CH630612A5 - Verfahren zur herstellung von neuen, antiarrhythmisch wirkenden verbindungen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von neuen, antiarrhythmisch wirkenden Verbindungen und von den die erwähnten neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
Es wurde gefunden, dass die nach dem Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel ch9-o-c-r
^ «I
0
(I)
worin R für eine 9-Xanthenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom, oder eine Trihalogenmethyl-, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe steht, also die mit Xanthen-9-carbonsäure bzw. mit monosubstituierten Benzolsäuren gebildeten Ester von Hydroxymethyl-pyridinen sowie die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Salze dieser Verbin-
mit einer Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure acyliert und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein physiologisch ver-35 trägliches Säureadditionssalz oder quaternäres Pyridinium-salz überführt.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens einzusetzenden Verbindungen sind bekannte Stoffe.
Wird die Acylierung des als Ausgangsstoff dienenden Hy-droxymethyl-pyridins mit der freien Carbonsäure R-COOH vorgenommen, so wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart von einem Carboxyl-Aktivator und/oder einem Wasserbindemittel durchgeführt. Als Carboxyl-Aktivator können zweckmässig Halogenphenole oder Nitro-halogenphenole, 45 besonders Pentachlorphenol und als Wasserbindemittel besonders N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Acylierung der Hydroxyme-thyl-pyridine mit einem Säurehalogenid der Carbonsäure 50 R-COOH, besonders mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid, zweckmässig in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel können z.B. Alkalicar-bonate verwendet werden, vorteilhaft wird aber ein Über-schuss des als Ausgangsstoff eingesetzten Hydroxymethyl-55 pyridins als Säurebindemittel verwendet. In diesem Fall werden das Hydroxymethyl-pyridin und das Acyliermittel in einem Molverhältnis von 2:1 eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z.B. 60 Kohlenwasserstoffe der Benzolreihe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Tetrachlormethan, aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyl-isobutylketon u. dgl. in Betracht.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Gren-65 zen schwanken, zweckmässig wird aber das Acyliermittel unter Kühlen, etwa bei 0° bis 30°C der Lösung des Hy-droxymethyl-pyridins zugesetzt, und dann wird das Reaktionsgemisch während des Ablaufs der Reaktion bei erhöhter
3
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Temperatur, zweckmässig bei der Siedetemperatur gehalten. Das entsprechende Säureadditionssalz des als Säurebindemittel dienenden überschüssigen Hydroxymethyl-pyridins scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch und wird abfiltriert; der als Zielprodukt gebildete Ester wird durch Extraktion und/ oder Eindampfen isoliert.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden mit 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen gebildete Ester vorteilhaft die Methyl- oder äthylester der Xanthen-9-carbonsäure bzw. der monosubstituierten Benzoesäuren zum Acylieren der Hydroxymethyl-pyridine verwendet. Die Acylierung wird zweckmässig in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkalialkoholaten, zweckmässig von Natriumoder Kaliummethylat oder -äthylat durchgeführt. Das Acyliermittel wird vorteilhaft in 2 bis 3fach molaren Mengen eingesetzt. Als Reaktionsmedium kann eines der oben erwähnten Lösungsmittel verwendet werden, man kann aber .auch ohne Lösungsmittel arbeiten.
Die Reaktionstemperatur kann auch in diesem Fall zwischen breiten Grenzen, etwa zwischen 35°C und 130°C schwanken. Vorteilhaft arbeitet man bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, wobei der in der Reaktion frei werdende aliphatische Alkohol durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches kann das erhaltene Produkt durch Extraktion isoliert werden.
Das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel kann auf an sich bekannte Weise gereinigt, oder auch unmittelbar im erhaltenen Reaktionsgemisch in ein Säureadditionssalz oder in ein quaternäres Salz übergeführt werden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure u. dgl. verwendet werden.
Zur Bildung von quaternären Salzen kommen in erster Linie Alkylhalogenide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, es können aber auch andere, zu solchen Zwecken geeignete Verbindungen eingesetzt werden, sofern diese physiologisch unschädliche Anionen liefern.
Die Herstellung von quaternären Salzen kann auf bekannte Weise, z.B. derart durchgeführt werden, dass man die Basen der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Keton, vorteilhaft in Aceton löst und dann die Lösung mit dem Quaternisier-mittel versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mässig erwärmt oder bis zum Sieden erhitzt und dann unter Kühlen stehen gelassen. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und erforderlichenfalls umkristallisiert.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Herzrhythmus-Störungen. Diese hemmende Wirkung offenbart sich in der Steigerung des Schwellenwerts der elektrischen Fibrillation des Herzens. Die diesbezüglichen pharmakologischen Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen durchgeführt [vgl. L. Szekeres, J. Papp: British J. Pharmacol., 17,167 (1961)]; die Höhe der Wirkung wurde durch die prozentuelle Erhöhung der Fibrillationsschwelle gegenüber den unbehandelten Kontroll-Tieren gekennzeichnet. Es wurden sechs Versuche je Wirkstoff und je Dosisgrösse durchgeführt und die Durchschnittswerte der sechs Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben; als Vergleichssubstanz wurde das als arrhythmiehemmendes Mittel therapeutisch mit Erfolg angewendete Chinidin herangezogen.
TABELLE 1
Steigerung der Fibrillationsschwelle gegenüber den unbehandelten Kontroll-Tieren, in %
Wirkstoff Nr.
2,0 mg/kg
Dosen 1,0 mg/kg
0,5 mg/kg
10
15
20
25
2204
27,4
15,2
—
2206
12,6
—
—
2208
12,9
—
—
2209
14,2
—
—
2213
18,6
—
—
2214
14,1
—
—
2215
—
14,2
—
2216
—
34,8
17,5
2217
—
32,1
1—*
00
2218
—
12,7
—
2221
—
27,6
13,9
2222
—
13,5
—
Chinidin
34,5
20,6
—
30
Es ist aus den Daten der Tabelle 1 ersichtlich, dass die antiarrhythmische Wirksamkeit von zahlreichen neuen Verbindungen die Wirksamkeit von Chinidin mindestens erreicht bzw. übertrifft. Besonders vorteilhaft sind die Wirkstoffe Nr. 35 2216, 2217. 2221 und 2204; die Wirkungsstärke der Verbindung Nr. 2216 ist z.B. beinahe zweimal so hoch wie die Wirkungsstärke von Chinidin.
Die in der Tabelle 1 angeführten Kennzahlen beziehen sich auf die folgenden Verbindungen:
40 2204 4-[Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid 2206 3-[Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl]-pyridin-methyljodid
2208 4- [(4-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl] -pyridin-hydro-chlorid
2209 4-[(4-Fluor-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid 45 2213 3-[(3-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydro-
chlorid
2214 3-[(4-Fluor-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid
2215 3- [(4-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl] -pyridin-methyl-jodid so 2216 3-[(3-Trifduormethyl-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid
2217 3- [(4-Fluor-benzoyl)-oxymethyl] -pyridin-methyljodid
2218 2- [(2-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl] -pyridin-methyl-jodid
55 2221 2-[(2-Chlor-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid 2222 2- i(4-Fluor-benzoyl)-oxymethyl] -pyridin-methyljodid.
In der Humantherapie werden die neuen Verbindungen besonders auf orale bzw. intravenösem Weg verabreicht; die Tagesdosen betragen (in Abhängigkeit von der Schwere der 60 Erkrankung) etwa 1 bis 10 mg/kg, vorteilhaft 4 bis 8 mg/kg Körpergewicht; die oralen bzw. intravenösen Einzeldosen können etwa 1,5 bis 4 mg/kg Körpergewicht betragen.
Die erfindungsgemässen, antiarrhythmisch wirkenden neuen Hydroxymethyl-pyridinderivate können mit den übli-65 chen inerten, nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesium-
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stearat, Vaseline, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u. dgl. verwendet werden; die Präparate können gegebenenfalls an sich bekannte Hilfsstoffe, wie z.B. konservierende, stabilisierende Zusätze, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer, Geschmacksmittel usw. enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
a) 3-[(4-Fliior-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid (2214)
10,5 g 3-Hydroxymethyl-pyridin werden in 60 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei 20°C mit der Lösung von 7,6 g 4-Fluor-benzoylchlorid in 60 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückflus gekocht, dann auf 20°C abgekühlt. Das ausgeschiedene 3-Hydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit 250 ml wässriger 5 %iger Salzsäure extrahiert. Die saure nässige Phase wird mit 50 ml Äther gewaschen und dann mit 20%iger wässriger Natrium-carbonatlösung auf pH=9 gestellt. Die so alkalisch gemachte Lösung wird mit je 50 ml Äther dreimal extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Na-triumsulfor getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im 80 ml 1:1 Isopropanol-Äthergemisch gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäurelösung auf pH=2 gestellt. Das sich ausscheidende Säureadditionssalz wird abfiltriert und aus 75 ml 1:1 Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert. Es werden 8,5 g (67,7% d.Th.) 3-[(4-Fluor--benzoyl)-oxymethyll-pyridin-hydrochlorid erhalten; F. 142 bis 143°C.
Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsstoffen die folgenden analogen Verbindungen hergestellt:
3-[(2-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid; F. 152-153°C (2212)
3-[(3-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid; F. 137-138°C (2213)
3-[(3-Methyl-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochiorid; F. 154-155°C ( —)
4-[(3-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid; F. 181-183°C (2210)
4-[(2-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid; F. 188-190°C (2211)
4-[(4-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-hydrochlorid; F. 186-188°C (2208)
4- [(4-Fluor-benzoyI)-oxymethyl] -pyridin-hydrochlorid; F. 199-200°C (2209)
4- [Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl] -pyridin-hydrochlorid; F. 171-172°C (2204).
b) 3-[(4-Fluor-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid (2217)
4,4 g 3-[(4-Fluor-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin (hergestellt nach Beispiel 1 a) werden in 40 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 3 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 0°C abgekühlt. Das sich ausscheidende quaternäre Salz wird abfiltriert und aus 100 ml wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,2 g (60% d.Th.) 3-[(4-Fluor-benzoyl)-oxy-methyl]-pyridin-hydrochlorid erhalten; F. 132-133°C.
Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden analogen quaternären Salze hergestellt:
3-[(4-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid; F. 172-173°C (2215)
3-[(3-Methyl-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid; F. 162-163°C ( — )
3- [(3-Trif luormethyl-benzoyl)-oxymethyl] -pyridin-methyl-jodid; F. 138-139°C (2216)
2- [Xanthen-9-carbonyI-oxymethyl] -pyridin-methyljodid; F. 157-159°C (2207)
3-[Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl]-pyridin-methyljodid; F. 150-151°C (2206)
3-[Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl]-pyridin-äthyljodid; F. 141-142°C (2224)
4-[Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl]-pyridin-methyIjodid; F. 188-189°C (2205).
Beispiel 2
2-[(2-Chlor-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid (2221)
Das Gemisch von 2,7 g 2-Hydroxymethyl-pyridinund' 8 g 2-Chlor-benzoylsäure-methylester wird bei 60°C mit 1 ml 10%iger Natriummethylatlösung versetzt und eine Stunde bei 100°C gehalten, wobei das frei werdende Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt, in 50 ml Benzol gelöst und mit 25 ml wässriger 10%iger Salzsäure extrahiert. Der saure wässrige Extrakt wird mit 3 g Aktivkohle geklärt, dann bei Raumtemperatur bis pH= 10 mit festern Natriumhydroxid versetzt. Die so erhaltene alkalische Lösung wird mit je 30 ml Äther dreimal extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-[(2-Chlor-benzoyl)--oxymethyl]-pyridin wird dann auf die im Beispiel 1 b) beschriebene Weise in das quaternäre Methyljodid übergeführt. Es werden 3 g (32,5 % d.Th.) quaternäres Salz erhalten, F. 153-155°C.
In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die nachstehenden weiteren quaternären Verbindungen hergestellt:
2-[(2-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid; F. 152-153°C (2218)
2-[(3-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid; F. 162-163°C (2219)
2-[(4-Methoxy-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid; F. 180-181°C (2220)
2-[(4-Fluor-benzoyl)-oxymethyl]-pyridin-methyljodid; F. 178-180°C (2222).
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Claims (4)
- 6306122PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all-■npïnpn Pnrmpl gemeinen Formel ch2-0-0-r (i)0worin R für eine 9-Xanthenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom oder eine Trihalogenmethylgruppe oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxy-gruppe substituierte Phenylgruppe steht, sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen und quaternären Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxymethyl-pyridin der allgemeinen Formel chgoh(ii)düngen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen zeigen.Die mit unsubstituierter Benzolsäure gebildeten Ester von Hydroxymethyl-pyridinen, sowie die Herstellungsmethode 5 dieser Verbindungen wurden schon in mehreren Publikationen beschrieben [vgl. Arch. Pharm. 287, 505-514 (1954); J. Org. Chem. 27, 3856-3860], diese Publikationen enthalten aber keine Hinweise auf etwaige pharmakologische Eigenschaften dieser Verbindungen. Ebenfalls ohne Er-xo wähnung von pharmakologischen Wirkungen wurde die Herstellung von Nitrobenzolsäureester von Hydroxymethyl-pyridinen [Ann. 732, 1-6 (1970)]. Es ist ferner schon bekannt, dass Hydroxymethyl-pyridin-trimethoxybenzoate cholinergische [Pharmazie 13,195-199 (1958)], sowie hypo-X5 tensive Wirkungen [Chem. Abstr. 53, 1326b] zeigen. Der obigen allgemeinen Formel I entsprechende Ester von Hydroxymethyl-pyridinen und die pharmakologischen Wirkungen von solchen Verbindungen wurden aber bisher in der Literatur nicht beschrieben.20 Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man ein Hy-droxymethyl-pyridin der allgemeinen Formel mit einer Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure acyliert und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem niederen Alkylester der Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, in der Gegenwart eines Alkalimetall-alkoholats durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Halogenid der Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
- 4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, hergestellt gemäss dem Verfahren des Anspruches 1 zur Herstellung der quaternären Pyridiniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel I quater-niert werden.2530Nchgoh dl)40
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