CH637382A5 - Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer pyridin- oder pyrrolderivate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer tetracyclischer pyridin- oder pyrrolderivate. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer biologisch aktiver tetracyclischer Verbindungen, nämlich Di-45 benzo-[l,2;5,6]-cycloheptapyridin- oder -pyrrolderivate, Di-benzo-[2,3;6,7]-oxepinopyridin- oder -pyrrolderivate, Di-benzo-[2,3;6,7]-thiepinopyridin- oder -pyrrolderivate und Dibenzo-[b,f]-pyrido- oder -pyrroloazepinderivate.
Es hat sich gezeigt, dass tetracyclische Verbindungen der 50 allgemeinen Formel:
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in welcher R1; R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Cr bis C6-Alkyl, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder ein Cr bis C6-Alkylgruppe oder eine C7- bis C10-Aralkylgruppe, m 1 oder 2, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -NR6 oder -CH2- und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ct- bis C4-Alkylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Stickstoffoxide überraschende wertvolle biologische Aktivität besitzen.
Die angegebenen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine deutliche ZNS-dämpfende Aktivität, die ausgenutzt werden kann zur Behandlung von Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen, sowie zur Behandlung psychotischer und schizophrener Zustände. Ausserdem zeigen die erfindungs-gemäss hergestellten Verbindungen ausgezeichnete Anti-histamin- und Antiserotoninwirkung.
Bestimmte tetracyclische Verbindungen, die mit den erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen verwandt sind, sind bereits in der Literatur beschrieben. Einige den Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen, bei denen die Bindung zwischen dem Ring B und dem Ring D ungesättigt ist und m den Wert 5 besitzt, sind in der US-PS 3 636 045 beschrieben. Sie zeigen ein ähnliches biologisches Muster, wie die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen. Allgemein sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen jedoch überraschend aktiver und zeigen darüber hinaus in einigen Fällen eine stärkere neuroleptische Wirkung.
Verbindungen der Formel I, bei denen die Ringbindung zwischen den Ringen B und D ungesättigt ist und m den Wert 6 besitzt, sind in der US-PS 4 002 632 angegeben.
Diese bekannten Verbindungen zeigen jedoch einen gegensätzlichen Effekt, nämlich eine ZNS-Stimulierung, die im allgemeinen angewandt wird zur Behandlung von depressiven Zuständen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auf ähnliche Weise hergestellt werden wie analoge Verbindungen.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen m 1 oder 2 ist, besteht in der Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak (Birch-Reduk-tion) oder mit Hilfe von Ameisensäure.
Die Ausgangssubstanzen der Formel III können von dem bei der Reduktion einer Verbindung der Formel II
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in welcher Q eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe bedeutet und X, Rj, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, erhaltenen Gemisch mit Hilfe von LiAlH4 25 oder Diboran isoliert werden (siehe Fliess-Schema auf Seite 25/26).
Die Reduktion des Enamins der Formel III wird vorzugsweise angewandt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen m den Wert 1 besitzt. Bei Reduktion 30 einer Verbindung der Formel II, bei welcher m = 2 ist, mit LiAlH4 oder Diboran, wird im allgemeinen nur ein kleiner Anteil in eine Verbindung der Formel III umgewandelt, während die gleiche Reduktion, wenn sie auf eine Verbindung der Formel II angewandt wird, in welcher m = 1 ist, übli-35 cherweise 25 bis 50% des betreffenden Enamins der Formel III ergibt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Formel I, bei denen m = 2 ist, besteht in einer Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder IV A:
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[III]
in welcher Rw R2, R3, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben oder eines Salzes einer solchen Verbindung.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einer Weise durchgeführt, wie sie für die Reduktion eines Enamins typisch ist, z.B. mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, mit Hilfe einer kataly-tischen Hydrierung, z.B. mit PtÓ2/H2 oder Pd/C/H2, mit
[IV A]
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bei denen R1; R2, R,, R4, Rg und X die oben angegebene Bedeutung haben und A9 ein Anion bedeutet, das abgeleitet ist von einer organischen oder anorganischen Säure, wie ein Halogenid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, usw.
Diese Reduktion findet zweckmässig statt mit Hilfe eines Alkalimetalles, vorzugsweise Natrium, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, Äthenal oder Isopropanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder IV A, die als Ausgangssubstanzen erforderlich sind, können auf übliche Weise für analoge Verbindungen hergestellt werden. Ein Beispiel für die Herstellung dieser Verbindungen ist im Fliess-Schema auf Seite 27 angegeben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in zwei diastereoisomeren Formen vorliegen, nämlich als eis- oder trans-Verbindung. Bei der cis-Verbindung befinden sich die Wasserstoff atome in der Brücke zwischen dem Ring B und D der Verbindung der Formel I in cis-Stel-lung zueinander. Bei der trans-Verbindung befinden sich die beiden Wasserstoffatome auf entgegengesetzten Seiten der Verbindung.
Sowohl die Herstellung der eis- als auch der trans-Verbin-dungen sowie eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren fällt unter die Erfindung.
Die getrennten eis- bzw. trans-Isomeren können aus dem Gemisch mit Hilfe physikalisch-chemischer Trennverfahren, wie fraktionierter Kristallisation, Säulenchromatographie, präparativer Dünnschichtchromatographie oder Gegenstromverteilung isoliert werden.
Die getrennten eis- und trans-Isomeren können jedoch auch direkt mit Hilfe der oben angegebenen chemischen Methoden hergestellt werden, wenn die Trennung bereits in einer früheren Synthesestufe durchgeführt worden ist und getrennte eis- oder trans-Ausgangsmaterialien angewandt werden.
Die getrennten eis- bzw. trans-Isomeren der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in Form eines Racemates erhalten. Das Racemat kann jedoch, wenn das gewünscht ist, in die getrennten optischen Antipoden aufgetrennt werden mit Hilfe einer optisch-aktiven Säure. Die beiden getrennten optischen Antipoden fallen ebenfalls unter die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen. Es ist jedoch auch möglich, die optisch aktiven Verbindungen in bestimmten Fällen direkt herzustellen unter Verwendung eines optisch-aktiven Ausgangsmaterials.
Die getrennte cis-Form einer Verbindung der Formel I, bei der m = 1 ist und bei der die beiden Benzolringe auf gleiche Weise substituiert sind (Spiegel-Symmetrie) ergeben die optisch inaktive Meso-Form. In diesem Falle sind keine getrennten optisch-aktiven Antipoden möglich.
Bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutet eine Cr bis C6-Alkylgruppe eine gerad- oder ver-zweigtkettige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pen-tyl-, Isopentyl- oder Neopentyl- bzw. Hexylgruppe.
Unter einer Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl-alkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Ben-zyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder 1-Methylphenyläthyl-gruppe zu verstehen.
Unter Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze zu verstehen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Säureadditionssalze werden auf entsprechende Weise hergestellt, indem man die freie Base I mit einer pharmakologisch verträglichen Säure umsetzt. Die üblichen Säuren in diesem Zusammenhang sind Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und Benzoesäure.
Die quaternären Ammoniumsalze, besonders die Cr bis C4-quaternären Ammoniumverbindungen werden erhalten durch Umsetzung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid, Methylbromid oder Methylchlorid.
Die Stickstoffoxide der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I werden erhalten durch Oxidation der freien Base I mit Hilfe von Wasserstoffperoxid oder einer Persäure.
Es ist natürlich auch möglich, Substituenten in einem oder in beiden Phenylringen einzuführen oder auszutauschen im Anschluss an die Kondensationsreaktion, wie sie oben beschrieben ist. Z.B. kann eine vorhandene Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Methoxygruppe in eine Hydroxy-gruppe umgewandelt werden.
Das nicht-substituierte Amin der allgemeinen Formel I (R5 = H) kann auf übliche Weise alkyliert werden, z.B.
durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Für diesen Zweck ist es jedoch üblicher, das betreff ende Stickstoffatom mit beispielsweise einem Säurechlorid oder -anhydrid zu aeylieren und anschliessend die Ketogruppe des erhaltenen N-Acylderivats zu reduzieren. Zur Einführung einer Methylgruppe an dem Stickstoffatom wird vorzugsweise das Eschweiler-Clarke-Verfahren angewandt (Verwendung eines Gemisches von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reduktion mit Formaldehyd und Natriumcyanobor-hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril.
Es ist auch möglich, das substituierte Amin der Formel I (Rä = H) in ein entsprechendes unsubstituiertes Amin (R5 = H) umzuwandeln. Ein häufig für diesen Zweck angewandtes Verfahren besteht in der Umsetzung des alkyl- oder aralkylsubstituierten Amins I mit einem Ester von Chlorameisensäure oder mit BrCN und anschliessende Hydrolyse des so erhaltenen Produktes.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral, rektal und parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Wenn sie mit geeigneten Excipientien vermischt werden, können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten, Suppositorien oder Dragees verarbeitet werden. Gegebenenfalls im Gemisch mit Excipientien können sie in Kapseln eingefüllt werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch für Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorzugsweise angewandt werden, sind diejenigen, bei denen X ein Sauerstoffatom oder eine -CH2-Gruppe bedeutet.
Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Benzolringe gar nicht substituiert sind (Ri, R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff) oder bei denen einer oder beide Benzolringe durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind.
Von diesen bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen mit ein oder zwei Substituenten (an einem oder beiden Benzolringen) in Form eines Halogenatoms oder einer Methyl- oder Methoxygruppe, besonders in den Stellungen 6 und/oder 12 bevorzugt, wenn der D-Ring ein ögliedriger Ring ist und in den Stellungen 5 und/oder 11, wenn der D-Ring ein 5gliedriger Ring ist.
Vom pharmakologischen Standpunkt aus sind die interessantesten Verbindungen der Formel I die eis- und trans-Isomeren, wenn der D-Ring 5gliedrig ist (m = 1) und die trans-Isomeren, wenn der D-Ring 6gliedrig ist (m = 2).
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Bevorzugte Verbindungen in dieser Beziehung sind die eis- und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom ist, m den Wert 1 besitzt und R5 eine Methylgruppe ist und die Benzolringe nicht substituiert sind oder einen Methylsubsti-tuenten, vorzugsweise in den Stellungen 5 und/oder 11 besitzen und die trans-Isomeren der entsprechenden Verbindungen I, bei denen m den Wert 2 hat.
Die folgende Nomenklatur und Numerierung wird in den folgenden Beispielen angewandt.
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-lH-dibenzo-[l,2;5,6]--cy clohepta- [3,4-c] -pyridin
X = O oder S
1,2,3,4,4a, 13b-Hexahydro-dibenzo-[2,3;6,7]--oxepino- oder -thiepino-[4,5-c]-pyridin
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l,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo-[l,2;5,6]--cyclohepta- [3,4-c] -pyrrol
X = O oder S
2,3,3a, 12b-Tetrahydro-lH-dibenzo-[2,3;6,7]-oxepino--[4,5-c]-pyrrol- oder -thiepino-[4,5-c]-pyrrol
2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-1 H-dibenzo-[b,f ]--pyrido- [3,4-d] -azepin
1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo- [b,f ] -pyrrolo-- [3,4-d]-azepin
60 Beispiel 1
2-Methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo-[ 1,2;5,6 ]--cyclohepta-[3,4-c]-pyrrol
A) 0,7 g cis-2-Methyl-3,3a,8,12b-tetrahydro-dibenzo-65 -[l,2;5,6]-cycIohepta-[3,4-c]-pyrrol-l(2H)-on wurden in 25 ml trockenem Äther/Tetrahydrofuran (1:1) gelöst. Diese Lösung wurde langsam bei 0°C zu einer Suspension von 0,35 g LìA1H4 in 20 ml Äther/Tetrahydrofuran (1:1) gege-
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ben. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde anschliessend unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand von ungefähr 0,7 g. Weitere 8 ml Äthanol wurden zu diesem Rückstand gegeben, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde. Das so erhaltene kristalline Produkt wurde umkristallisiert. Man erhielt 0,25 g 2-Methyl-2,3,3a,8-tetrahydro-dibenzo-[l,2;5,6]-cyelohepta--[3,4-c]-pyrrol vom Schmelzpunkt 128 bis 131°C (= Enamin der Formel III).
B) 250 mg 2-Methyl-2,3,3a,8-tetrahydro-dibenzo-[l,2; 6,7]-cyclohepta-[3,4-c]-pyrrol, das in Stufe A als Nebenprodukt der Reduktion mit LiAlH4 erhalten worden war, wurden in 35 ml Äthanol gelöst und anschliessend 750 mg Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben und das Ganze 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 2n CH3COOH zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die erhaltenen Auszüge wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über eine Sili-cagelsäule mit Methanol/Aceton (9:1) als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 165 mg cis-2-Methyl-l,2,3,3a,8,12b-hexahydro-dibenzo-[l,2;5,6]-cyclohepta-[3,4-c]-pyrrol vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C und 25 mg trans-2-Methyl-l,2,3,3a,8,12b--hexahydro-dibenzo- [ 1,2;5,6] -cyclohepta- [3,4-c] -pyrrol vom Schmelzpunkt 82 bis 84°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
cis-2-Methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro- lH-dibenzo- [2,3;6,7] --oxepino-[4,5-c]-pyrrolmaleat, Schmelzpunkt 143 bis 144°C;
cis-2,5-Dimethyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo--[2,3;6,7]-oxepino-[4,5-c]-pyrrol, Schmelzpunkt 99 bis 101°C;
cis-2-Methyl-5-chlor-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenzo--[2,3;6,7]-oxepino-[4,5-c]-pyrrolmaleat, Schmelzpunkt 166 bis 169°C;
cis-2-MethyI-l ,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo- [2,3;6,7]--oxepino-[4,5-c]-piridinmaleat, Schmelzpunkt 174 bis 175°C;
cis-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo--[ 1,2;5,6]-cyclohepta-[3,4-c]-pyridinmaleat, Schmelzpunkt 207 bis 209°C und das entsprechende trans-Isomer (Maleat-salz) vom Schmelzpunkt 175 bis 176°C.
Beispiel 2
trans-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo--[ 1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridinmaleat
Ein Gemisch von 50 mg trans-2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro--lH-dibenzo[l,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin, 1 ml Ameisensäure und 1 ml 35%ige Formaldehydlösung wurde 3 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit H20 gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingedampft und der Rückstand anschliessend mit Maleinsäure behandelt.
Ausbeute: 48 mg; Fp 175 bis 176°C.
Beispiel 3
2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[ 1,2;5,6 J-cyclohepta[ 3,4-c] pyridin
4 g Natrium wurden unter Rühren unter Stickstoff-atmosphäre zu einer Suspension von 0,5 g 2-Methyl-9H-di-benzo[l,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridiniumjodid (Formel IV, Fp. >300°C) in 50 ml Äthanol gegeben und das Gemisch anschliessend 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in H20 gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit H20 gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 260 mg (76%) des Gemisches von eis- und trans-2-Methyl-2,3,4,4a,9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[l,2;
5.6]cyclohepta[3,4-c]pyridine.
Rf in Toluol: Äthanol (7:3) = 0,27 für die trans-Verbin-dung und 0,65 für die cis-Verbindung.
Die einzelnen Stereoisomeren wurden durch Säulenchromatographie und anschliessende Umwandlung in das Maleat getrennt.
Fp. der trans-Verbindung als Maleat: 177°C.
Fp. der cis-Verbindung als Maleat: 208-209°C.
Beispiel 4
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 3 hergestellt:
eis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-12-methoxy-2,3,4,4a,-
9,13b-hexahydro-lH-dibenzo[l,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]-
pyridin;
eis- und trans-Gemisch von 2-Methyl-6-chlor-2,3,4,4a,9,13b--hexahydro- lH-dibenzo[ 1,2;5,6] cyclohepta[3,4-c] pyridin; cis-2,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]-oxepino[4,5-c] pyridinmaleat;
trans-2,6-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;
6.7] oxepino [4,5-c] pyridinmaleat;
cis-2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]-oxepino[4,5-c]pyridinmaleat;
trans-2,12-Dimethyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo-
[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridinmaleat;
Gemisch von eis- und trans-2-Methyl-12-chlor-l,2,3,4,4a,13b-
-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridin;
cis-2-Methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenzo[2,3;6,7]-
thiepino[4,5-c]pyridin;
trans-2-Methyl-1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-dibenzo [2,3 ;6,7] -thiepino [4,5-c] pyridinmaleat.
Beispiel 5
A. 9H-Dibenzo[l,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]pyridin
Ein Gemisch von 19,9 g 2-Methyl-9H-dibenzo[l,2;5,6]-cyclohepta[3,4-c]pyridiniumjodid (Formel IV) und 100 ml Äthanolamin wurden unter Rühren im Ölbad auf 160°C zwei Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in HzO gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und anschliessend die saure wässrige Schicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit H20 neutral gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 7,74 g 9H-Dibenzo[l,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]-pyridin (Formel IV A). Der Rückstand wurde aus Äthyl-acetat/Petroläther (1:2) umkristallisiert. Fp 115 bis 117°C. Fp des HCl-Salzes, das durch Behandlung der freien Base mit HCl erhalten wurde: 264 bis 270°C.
B. 2,3,4,4a,9,13b-Hexahydro-lH-dibenzo[l,2;5,6]-cyclohepta[3,4-c] pyridin 27 g Natrium wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb von 5 Stunden zu einer Lösung von 4,45 g der freien Base (entsprechend A), in 300 ml Äthanol gegeben. Die Temperatur wurde während dieses Arbeitens auf 80 bis 90°C gehalten. Nach 5% Stunden war alles Natrium gelöst. Dann wurden 250 ml H20 zugegeben und anschliessend das Äthanol unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über NajSC^ getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 4,44 g (97,3 %) eines Gemisches der eis- und trans-Isomeren der Titelverbindung.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
637382
Rj in Tohiol: Aethanol (7:3) = 0,09 für die cis-Verbin- chlorid/Methanol (7:3) = 0,14 auf SiOa für die cis-Verbin-dung und 0,15 für die trans-Verbindung und R£ in Methylen- dung und 0,66 für die trans-Verbindung.
FLIESS-SCHEMA:
Herstellung der Ausgangsssubstanzen II und III
TEA/DMF COOR
<îH2>nf
\
COOr Rr-
P.P.A.
125°C ; 4 h
II
Na/Isopropanol, Diboran oder LiAlH4/A1Cl3
-v
(CHJ
2'm
Rc
Z.B.
LiACH3 oder Diboran
Na/Isopropanol Diboran oder LiACH4/AlCl3
\n'
+ I
I III
TEA = Triäthylamin DMF = Dimethylformamid P.P.A. = Polyphosphorsäure NBS = N-Bromsuccinimid AI BN = Azaisobutyronitril (Radi kalinitiator)
b
I
I (m = 2)
637382
8
FLIESS-SCHEMA: Herstellung der Ausgangssubstanzen IV und IVA
h h
Aethanolamin ; 1r160°C
V

Claims (4)

  1. 637382
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I,
    25 in welcher R5=H ist entsprechend alkyliert oder aralkyliert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tetracyclischen Piperidin- oder Pyrrolidinderivaten der allgemeinen Formel I
    in welcher A© ein Anion bedeutet oder eine Verbindung der Formel IV-A
    in welcher
    Rj, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, CrCc-Alkyl-, Cj-Cg-Alkoxy- oder C^Q-Alkylthio- oder eine Trifluormethylgruppe,
    R5 ein Wasserstoffatom, eine CrC6-Alkyl- oder C7-C10-Aralkylgruppe,
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -CH2- oder =NR6, in welcher
    R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist und m 1 oder 2 bedeuten,
    sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
    reduziert und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Stereoisomeren oder optischen Isomeren aufteilt,
    4. Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammo-
    30 niumsalzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 tertiäre Amine der Formel I herstellt und diese mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
    5. Verfahren zur Herstellung von Stickstoffoxiden der
    35 Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die Verbindung der Formel I in Form der freien Base herstellt und diese mit einem Peroxid oder einer Persäure oxidiert.
    40
  4. 4[III]
    oder ein Salz davon, eine Verbindung der Formel IV
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