % Wirksubstanz enthalten, wobei jedoch diese Menge von der jeweiligen besonderen Form abhängen und gegebenenfalls 4 bis zu 70% des Gewichts der Dosiereinheit betragen kann. Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten sollte so gross sein, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Präparate sind so beschaffen, dass eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 bis 300 Milligramm Wirksubstanz enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch noch folgende Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie z.B. mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine, ein galenisches Hilfsmittel, wie z.B. Stärke oder Laktose, ein Zerfallsmittel, wie z.B. Alginsäure, Primogel, Maisstärke usw. ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel, wie z.B. kolloides Siliciumdioxyd, ein Süssmittel, wie z.B. Sucrose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Methylsalizylat oder Apfelsinenaroma.

Wenn die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel aufweist, so kann diese, zusätzlich zu den Stoffen der oben beschriebenen Art, eine flüssige Trägersubstanz, wie z.B. ein Fettöl, enthalten. Andere Arten von Dosierungseinheiten können auch mit verschiedenen anderen Materialien versehen sein, die die physikalische Form der Dosierungseinheit ändern, z.B. Überzugsstoffe. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsstoffen versehen sein. Ein Sirup wiederum kann, zusätzlich zu den Wirkstoffen, Rohrzucker als Süssstoff und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Präparate verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen ungiftig sein.

Für Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung werden die Wirksubstanzen der Formel I in Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet. Diese Präparate sollten zumindest 0,1 % Wirksubstanz enthalten; diese Menge kann jedoch auch zwischen 0,5 und ungefähr 30% ihres Gewichtes liegen.

Die Menge Wirksubstanz in solchen Präparaten soll so hoch sein, dass eine wirksame Dosierung erreicht wird. Die erfindungsgemässen Kompositionen und Präparate sind so beschaffen, dass die parenteralen Dosierungseinheiten zwischen 0,5 bis 100 Milligramm Wirksubstanz enthalten.

Die Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls die folgenden Komponenten enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser, geeignet für Injektionen, Salzlösungen, gesättigte Öle, Polyäthylenglycole, Glyzerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel, wie z.B. Benzylalkohol oder Methylparabens, antioxidierende Mittel, wie z.B. Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, chelatbildende

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Mittel, wie Äthylendiamintetraessigsäure, Puffersubstanzen, wie z.B. Acetat, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Ein-Stellung des osmotischen Drucks, wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteral zu verabreichenden Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen oder Flaschen für Mehrfachdosen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,8 g l,3-Dihydro-l'-methyl-3-phenyl--spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin], 50 ml Essigsäure und 4 ml 30tigern Wasserstoffperoxyd wird eine Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt, mit 200 ml Wasser verdünnt, auf ein Gesamtvolumen von 50 ml eingeengt, wiederum mit 200 ml Wasser verdünnt und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung wird hintereinander mit einer wässrigen Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, das Chloroform wird entfernt, wobei ein Öl zurückbleibt, welches auf Anreiben mit Äther einen Feststoff ergibt. Dieser Feststoff wird aus Azetonitril umkristallisiert und ergibt dann farblose Kristalle, Schmelzpunkt 166 bis 167°C, die l,3-Dihydro-l'-methyl-3-phenylspiro[isobenzo-furan-1,4'-piperidin] -1 '-oxid darstellen.

Analyse für C19H21N02 . H20

berechnet: C 72,82 H 7,40 N 4,41 gefunden: C 72,00 H 7,44 N 4,39

Wenn man die obige Vorschrift befolgt, so kann man 1,3-Dihydro-1 '-methyl-6-trif luormethyl-3-phenylspiro [iso-benzofuran-l,4'-piperidin] in l,3-Dihydro-l'-methyl-6-tri-fluormethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-r-5 -oxid umwandeln.

Beispiel 2

Man versetzt eine Lösung von 2,0 g 85%iger 3-Chlor-perbenzoesäure in 25 ml Chloroform tropfenweise mit einer io auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlten und gerührten Lösung von 3,6 g l'-Benzyl-l,3-dihydro-3-phenyi-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] in 15 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe wird die entstandene Lösung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Chloroform 15 verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, das Chloroform unter vermindertem Druck abgetrennt, wobei ein hellgelbes Öl übrigbleibt. Das Öl wird mit einem Gemisch aus Äther/Petroleumäther angerieben und ergibt dann einen weissen kristallinen Farbstoff, der aus 20 Azetonitril umkristallisiert wird; man erhält so einen etwas hygroskopischen weissen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 147-150°C, der r-Benzyl-l,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzo-furan-1,4-piperidin] -1 '-oxid darstellt.

Analyse für c25h25no2 25 berechnet: c 80,83 h 6,78 n 3,77 gefunden: c 80,65 h 6,84 n 3,73

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Claims

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worin R, Ri und R2 die obenangegebene Bedeutung haben, oxidiert.

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worin

R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenalkyl mit 7 bis 9 C-Atomen,

Rj Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Tri-

fluormethylgruppe und R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Brom, Fluor oder Chlor darstellt,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine N-substituiertes Piperidin der Formel II

R I

R

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Dihydro-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidinen] der Formel I

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R

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels 4-Chlorperbenzoesäure oxidiert und als Lösungsmittel Chloroform einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Wasserstoffperoxid oxidiert und als Lösungsmittel Eisessig einsetzt.