CH626870A5 - - Google Patents

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CH626870A5
CH626870A5 CH954280A CH954280A CH626870A5 CH 626870 A5 CH626870 A5 CH 626870A5 CH 954280 A CH954280 A CH 954280A CH 954280 A CH954280 A CH 954280A CH 626870 A5 CH626870 A5 CH 626870A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls substituierter l-Aminoalkyl-7,7-dime-thyl[2,2,l]bicycloheptane, d.h. neuer Derivate des 7,7-Dime-thyl[2,2, ljbicycloheptans.
Es waren bereits gewisse 1-Amino- und 1-Aminomethyl-7,7-dimethylnorbornane bekannt (belgische Patentschrift Nr. 811 876 bzw. Schweizer Patentschrift Nr. 616 646), welche antivirale und ZHS-Wirkungen entfalten.
1-Aminoäthyl-, 1-Aminopropyl- und l-Aminobutyl-7,7-dimethylnorbornan und ihre nachstehend beschriebenen Derivate sind neue Verbindungen, und es wurde gefunden, dass die Verbindungen dieser Reihen eine interessante Wirkung auf das Zentralnervensystem aufweisen.
Gemäss der Erfindung werden also 7,7-Dimethyl[2,2,l]bi-cycloheptane der Formel:
io worin R für ein Wasserstoff- oder Chloratom in der endo-Konfiguration steht und A eine Methylen-, Äthylen- oder Propylengruppe darstellt und gegebenenfalls durch eine C1_4-Alkylgruppe substituiert ist, geschaffen.
An Mäusen durchgeführte Untersuchungen (die den 15 Anti-Nicotin-, Anti-Aufregungs- und maximalen Elektro-schock-Test umfassten) haben gezeigt, dass die Verbindungen der Formel I eine ZNS-Wirkung aufweisen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, dass diese Verbindungen von besonderem Interesse als Anti-Parkinson-Mittel und/oder 20 Tranquillizer sind. Der Anti-Nicotin-Test basiert auf den Methoden von Bianchi und Tornasi (Pharmacology, 1973,10, 226-237) und Aceto, Bentley & Dembinski (Brit. J. Pharmacology, 1969, 37,104-111). Bei Mäusen werden durch intravenöse (iv) oder intracerebrale (ic) Injektion von Nicotin 25 Krämpfe erzeugt, wobei als Endpunkt des Testes bei iv-Verab-reichung der tonische Extensorkrampf, bei ic-Verabreichung der klonische Krampf dient. Der angewendete Anti-Aufre-gungstest war der von Tedeschi et al. (J. Pharmac. Exp. Ther. 125, 28—34) und der maximale Elektroschock-Test der von 30 Swinyard et al. (J. Pharmac. Exp. Ther. 106, 319—330).
Die Verbindungen der Formel I können in Form von pharmazeutischen (einschliesslich veterinärmedizinischen) Zusammensetzungen, die eine solche Verbindung oder ein physiologisch brauchbares Salz davon zusammen mit einem phar-35 mazeutischen Träger oder Excipiens umfassen, verwendet werden.
Beispiele für Alkylgruppen, die an der Alkylenkette von A vorhanden sein können, sind Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl. Ist die Alkylenkette von A durch eine Alkylgruppe 40 substituiert, so ist der Substituent vorzugsweise eine Methylgruppe in der /3-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom.
Verbindungen, worin n = 3 (d.h. Aminopropylverbindun-gen) werden im allgemeinen bevorzugt, wie diejenigen, worin R ein Chloratom bedeutet.
45 Spezielle Verbindungen, die auf Grund ihrer Aktivität bevorzugt sind, die sie in den durchgeführten Untersuchungen zeigten, sind:
1. l-(2-Aminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan,
2. l-(2-Aminoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan, so 3. l-(3-Amino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
4. l-(3-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnor-
bornan und
5. 1 - (4-Amino-n-butyl)-7,7-dimethylnorborn an.
Diese Verbindungen können in Form ihrer Salze, insbe-55 sondere der Hydrochloride, vorliegen.
Beispiele für physiologisch brauchbare bzw. verträgliche Additionssalze, deren Herstellung von der Erfindung umfasst wird, sind Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate; Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Aceta-60 te, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate.
Die Verbindungen können zur Verabreichung mit einem oder mehreren üblichen Trägern oder Excipienten formuliert werden, gegebenenfalls zusammen mit anderen medizinisch wirksamen Mitteln, in einer zur oralen, rektalen oder parente-65 ralen Verabreichung geeigneten Form. Gegebenenfalls können die Verbindungen zur verzögerten oder langwirksamen bzw. andauernden Freisetzung der aktiven Verbindung formuliert werden.
So können die Verbindungen beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien und wässrigen oder öligen Lösungen zur Injektion, beispielsweise in Ampullen, formuliert werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosiseinheitsform formuliert, wobei die Einheiten beispielsweise derart hergestellt werden, dass 10 bis 500 mg der aktiven Verbindung pro Tag (für den durchschnittlichen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg) erhalten werden. Diese Dosierungen können selbstverständlich für Kinder oder Tiere, je nach dem Gewicht, variiert werden.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Reduktion der entsprechenden Cyanoalkyl-Verbindungen mit der Seitenkette —A-CN hergestellt.
Die Reduktion kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die Reduktion wird mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird zweckmässig bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt, obwohl gegebenenfalls auch niedrigere Temperaturen angewendet werden können. Das Amin wird zweckmässig in Form eines Salzes, z.B. des Hydrochlorids, isoliert.
Die als Ausgangsmaterialien für diese letztgenannte Reaktion benötigten Verbindungen können beispielsweise aus der entsprechenden Hydroxyalkyl-Verbindung dadurch hergestellt werden, dass man:
1. die Hydroxyalkyl-Verbindung mit einem Kohlenwasser-stoffsulfonylhalogenid (z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder vorzugsweise Methansulfonylchlorid) in Anwesenheit von Triäthylamin z.B. bei etwa 0 °C in einem Äther-Lösungsmittel umsetzt und
2. das Kohlenwasserstoffsulfonat, das gebildet wurde, mit einem Alkalimetallcyanid (z.B. NaCN) bei erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) behandelt.
Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren können gemäss der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 646 445 hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben; Dünnschicht-chromatogramme wurden an Siliciumdioxid durchgeführt.
Beispiel
Herstellung von l-(3-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan-hydrochlorid 1. 2-endo-Chlor-1 -apocamphan-/?-äthyl-methansulfonat Eine Lösung von 0,43 ml Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurde während 10 Minuten zu einer gerühr-
626 870
ten Lösung von 1 g 2-endo-Chlor-l-apocamphan-ß-äthanol und 1 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid bei 0° gefügt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit Eiswasser, gekühlter ln-Chlorwasserstoffsäure-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde getrocknet (MgS04) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (1,28 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, wobei man 1,1 g der Titelverbindung als Öl erhielt.
Analyse: Ci2H2iC103S
Berechnet: C 51,3 H 7,5 Cl 12,6 S 11,4% Gefunden: C 51,7 H 7,6 Cl 12,4 S 11,4%
2. 2-endo-ChIor-l-(2-cyanoâthyl)-7,7-dimethyî-norbornan
Eine Mischung von 0,9 g 2-endo-Chlor-l-apocamphan-/3-äthylmethansulfonat, 0,45 g Natriumcyanid und 8 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei 50-60° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend gekühlt und zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (0,74 g) wurde durch präparative Schichtchromatographie gereinigt, wobei man 0,57 g der Titelverbindung als Öl (0,57 g) erhielt.
Analyse: C12H18C1N
Berechnet: C 68,1 H 8,6 Cl 16,75 N 6,6% Gefunden: C 68,1 H 8,55 Cl 16,7 N 6,6%
3.1 - (3 - Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethyl-norbornanhydrochlorid
Eine Lösung von 0,5 g 2-endo-Chlor-l-(2-cyano-äthyl)-7,7-dimethylnorbornan in 15 ml wasserfreiem Äther wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Äther gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und anschliessend in Eis gekühlt. Wasser wurde vorsichtig zugesetzt, und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSÖ4) und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand (0,46 g) wurde in 15 ml Äther mit einem leichten Überschuss einer 8n äthanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt, und das Salz (0,38 g) wurde durch Filtrieren gewonnen. Durch Kristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 0,34 g (57 %) der Titelverbindung vom F = 248° (Zers.).
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
SO
S

Claims (9)

  1. "\
    626 870
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 7,7-Dimethyl[2,2,l]bi-cycloheptane der Formel:
    worin R für ein Wasserstoff- oder Chloratom in der endo-Konfiguration steht und A eine Methylen-, Äthylenoder Propylengruppe darstellt und gegebenenfalls durch eine Ci_4-Alkylgruppe substituiert ist, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung mit der Seitenkette —A—CN reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R ein Chloratom ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin die Al-kylenkette A unsubstituiert ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin A eine Methylengruppe darstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin A eine Äthylengruppe darstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin A eine Propylengruppe darstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(2-Aminoäthyl)-7,7-dimethylnorbornan oder l-(2-Aminoäthyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan und deren Salze herstellt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3-Amino-n-propyl)-7,7-dimethylnorbornan,
    l-(3-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan oder l-(4-Amino-n-butyl)-7,7-dimethylnorbornan und deren Salze herstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(3-Amino-n-propyl)-2-endo-chlor-7,7-dimethylnorbornan und seine Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, herstellt.
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