CH626801A5

CH626801A5 -

Info

Publication number: CH626801A5
Application number: CH498776A
Authority: CH
Inventors: Lars-Olof Willard; Sven Erik Harry Hernestam; Aina Lisbeth Abramo; Hans-Bertil Johansson
Original assignee: Ferrosan Ab
Priority date: 1975-04-22
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1981-12-15
Also published as: FR2308364B1; DK152729B; BR7602452A; ES447234A1; NO761360L; PT65028B; CA1083049A; JPS51131881A; JPS5652018B2; FI761075A7; IE43685B1; ES453338A1; FI63223B; NZ180629A; AT351537B; NL181257C; NL181257B; IT1067334B; LU74823A1; DK178476A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Zahnpflegemittel, insbesondere zur Verhinderung der Plaque-Bildung. Das Mittel ist dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente mindestens ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel I

substituiert ist, worin

Ri einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest,

R2 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigt-kettigen Alkylrest, wobei die Reste Ra und R2 zusammen 3 bis einschliesslich 14 Kohlenstoffatome aufweisen, und

R3 einen mit einem Hydroxylrest substituierten, gerad-oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, wobei gilt, dass die Summe der Kohlenstoffatome der Reste Rj, R2 und R3 mindestens 10 beträgt, bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon enthält.

2. Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,1 bis 5 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung der Formel Ï oder ein Säureadditionssalz davon enthält.

3. Mittel nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Zahnpaste, einem Mundwasser, einem Kaugummi oder einer Kautablette besteht.

4. Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ra für einen Rest n-C8H17 steht, der sich in 4-Stellung befindet, und R3 einen Rest

CH2CH2CH2OH oder CH2CH2CH2CH2CH2OH darstellt.

5. Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rt für einen Rest n-C9H19 steht, der sich in 4-Stellung befindet, und R3 einen Rest

CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH oder CH2CH2CH2CH2OH darstellt.

6. Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für einen Rest n-C7H15 steht, der sich in 4-Stellung befindet, und R3 einen Rest

1 N—R

3 [I]

2 2

die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch einen Rest der Formel

Ri

R-

substituiert ist, worin

Ri einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, und R2 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder 40 verzweigten Alkylrest, wobei die Reste Rj und R2 zusammen 3 bis einschliesslich 14 Kohlenstoffatome aufweisen, und

R3 einen mit einem Hydroxylrest substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, der einen Hydroxylrest trägt, wobei gilt, 45 dass die Summe der Kohlenstoffatome der Reste Rls R2 und R3 mindestens 10, vorzugsweise 10 bis 15, beträgt,

bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon enthält.

Die Piperidinderivate derFormel I sind neu und besitzen wertvolle Eigenschaften hinsichtlich der Mundhöhlenhygiene, so d.h. sie vermögen unerwünschte Zustände in der Mundhöhle, insbesondere die Plaque-Bildung, zu verhindern.

Die Piperidinderivate lassen sich nach verschiedenen Verfahren, von denen die im folgenden beschriebenen die wichtigsten sind, herstellen.

55 (a) Durch Reduktion mono- oder dioxosubstituierter Pipe-ridine der allgemeinen Formel II:

60

65

N—R-,

[II]

3

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worin R„ R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel I;

(b) durch Alkylierung eines Piperidinderivats der allgemeinen Formel:

X

y

HH

III

worin Rj und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der Formel:

R3X IV

worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom oder einen organischen Sulfonsäureesterrest oder zusammen mit dem Hydroxylrest des Restes R3 ein reaktionsfähiges Oxid bedeutet;

(c) durch Reduktion eines quatemären Pyridinderivats der allgemeinen Formel:

~^N+- R

3 *

V

worin Rj die angegebene Bedeutung besitzt und Z" beispielsweise ein Halogenid darstellt, zu einer Verbindung der Formel:

"\

y

N - R-

(dl) durch Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R

- A - X

R2~F

VI

CK2 - CH2 -

worin Rt und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, X jeweils für ein Halogenatom oder einen organischen Sulfonsäureesterrest steht und die Reste A -CH2-Reste darstellen, von denen einer durch den Rest

T>

-~U1\

worin R! und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel:

H2NR3 VII

5 worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt;

(e) durch Verwendung einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel:

"N* - Rc /. 5

IX

15 worin Rj und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und Rs für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit einem in einen OH— oder CH2OH—Rest überführbaren Rest steht, insbesondere

(el) durch Umwandeln von Verbindungen der allgemeinen 20 Formel IX, worin der Rest Rs als in einen OH— oder CH2OH-Rest überführbaren Rest ein Halogenatom, einen NH2-, OAc-, O-Alkyl- oder 0-CH2C6Hs-Rest enthält, oder (e2) durch Umwandeln von Verbindungen der Formel IX, worin R5 einen -COO • C2H5-, -CN- oder -CHO-Rest ent-25 hält oder einen Rest —CO(CH2)nCOO • C2HS mit n = 0 bis 8 darstellt.

Herstellungsverfahren a)

Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung 30 von Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahy-drofuran als Reaktionsmedium durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel mit Wasser und NaOH behandelt, worauf die ätherische Lösung des erhaltenen Piperidinderivats zur Gewinnung der gewünschten Verbindung einer Destilla-35 tion unterworfen wird.

Das Dioxoderivat der Formel II erhält man z.B. durch geeignete Behandlung der entsprechend substituierten Glutar-säure der Formel:

40

R.

R

A - COOH

1 -A

X

45

CH2 - COOH

worin A die angegebene Bedeutung besitzt, oder eines Derivats oder Anhydrids derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

50

NH,-R,

VII

R.

substituiert ist, mit einem Aminoalkanol der allgemeinen Formel:

NH2R3

VII

worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt;

(d2) durch Behandeln eines substituierten Tetrahydropy-rans der allgemeinen Formel:

\

y

VIII

worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise durch 10- bis 55 20stündiges Erhitzen eines Gemischs der betreffenden Verbindungen auf eine Temperatur von 100 bis 250 °C in einem Autoklav in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Die Ausbeuten betragen in der Regel über 75% der theoretischen Ausbeute.

60 Das Monooxoderivat der allgemeinen Formel:

65

- xi (Ii«)

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4

erhält man z.B. aus der entsprechend substituierten ó-Halo-genvaleriansäure der allgemeinen Formel:

Hal-A-^A-A-COOH

R

XII

1

\ y m

ni'

worin Rj die angegebene Bedeutung besitzt, lassen sich durch Reduktion des Pyridinderivats der Formel:

y

N

XIII

worin Ri die angegebene Bedeutung besitzt, mit beispielsweise Natrium in Äthanol oder auf katalytischem Wege unter Verwendung von Wasserstoff und Rhodium auf Kohlenstoff in ln-Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 50 °C und einem Druck von 3 at während 70 h herstellen.

Die Verbindung der Formel III' kann dann unter Bildung einer Verbindung der Formel:

y

R-

worin Rj und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, in der bei der Umsetzung bl) geschilderten Weise alkyliert werden.

Herstellungsverfahren c) Die monosubstituierten Piperidine der allgemeinen Formel

I' lassen sich auch durch Reduktion eines quatemären Pyridinderivats der allgemeinen Formel:

worin A die angegebene Bedeutung besitzt. Der Ringschluss erfolgt unter ähnlichen Bedinungen, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel X und der Verbindung der Formel VII angegeben wurden.

Herstellungsverfahren bl)

Die Herstellung der Verbindung III, die das Ausgangsmaterial für die Umsetzung b) bildet, kann durch Ringschluss der entsprechenden Verbindungen X und XII in Gegenwart von NH3 oder NH2CONH2 in der für die Umsetzung a) beschriebenen Weise erfolgen. Die Mono- und Dioxoverbindungen werden z.B., wie bei Umsetzung a) beschrieben, mit Lithiumaluminiumhydrid zu der Verbindung III reduziert.

Die Piperidinverbindungen der Formel III werden beispielsweise mit Halogenalkanolen oder Alkylenoxiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, umgesetzt. Bei Verwendung von Halogenalkanolen oder organischen Sulfonsäureestem wird die Umsetzung entweder in einem Überschuss des Piperindins oder in Gegenwart einer anderen säurebindenden Verbindung, wie Triäthylamin, Kalium-carbonat u.dgl., vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von 75 bis 150 °C, in einem Autoklav durchgeführt.

Die beschriebene Verfahrensweise eignet sich zur Herstellung sämtlicher substituierter Piperidine der allgemeinen Formel I.

Herstellungsverfahren b2) Die monosubstituierten Piperidine der allgemeinen Formel:

worin Rj und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und Z~ io beispielsweise für ein Chloridanion steht, mit Wasserstoff unter Verwendung von beispielsweise Platin als Katalysator bei einem Druck von 3 at und einer Temperatur von 50 °C in Essigsäure während 20 h herstellen. Die Pyridinderivate können ohne Schwierigkeiten aus den Verbindungen XIII und IV her-i5 gestellt werden.

Herstellungsverfahren dl)

Die Reduktion von Estern der substituierten Glutarsäure der Formel X zu dem entsprechenden Diol der Formel:

R2

y A - CH20H

\

XV

CH2 - CH20H

worin Rl5 R2 und A die angegebene Bedeutung besitzen, erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung von Lithiumalu-30 miniumhydrid in an sich bekannter Weise.

Die Hydroxylreste werden dann mit beispielsweise SOCl2 unter Bildung einer Verbindung der Formel:

• xi

35 yA - AC1

X VI

XCH2 - CH2C1

40 worin R1; R2 und A die angegebene Bedeutung besitzen, halo-geniert. Der Ringschluss erfolgt unter Verwendung von H2N ■ R3 der Formel VII zweckmässig bei einer Temperatur von 120 bis 170 °C in einem Autoklav. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer säurebindenden Ver-45 bindung, z.B. K2C03.

Herstellungsverfahren d2)

Die Pyrane lassen sich durch Erhitzen einer Verbindung der Formel XV mit Schwefelsäure und anschliessende Destilla-50 tion herstellen. Sie können in Gegenwart einer Verbindung der Formel VII bei einer Temperatur von 200 bis 300 °C in einem Autoklav in die Verbindung der Formel I überführt werden.

Herstellungsverfahren e) 55 Das Ausgangsmaterial der Formel:

R,

R?

60

X

y

'N - R

5

TY

worin Rj, R2 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, lässt sich wie bei Verfahren b) herstellen. Die NH2-Reste in der Seitenkette des Restes Rs werden mit Vorteil durch Acetylre-65 ste geschützt. Das Halogen wird z.B. durch Behandeln mit AgO-Acetyl in Essigsäure bei einer Temperatur von 100 °C in O-Acetyl überführt.

Der Rest -NH—Acetyl lässt sich in einen NH2-Rest über-

5

626 801

führen, worauf dieser durch Behandeln mit NaN02 in saurer Lösung in einen Hydroxylrest überführt werden kann. Der Acetylrest kann durch Hydrolyse unter Verwendung von Alkalien entfernt werden. Der Rest -CH2C6HS schliesslich kann durch an sich bekannte Reduktion entfernt werden.

Wie bereits erwähnt, stellen die Verbindungen der Formel I besonders wertvolle Mittel zur Verhinderung von Zahnpla-que und damit auch von Karies und Periodontitis dar. Das Auftreten von Karies und Periodontitis bei Menschen ist offensichtlich das Ergebnis komplexer biologischer Reaktionen aufgrund einer Wechselwirkung verschiedener Mikroorganismen, die einen Teil der Zahnplaque, d.h. des normalerweise auf den Zahnoberflächen gebildeten Belags, bilden. Fortgeschrittene oder chronische Periodontitis, die offensichtlich die Hauptursache für einen Zahnausfall bildet, besteht im allgemeinen aus einem entzündlichen Prozess in dem Stützgewebe der Zähne und tritt ebenso häufig auf wie Karies.

Die Bildung von Karies und Periodontitis besitzt eine gemeinsame Ursache, nämlich die Bildung von Zahnplaque. Zahnplaque ist ein Belag auf der Zahnoberfläche und enthält insbesondere Nahrungsmittelrückstände, die als Medium für das Wachstum einer differenzierten Mikroorganismenflora wirkt. Ihr Gefüge ändert sich von der weichen Anfangsstufe bis zur Bildung einer härteren und wasserunlöslichen Plaque, die dann die Ursache für sowohl Karies als auch Periodontitis bilden kann. Derzeit werden zahlreiche verschiedene Substanzen zur Gewährleistung der Mundhöhlenhygiene und insbesondere der Zahnhygiene verwendet. Solche Substanzen lassen sich in Zahnpasten, Tabletten, Mundwässern u.dgl. verwenden.

Zur Entfernung der Zahnplaque nach ihrer Bildung oder zum Schutz der Zahnoberfläche gegen die Plaquebildung wurden bereits die verschiedensten chemischen und biologischen Substanzen zum Einsatz gebracht. Bisher hat sich jedoch eine mechanische Entfernung der Zahnplaque als am wirksamsten erwiesen. Zu einer Inhibierung von Zahnplaque auf sonstige Weise wurden bereits die verschiedensten Arten von Antibiotika, chemotherapeutischen Mitteln und Desinfektionsmitteln, Fluorverbindungen, organischen Phosphatasen, Chelatbild-nern, Emulgatoren u.dgl. vorgeschlagen. Beispiele für solche Mittel sind Penicillin (Antibiotikum), Chlorhexidin und 8-Hy-droxychinolin (Desinfektionsmittel), Äthylendiaminotetraace-tat (Chelatbildner), Natriumfluorid (zur Verfestigung der Zahnoberfläche) u.dgl.

Einige dieser Mittel besitzen eine zu schwache Wirkung. Andere Mittel, z.B. antiseptische Mittel und antibiotische Mittel, sind zwar bis zu einem gewissen Grad wirksam, sie verursachen jedoch oftmals Nebenreaktionen, die manchmal schlimmer sind als der zu bekämpfende Zustand.

Es ist nun geklärt, dass die Ursachen einer Plaquebildung sehr komplex sind und dass es zur chemischen Entfernung der Plaque erforderlich ist, Verbindungen ganz spezieller chemischer Struktur zu verwenden. Um zu diesem Zweck verwendbar zu sein, müssen die betreffenden Verbindungen ganz bestimmte Eigenschaften, z.B. eine geringe antibakterielle Wirkung, eine sehr geringe Toxizität und das Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen, z.B. einer Verfärbung der Zahnoberfläche, aufweisen.

Die Verbindungen der Formel I wurden umfangreichen toxikologischen und theratologischen Untersuchungen unterworfen. Hierbei hat es sich gezeigt, dass ihre toxische Wirkung extrem gering ist und dass sie ferner eine so schwache antibakterielle Wirkung aufweisen, dass die normale Mikroorganismenflora nicht verändert wird, d.h. dass sich keine resistenten Stämme bilden. Theratologische Wirkungen haben sich nicht gezeigt.

Die Verbindunge der Formel I wurden ferner umfangreichen in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen unterworfen, wobei die bisher klinisch verwendeten Substanzen mit untersucht wurden. Die in-vitro-Untersuchungen wurden in einem künstlichen Mund unter Verwendung extrahierter Zähne durchgeführt.

Künstlicher Mund

Die Plaque-inhibierende Wirkung wurde in einem speziell konstruierten künstlichen Mund, der zuerst von Pigman und Mitarbeitern in «J. dent. Res.», Band 31, Seite 627 (1952) beschrieben und später von Naylor und Mitarbeitern modifiziert wurde (vgl. «Dental Plaque», 1969), geprüft.

Die für die Versuche verwendete Vorrichtung ist in der beigefügten Fig. 1 in allen Einzelheiten beschrieben. Sie besteht aus einer ummantelten Glaskammer, die mit einer Einlassöffnung, an die mehrere Rohre (D, Cl, C2, C3) angeschlossen sind, versehen ist. Ein oder zwei extrahierte(r) menschliche(r) Zahn (Zähne) wird (werden) in die Kammer eingebracht und entsprechend Fig. 1 auf einem Glasrohr (auf Glasrohren) befestigt (B). Mit Hilfe peristaltischer Pumpen werden einer Mischkammer sich langsam bewegende Ströme (Cl, C2, C3) von Substrat, Bakterien (Streptococcus mutans) und sterilem Speichel eingespeist. Aus der Mischkammer wird dann das erhaltene Gemisch auf die Zahnoberflächen tropfen gelassen. Das Kammerinnere, in dem der (die) Zahn (Zähne) enthalten ist (sind), wird unter geringem Überdruck gehalten. Dieser wird dadurch erreicht, dass durch das Rohr D ein aus einem Gemisch aus Kohlendioxid und Stickstoff bestehender Gasstrom strömen gelassen wird. Die Temperatur in der Kammer wird mit Hilfe eines in dem Kammermantel zirkulierenden Wasserstroms konstant auf 35 °C gehalten. Zur leichteren Durchführung der Untersuchungen können mehrere entsprechende Vorrichtungen in Reihe geschaltet werden.

Ein in die Kammer eingebrachter Zahn erhält nach 3 bis 4 Tagen auf seiner Oberfläche eine Plaque. Diese Plaque bzw. dieser Belag besteht aus Speichelkomponenten, Zellfragmenten und Bakterien. Durch Entfernen des in der Kammer befindlichen Zahns in bestimmten Zeitabschnitten nach Beginn des Versuchs und Behandeln des Zahns mit verschiedenen Verbindungen wird es möglich, die Fähigkeit der betreffenden Verbindungen zur Verhinderung der Plaquebildung, d.h. deren Plaque-inhibierende Wirkung, zu ermitteln.

Die Verbindungen der Formel I wurden in der geschilderten Weise untersucht. Hierbei zeigten sie eine deutlich Pla-que-inhibierende Wirkung, die weit höher war als bei Bakteriziden, wie Chlorhexidin. Chlorhexidin besitzt eine antiseptische Wirkung, es zeigt jedoch sonstige unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. eine Verfärbung der Zahnoberfläche. Weiterhin bilden sich nach langem Gebrauch resistente Stämme. Die mit Verbindungen der Formel I durchgeführten Versuche zeigen, dass sich selbst nach 14 Tagen bei der Behandlung mit Speichel, Nährmedium und Bakerien noch keine Plaque gebildet hatte, wenn die Zahnoberfläche täglich zweimal behandelt wurde. In Fig. 2 der Zeichnung sind typische Ergebnisse nach 2-wöchentlicher Behandlung in der in Fig. 1 beschriebenen Vorrichtung, d.h. bei kontinuierlicher tropfenweiser Zugabe von Speichel, Nährmedium und Bakterien, dargestellt. Der jeweilige Testzahn wurde zweimal täglich teilweise mit einer 4%igen Natriumfluoridlösung, teilweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung und teilweise mit einer 1 %igen Lösung einer Verbindung der Formel I bedeckt. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, zeigt der mit einer Verbindung der Formel I behandelte Zahn keine Plaquebildung. Der mit der 4%igen Natriumfluoridlösung bzw. der physiologischen Kochsalzlösung behandelte Testzahn besitzt einen starken Plaquebelag.

Versuche in vivo

Zu in-vivo-Versuchen haben sich als Versuchstiere Hunde als geeignet erwiesen (vgl. Engelberg in «Odont. Revy.», Band 16, Seiten 31 bis 41 — 1965).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626 801

Der Versuch wurde in der Weise durchgeführt, dass die Hunde mit hartem Futter gefüttert wurden und 14 Tage lang mehrmals die Zähne gereinigt bekamen. Auf diese Weise erhielten die Hunde einen sehr guten Zahnstatus, d.h. saubere Zähne ohne Kariesbefall. Die Zahnfleischtaschen und sonstige Membranoberflächen in der Mundhöhle waren klinisch ohne Befund.

Nach dieser 2wöchentlichen Behandlung wurde der Versuch begonnen. Nun erhielten die Hunde weiches Futter. Gleichzeitig wurde mit der Zahnreinigung aufgehört, so dass günstige Bedingungen für eine Plaquebildung und spätere Zerstörung der Zähne geschaffen wurden.

Durch Bürsten der Zähne teilweise mit Lösungen von Verbindungen der Formel I, beispielsweise der Verbindung der später folgenden Präparation 1, und teilweise mit einer physiologischen Kochsalzlösung liess sich der Grad der Plaqueinhi-bierung ermitteln.

Ein anderer Weg zur Ermittlung der Plaquebildung besteht in einer quantitativen Bestimmung der Zunahme der Flüssigkeitsmenge in den Zahnfleischtaschen. Eine Plaquebildung verursacht eine Zunahme der Sekretion von Zahnfleichsflüs-sigkeit (vgl. Attström und Mitarbeiter in «J. periodont. Res.», Vorausdruck 1971). Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 3 graphisch dargestellt. Wie aus Fig. 3 hervorgeht, erreicht man im Vergleich zu Placebo-Ver-suchen bei Verwendung der Verbindung der später folgenden Präparation 1 eine deutliche Abnahme der Menge an Zahn-fleischflüssigkeit.

Die Wirkung der Verbindungen wurde in der geschilderten Weise untersucht. Die Zahnoberflächen der Hunde wurden während 4 Wochen täglich zweimal gebürstet. Eine Kontrollgruppe derselben Hunde wurde parallel mit einer physiologischen Kochsalzlösung behandelt. Eine visuelle sowie quantitative Ermittlung des Zahnstatus nach Beendigung der Behandlung zeigte, dass bei den mit der Verbindung der später folgenden Präparation 1 behandelten Zähnen eine weit geringere Plaque-Bildung feststellbar war als bei den Vergleichszähnen (vgl. Fig. 2).

Die Ursache für die stark ausgeprägte Plaque verringernde Wirkung der Verbindungen der Formel I ist noch nicht vollständig geklärt, vermutlich erniedrigen jedoch diese neuen Verbindungen die Oberflächenspannung der Zahnoberflächen, wodurch die mögliche elektrostatische Bindung der Plaque an die Zahnoberflächen verringert wird. Es ist jedoch durchaus möglich, dass die Wirkung der Verbindungen der Formel I auch auf andere Ursachen zurückgeht. Es hat sich ferner gezeigt, dass einige Verbindungen der Formel I eine stärkere Wirkung entfalten als andere. Dies beruht vermutlich darauf, dass die weniger wirksamen Verbindungen leichter von der Zahnoberfläche entfernt werden als die stärker wirksamen Verbindungen. Die Bewertung der Wirkung der Verbindungen der Formel I beruht auf einer zweimaligen täglichen Applikation entsprechend der üblicherweise eingehaltenen Reinigungsfrequenz der Zähne, nämlich einem Bürsten der Zähne am Morgen und am Abend. Ein weiterer wesentlicher Faktor für die Brauchbarkeit der Verbindungen zu dem angegebenen Zweck ist ihre Wasserlöslichkeit. Bestimmte Verbindungen ~ sind besser löslich als andere. Vorzugsweise werden solche Verbindungen verwendet, deren Löslichkeit mindestens etwa 1 Gewichtsprozent beträgt.

Die neuen Verbindungen wurden insbesondere in Form der Hydrochloride oder Hydrofluoride hergestellt und untersucht. Die betreffenden Salze werden auch bei üblicherweise verwendeten Massen zum Reinigen von Zähnen und der Mundhöhle bevorzugt. Es können jedoch auch die Basen als solche oder sonstige unbedenkliche Salze verwendet werden. Solche Salze lassen sich in an sich bekannter Weise aus den Basen herstellen. Geeignete Salze sind solche der Maleinsäure, Äpfelsäure und Bernsteinsäure.

Bevorzugte Massen, in denen die Verbindungen der Formel I zugesetzt werden können, sind Zahnpasten oder Zahnpulver, Mundwässer, Mundsprays, Kaugummis, Kautabletten u.dgl. In derartigen Produkten können die Verbindungen der Formel I, bezogen auf das Gewicht der gesamten Masse, in Mengen von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent zum Einsatz gelangen. Sie können auch zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen, wie Natriumfluorid, 6-n-Amyl-m-kresol oder 2,4-Dichlorbenzylalkohol, verwendet werden.

Die folgenden Präparationen und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Präparation 1 4-n-Octyl-l-(3-hydroxypropyl)-piperidinhydrochlorid 28 g 2,6-Dioxo-4-n-octyl-l-(3-hydroxypropyl)-piperidin werden unter Rühren in eine Suspension von 15 g Lithiuma-luminiumhydrid in 1 Liter trockenem Äther eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann durch langsame Zugabe von Wasser und Natriumhydroxid zersetzt wird. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, worauf die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird bei 0,01 mm Hg-Säule bei einer Temperatur von 130 bis 132 °C destilliert, wobei 22 g der freien Base erhalten werden. Die erhaltene Base wird in Äther gelöst, worauf durch Zugabe von äthanolischer Chlorwasserstoffsäure das Hydrochlorid ausgefällt wird. Nach dem Umkristallisieren besitzt das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 153 bis 157 °C.

Präparationen 2 bis 24 Entsprechend Präparation 1 werden die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen hergestellt:

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tabelle I

626 801

N . R3 . HCl

Präparation Nr.

R«

R*

r,

Hydrochlorid Schmelzpunkt in °C

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

n-C8H17

n-C7H15

n-Ci0H2i n"CgHi9

n-C9H19

n-C8H17

n-C9H19

n-C8H17

n-C7H15

n-C8II ] 7

n-C7Hi5

n-C7H15

CH3

^CH(CH2)s

CH3

c2h<

CH CH2

c4h9

n-CçHjg n-C9H19 n-C9H19

CH,

\

CH(CH2)5

ch3 n-c8h17 n-c10h21 n-c10h21 n-c7h15 n-c7h15 n-c8h„

H H H H H H H H H H H H

H

H H H

h h h h ch3 ch3

ch3

CH2CH2CH2OH 153-157

CH2CH2CH2OH 152-153

CH2CH2CH2OH 155-157

CH2CH2CH2OH 158-159

CH2CH2OH 122-123

CH2CH2OH 131-132

CH2CH2CH2CH2OH 148-150

CH2CH2CH2CH2OH 148-149

CH2CH2CH2CH2OH 145-147

CH2CH2CH2CH2CH2OH 148-149

CH2CH2CH2CH2CH2OH 133-136 CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH 148-151

CH2CH2CH2OH 157-158

CH2CH2CH2OH 172-173

-(CH2)5OH 143-144

-(CH2)6OH 155-156

CH2CH-CH3 103-105 1

OH

(CH2)4OH 124-125

(CH2)6OH 163-164

(CH2)2OH 126-128

(CH2)5OH 140-144

CH2CH2CH2OH 214-216

CH2CH2CH2CH2OH 182-184

CH2CH2CH2OH 212-213

Präparation 25 4-n-Hexyl-l-(5-hydroxypenty])-piperidinhydrochlorid 17 g 4-n-Hexylpiperidin, 13 g 5-ChIorpentanoI und 11g Triäthylamin werden in 100 ml Toluol gelöst, worauf die erhaltene Lösung in einem Autoklav 12 Stunden lang auf eine Temperatur von 120 bis 140 °C erhitzt wird. Dann wird die Lösung mit 200 ml 5n-NaOH verrührt. Nach dem Abtrennen und Trocknen der organsichen Phase wird das Lösungsmittel verdampft und die hierbei als Verdampfungsrückstand angefallene Base bei 0,01 mm Hg-Säule und einer Temepratur von 130 bis 135 CC destilliert. Die Ausbeute beträgt 17,5 g. Das Hydrochlorid wird in an sich bekannter Weise hergestellt und es besitzt einen Schmelzpunkt von 142 bis 145 °C.

Präparationen 26 bis 38 und 40 bis 46 Entsprechend Präparation 25 werden die in der später folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen hergestellt.

so Präparation 39

4-n-Decyl-l-(4-hydroxybutyl)-piperidinhydrochlorid In ein Gemisch aus 23 g 4-N-DecyIpiperidin, 13 g Triäthylamin in 100 ml Benzol werden langsam unter Rühren 17 g Bernsteinsäureäthylesterchlorid eingetragen. Die Reaktion 55 verläuft heftig und ist nach beendeter Zugabe beendet. Der hierbei gebildete Niderschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird in eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml trockenen Äthers eingetragen und darin 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Zersetzung erfolgt 60 durch langsame Zugabe von Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, worauf die Äther/Benzol-Lösung getrocknet und eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird bei 0.01 mm Hg-Säule und einer Temperatur von 145 ibs 147 °C destilliert. Die Ausbeute be-65 trägt 28 g (97 % der theoretischen Ausbeute). Das Hydrochlorid wird in der in Präparation 1 geschilderten Weise gefällt. Nach dem Unkristallisieren besitzt es einen Schmelzpunkt von 152 bis 154 °C.

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8

Tabelle II

Präparation Nr.

Ri

R2

r3

Hydrochlorid Schmelzpunkt

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

4-n-C6H13

4-n-C10H2i

4-n-C9H19

4-n-C8H17

4-n-C7H15 3-H 3-H C2Hs_

c3h7ch

1

ch3

4-n-C8H17

n-C3H7^

4-

n-C3H7 n-C3H7.

4-

n-C3H7 2-n-C9H19 4-n-C8H17

ch-ch,

CHCH,

4-n-C10H21

4-n-C9H19

4-n-C6H13

4-n-CsHu

4-n-C3H7

4-n-CuH23

4-H 4-H 4-H 4-H 4-H

4-CH3 3-n-C9H19

3-n-C9H19

4-H

4-CH3 4-H

4-H

2-H 4-H

4-H 4-H 4-H 4-H 4-H 4-H 4-H 4-H

(ch2)soh (ch2)3oh (ch2)3oh (ch2)4oh ch2-ch-oh ch3 ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch2ch2oh ch2ch2ch2oh ch-ch2oh c2hs

(ch2)4oh

(ch2)soh

(ch2)6oh

(ch2)7oh

(ch2)6oh

(ch2)10oh

(ch2)4oh

142-145 155-157 158-159 148-150 100-102

213-215 120-127 119-122

157-158

211-212 171-172

146-147

76- 79 105-106

152-154 144-145 142-145 160-162 141-144

147-149 169-172 147-150

Beispiel 1 Beispiel 2

(Zahnpaste) 50 (Kaugummi)

Bestandteile

Gewichtsprozent

Kern

Gewichtsprozent

Verbindung gemäss Präparation 1

1

Verbindung gemäss Präparation 4

3

Dicalciumphosphat

50

ss Fructose

50

Sorbit

6

Glyzerin

5

Glyzerin

18

Mannit

30

Natriumcarboxymethylcellulose

2

Gummigrundlage

2

Natriumlaurylsulfat

1

Carboxymethylcellulose

10

Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids

0,1

60 Natriumcyclamat

1

Pfefferminzöl

0,9

mit Wasser aufgefüllt auf

100

9

626 801

Beschickung Gewichtsprozent

Carnaubawachs mit Fructose 9

Gummi arabicum 5

Dextrin 2

Aromastoff 2 (Die Kernmasse wurde bei 50 °C gemischt.)

Beispiel 3 (Kautablette)

Mischung aus:

Verbindung gemäss Präparation 3 10 g

Verbindung gemäss Präparation 4 10 g

Sorbit 800 g

Kartoffelstärke 150 g

5 %ige wässerige Gelatinelösung 30 g

Pfefferminzöl —

Natriumcyclamat 2 g

Natriumsalz des Benzoesäuresulfimides 1 g wird zu 1000 Tabletten mit jeweils 1 % der Verbindung gemäss Präparation 3 und 1 % der Verbindung gemäss Präparation 4 tablettiert.

s Beispiel 4 (Mundwasser)

Gewichtsprozent

Verbindung gemäss Präparation 4 1

Glyzerin 10

io Äthanol 15 handelsübliches Polyoxyäthylenderivat von Sorbitanhydriden mit etwa

80 Oxyäthylengruppen «(Tween 80») 0,1

Natriumcyclamat 1,0

15 Natriumsalz des Benzoesäuresulfimides 0,1

Mentholaroma 0,1

mit Wasser aufgefüllt auf 100

s

2 Blatt Zeichnungen

Claims

626 801

PATENTANSPRÜCHE 1. Zahnpflegemittel, insbesondere zur Verhinderung der Plaque-Bildung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente mindestens ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel I

N—R

3 [I]

die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch einen Rest der Formel Ri oder

CH2CH2CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH

darstellt.
7. Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ra für einen Rest

CH,

'CH(CH2)5

steht, der sich in 4-Stellung befindet, und R3 einen Rest CH2CH2CH2OH

darstellt.

5 8. Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für einen Rest n-C10H21 steht, der sich in 4-Stellung befindet, und R3 einen Rest

(CH2)5OH

10 darstellt.