CH626880A5 - - Google Patents

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CH626880A5
CH626880A5 CH527976A CH527976A CH626880A5 CH 626880 A5 CH626880 A5 CH 626880A5 CH 527976 A CH527976 A CH 527976A CH 527976 A CH527976 A CH 527976A CH 626880 A5 CH626880 A5 CH 626880A5
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CH
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formula
compound
compounds
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hydrogen
Prior art date
Application number
CH527976A
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Inventor
Sven Erik Harry Hernestam
Anders Karl Konrad Bjoerk
Aina Lisbeth Abramo
Bengt Eric Sigvard Kjellberg
Original Assignee
Ferrosan Ab
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C07D211/50—Aroyl radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter 4-Aroyl-4-hydroxypiperidine und ihrer 40 Säureadditionssalze.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel Ï'
(ch
2 3
(D
worin R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest (z.B. einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), einen niederen Alkoxyrest (z.B. einen Alkoxyrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), ein Halogenatom (F, Cl oder Br) oder eine Gruppe der Formel CF3 stehen, R3 Wasserstoff oder einen Acylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen und R ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel CF3 ist, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Diese neuen Ketone der Formel I' lassen sich aus neuen 4-Benzoyl-4-hydroxypiperidinen der Formel II
60
65
h—n
(II)
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, herstellen.
626880
4
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Benzoyl-4-hydroxypiperi-dinen der Formel II und ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der
Formel VII
R
a \
0 .R
zy-a..
(VII)
worin R4 eine intermediäre Schutzgruppe, nämlich einen Ace-tyl-, Methyl- oder Benzylrest darstellt, zur Verbindung der Formel X
(X)
sungsmittel, z.B. CHC13 oder CC14, gelöst, mit Br2 bromiert zur Verbindung der Formel X, die nach Umkristallisation mit NaOMe in MeOH behandelt wird. Nach Zugabe von z.B. Wasser und Abdampfen des MeOH kann die Verbin-5 dung der Formel XI mit Äther extrahiert werden. Die rohe Verbindung der Formel XI wird in Äthanol mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert zur Verbindung der Formel XII, die z.B. mit Wasser ausgefällt wird. Nachdem die Lösung alkalisch gemacht, mit CHC13 oder Benzol extrahiert io und über Na^C^ getrocknet worden ist, kann die Verbindung der Formel XII als Salz ausgefällt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel II werden sodann durch Entfernung der Schutzgruppe erhalten, z.B. durch
(a) Entfernung der Acetylgruppe (Formel XII, R4 = 15 CH3CO) mit 5n-HCl;
(b) selektive Hydrogenolyse des Benzylrestes über einen Palladiumkatalysator (Formel XII, R4 = Benzyl) und
(c) Demethylierung (Formel XII, R4 = CH3) mit Äthyl-chlorformiat und anschliessende saure Hydrolyse.
20 Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel II werden mit einer Verbindung der Formel III
r
25
bromiert, die erhaltene Verbindung mit NaOCH3 in Methanol umsetzt zur Verbindung der Formel XI
OVGC
welche in Äthanol mit konzentrierter Salzsäure zur Verbindung der Formel XII
\_c—(ch,),_ x (Iii)
II
30
(XI)
worin R die oben genannte Bedeutung hat und X eine reaktionsfähige Gruppe, z.B. ein Halogenatom, vorzugsweise Br, oder
35
oso
40
(XII)
ist, direkt zu Verbindungen der Formel I, in denen R3 Wasserstoff ist, umgesetzt, oder mit einer Verbindung der Formel IV
r —n hydrolysiert und anschliessend von der Schutzgruppe R4 befreit wird.
Die Verbindung der Formel VII (R4 = CH3CO, Benzyl oder CH3) wird im allgemeinen in einem geeigneten Lö-
45
50
R
o/ N>
(CH2D3.
(IV)
worin X dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, zu Verbindungen der Formel V
(CH2)3,
0 yl rO( '
(V)
5
626880
umgesetzt, und hierdurch Verbindungen der Formel I, in denen R3 Wasserstoff ist, hydrolysiert werden, worauf gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen acyliert und hierdurch Verbindungen der Formel I' bildet, in denen R3 ein Acylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen ist.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III oder IV erfolgt mit Vorteil in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, oder in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Isobutylacetat. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Triäthylamin oder K2C03 und gegebenenfalls in einem Autoklaven bei 75 bis 150°C durchgeführt. Nach der Kupplungsreaktion kann das Produkt der Formel I in ein Salz mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, z.B. Salzsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Milchsäure, umgewandelt und umkristallisiert werden.
Die in Tabelle III weiter unten genannten 4-Acyloxyver-bindungen der Formel I können durch Behandlung der 4-Hydroxyverbindungen der Formel I mit einem ausgewählten Carbonsäureanhydrid unter Verwendung eines 4-Dialkylaminopyridins als Acylierungskatalysator hergestellt werden. Um die während der Reaktion gebildete Säure zu binden, kann Triäthylamin verwendet werden. Als Reaktionsmedium eignen sich aprotische Lösungsmittel, überschüssiges Triäthylamin oder überschüssiges Anhydrid.
Die neuen Verbindungen der Formeln I und I' haben starke zentral dämpfende und neuroleptische Eigenschaften mit ausgesprochen antipsychotischen und antimanischen Wirkungen, Tranquilizerwirkungen und anxiolytischen Wirkungen, wenn sie als solche oder in Form von Säureadditionssalzen, z.B. als Hydrochlorid, verabreicht werden. Die Toxizität dieser Verbindungen ist sehr gering. Die beschriebenen Verbindungen sind ferner starke Antagonisten von 5 Amphetamin. Die kataleptogene Wirkung ist äusserst gering im Vergleich zur Wirkung als Antogonist von Amphetamin. Ferner blockieren diese Verbindungen bedingte Vermeidungsreflexe und hemmen die Erkundungstätigkeit bei Tieren. Ferner hemmen sie Aggressionen bei isolierten männli-io chen Mäusen. Die Verbindungen haben gleichzeitig nur schwache Wirkungen auf das autonome Nervensystem und das kardiovaskuläre System.
Einige der Verbindungen haben analgetische Wirkungen und Wirkungen gegen Arrhythmien.
15 Die neuen Verbindungen der Formel I und I' und ihre Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, können oral beispielsweise in Form von Pillen oder Tabletten verabreicht werden.
Pharmakologische und klinische Ergebnisse zeigen, dass 20 die Wirkstoffe von besonderem Wert bei der Behandlung verschiedener geistiger Störungen, z.B. Psychosen, Manien oder Neurosen, sind.
Für viele Zwecke eignet sich eine klinische Dosis zwischen 0,1 und 25 mg. Die Dosis muss natürlich auf den 25 Zustand, das Alter und das Gewicht des Patienten abgestellt werden.
Die Verbindungen sind ferner wertvoll zur Beruhigimg von Tieren.
Die pharmakologischen Wirkungen der neuen Verbin-30 düngen der Formeln I und I' sind nachstehend in Tabelle I zusammengestellt.
TABELLE I
f~\ II
F_^ ^ C(CH2)3N
x HCl
Verbindung R
Akute Toxizität bei der Maus LD50 (mg/kg) 48 Stunden
S.C; p.o.
Hemmung des bedingten Vermeidungseffektes <a ) bei der Ratte ED50 (mg/kg) s.c. 1,5 Std.
Hemmung der Erkundungstätigkeit'11) bei der Maus ED50 (mg/kg)
s.c. 1 Std.
CH3 och3
F Cl
1000 1000 1000 1000
1000 890 500 630
0,32 0,24 0,13 0,37
0,80 1,00 0,19 0,95
<a>' An Introduction to Psycho-Pharmacology, Eds. Rech and
Moore, New York, S. 264 (1971);
<b> The neuroleptics, Modern Problems of Psycho-Psychiatri, 5 (1970) 26.
65 Es ist zu bemerken, dass die Verbindungen in der Tabelle I nicht aufgeführt werden, um die Erfindung auf deren Herstellung zu begrenzen, sondern nur zu dem Zweck, die wertvollen Eigenschaften aller unter die Formel I fai-
626880
6
lenden Verbindungen einschliesslich ihrer therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze zu veranschaulichen.
Die neuen Verbindungen der Formeln I und I' können zu üblichen galenischen Formulierungen, z.B. Tabletten, Emulsionen und Lösungen, z.B. in Propylenglykol, verarbeitet werden.
Beispiel 1
a) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin
Zu einem Gemisch von 55,0 g (0,41 Mol) A1C13 in 100 ml Fluorbenzol wurden 40,0 g (0,21 Mol) 1-Acetylisonicotoyl-chlorid langsam unter Rühren gegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen. Die beiden gebildeten Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit CHC13 extrahiert. Die Extrakte wurden zu Fluorbenzol gegeben. Die organische Lösung wurde über Na2S04 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Als Rückstand wurde ein kristalliner Feststoff erhalten. Das Reaktionsprodukt wurde durch Um-kristallisation aus Ligroin/Iso-Pr20 gereinigt.
Ausbeute: 38,2 g. Schmelzpunkt: 76 bis 80°C.
b) l-Acetyl-4-brom-4-(p-fIuorbenzoyl)-piperidin (Formel X)
Eine Lösung von 36,0 g (0,145 Mol) l-Acetyl-4-(p-fluor-benzoyl)-piperidin in 175 ml CHCIS wurde mit 15 ml Brom behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefällte gewünschte Verbindung wurde abfiltriert und aus Ähthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 40,6 g. Schmelzpunkt: 156 bis 159°C.
c) 6-Acetil-2-(p-fluorphenyl)-2-methoxy-l-ox-6-azaspiro--[2,5]-octan (Formel XI)
32,8 g (0,10 Mol) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin wurden zu einer Lösung von Natriummethoxid, das aus 12,8 g Natrium in 400 ml Methanol hergestellt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach Zusatz von Wasser wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über Na-triumcarbonat getrocknet. Durch Entfernen des Äthers wurde die gewünschte Verbindung in roher Form in einer Ausbeute von 24,2 g erhalten.
d) l-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxypiperidin (Formel XII)
Ein Gemisch von 21,3 g (0,076 Mol) 6-Acetyl-2-(p--fluorphenyl)-2-methoxy-l-ox-6-azaspiro-[2,5]-octan, 140 ml Äthanol und 27 ml konzentrierter Salzsäure wurde 15 Minuten gerührt. Nach Zusatz von Wasser wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei 19,0 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 146 bis 149°C erhalten wurden.
e) 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxypiperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 18,6 g (0,070 Mol) l-Acetyl-4-(p-fIuor-benzoyl)-4-hydroxy-piperidin in 60 ml 5n-HCl wurde 15 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Der grösste Teil des Wassers wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 16,5 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 241 bis 243°C erhalten wurden.
f) l-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-4-
-hydroxy-piperidinhydrochlorid Ein Gemisch von 11,0 g (0,050 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)--hydroxypiperidin, 14,7 g (0,060 Mol) y-Chlor-p-fluorbuty-rophenonäthylenglykolketal, 20 g wasserfreiem Kaliumcar-bonat und 300 ml Isobutylacetat wurde 48 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde mit 75 ml 6n-H'Cl und 225 ml Äthanol 1 Stunde gerührt. Nach Zusatz von Wasser wurde der grösste Teil des Äthanols unter vermindertem Druck entfernt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 14,8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 219 bis 221°C erhalten wurden.
g) 4-Butyryloxy-4-(p-fluorbenzoyl)-l-[3-(p-fluorbenzoyl)--propyl]-piperidinhydrochlorid Ein Gemisch von 3,87 g (0,010 Mol) l-[3-(p-Fluorben-zoyl)-propyl]-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxypiperidin, 15,8 g (0,10 Mol) Buttersäureanhydrid, 1,5 g (0,015 Mol) Triäthylamin und 0,3 (0,002 Mol) 4-PyrroIidinopyridin wurde 6 Stunden bei 40°C gehalten. Überschüssiges Anhydrid und Triäthylamin wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,8 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 204 bis 206°C erhalten wurden.
Beispiel 2
a) 4-(m-Trifluormethylbenzoyl)-pyridin
Zu einer aus 27 g (1,1 Mol) Magnesium und 240 g (1,07 Mol) 3-Brombenzotrifluorid hergestellten Grignard-Verbin-dung in 300 ml trockenem Äther und 150 ml Benzol wurde tropfenweise in 3 Stunden eine Lösung von 100 g (0,96 Mol) 4-Cyanpyridin in 300 ml Benzol und 200 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, 30 Minuten erwärmt und dann durch Zusatz von 700 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Äther-Benzol-Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wurde abgetrennt und mit 20%igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wurde eingeengt und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert, wobei 137 g (55%) der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 97 bis 100°C/ 0,1 mm Hg erhalten wurden. nd2z = 1,5380.
b) 4-((x-Hydroxy-m-trifluormethylbenzoyl)-piperidin Eine Lösung von 25,1 g (0,10 Mol) 4-(m-Trifluorme-thylbenzoyl)pyridin in 150 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure wurde mit 1 g Platinoxid bei einem Anfangs-Wasserstoff druck von 3,5 kg/cm2 geschüttelt. Die Wasserstoff aufnähme war in 10 Stunden beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert. Nach Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Durch Extraktion mit Benzol und Einengen der Benzollösung wurden 20,2 g rohes 4-(a-Hydroxy-m-trifluormethylbenzyl)--piperidin erhalten.
c) 4-(m-Trifluormethylbenzoyl)-piperidin Zu einer kalten Lösung von 51,8 g (0,20 Mol) 4-(a-Hy-droxy-m-trifluormethylbenzyl)-piperidin in 200 ml Essigsäure wurde tropfenweise eine Lösung von 16 g (0,16 Mol)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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Chromoxid in 100 ml Essigsäure und 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurden 40 g 4-(m-Trifluormethylbenzoyl)-piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C erhalten.
d) l-Acetyl-4-(m-trifluormethylbenzoyl)-piperidin Zu einer Lösung von 32,1 g (0,125 Mol) 4-(m-Trifluor-methylbenzoyl)-piperidin in 75 ml Benzol und 21,2 g (0,2 Mol) Na2C03 wurde tropfenweise eine Lösung von 10 g (0,127 Mol) Acetylchlorid in 75 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 37,3 g der gewünschten Verbindung in rohem Zustand erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, zur entsprechenden Verbindung der Formel I bzw. I' weiter verarbeitet.
Nach den obigen Beispielen wurden neue Verbindungen aus Tabelle II und Tabelle III hergestellt:
TABELLE II
TABELLE III
H«
rf~A « ,
*-(/ ^__CCCH2D,-N
10
20
25
30
(II)
HCl x HCl
R1
R2
R2
Schmelzpunkt °c*
h h
h
215
- 217
ch3
h h
228
- 230
ch3
ch3
h
219
- 221
och3
h h
190
- 192
och3
h c2h5co
221
- 223
f h
h
219
- 221
f h
c2h5co
206
- 208
f h
c3h7co
204
- 206
f h
c7h15co
191
- 193
cl h
h
208
- 210
Cl
Cl h
195
- 197
Br h
h
215
- 217
h cf3
h
180
- 182
Cl cf3
h
207
- 209
35 * Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
R1
R2
Schmelzpunkt
°c*
Herstellungsverfahren
h h
230 - 233
Ba
- Ca
40
ch3
h
232 - 235
Ba
- Ca
ch3
ch3
190 - 192
Ba
- Ca
och3
h
218 - 220
Ba
- Ca
45
f h
241 - 243
Ba
- Ca
Cl h
205 - 208
Ba
- Ca
Cl
Cl
210-212
Bb
- Ca
50
Br h
246 - 248
Ba
- Ca
h cf3
236 - 238
Bb
- Ca
Cl cf3
250 Zersetzung
Bb
- Ca
55
* Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
v

Claims (9)

  1. 626880
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel II
    .,2
    0
    H—N
    worin R1 und R2 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel CF3 sind, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
    M3L
    ai)
    worin R1 und R2 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder CFS steht.
  2. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    15
    20
    y-y j \
  3. 0 .R
    (VII)
    worin R4 eine intermediäre Schutzgruppe, nämlich einen Acetil-, Methyl- oder Benzylrest darstellt, zur Verbindung der Formel X
    worin R1 und R2 für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder 25 eine Gruppe der Formel CF3 stehen, und R für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel CFS steht, und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 ein 4-Benzoyl-4-hydroxypiperidin 30 der Formel II herstellt und es mit einer Verbindung der Formel III
    35
    (x)
    r-n bromiert, die erhaltene Verbindung mit NaOCH3 in Methanol umsetzt zur Verbindung der Formel XI
    Gr
    (ch2)3—x an)
    40
    in welcher R die oben genannte Bedeutung hat und X eine reaktionsfähige Gruppe bedeutet, oder mit einer Verbindung der Formel IV
    (ch2)3—x
    0
    (tv)
    welche in Äthanol mit konzentrierter Salzsäure zur Verbindung der Formel XII
    R
    ss worin X dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, umsetzt und falls man von einer Verbindung der Formel IV ausgegangen ist, die erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, worauf die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein (XII) Säureadditionssalz umgewandelt wird.
    60 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Halogenatom, insbesondere Brom, oder eine Gruppe der Formel hydrolysiert und anschliessend von der Schutzgruppe R4 befreit wird.
  4. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
    65
    ,s0.
    o ch,
    3
    626880
    darstellt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R1 für einen Methylester steht, und R2 für ein Wasserstoffatom steht.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R1 ein Meth-oxyrest ist, und R2 für Wasserstoff steht.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R1 ein Fluoratom ist, und R2 für Wasserstoff steht.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R1 für Chlor steht, und R2 für Wasserstoff steht.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I'
    10
    15
    r c_cch2) _n
    II \
    (D
    worin R1, R2 und R dieselbe Bedeutung wie in Patentanspruch 3 aufweisen und R3 einen Acylrest mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 3 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese Verbinidung entsprechend acyliert.
    30
    35
CH527976A 1975-05-07 1976-04-27 CH626880A5 (de)

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