CH626882A5

CH626882A5 -

Info

Publication number: CH626882A5
Application number: CH81881A
Authority: CH
Inventors: Thomas Richard Lewis; William France Michne
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1976-09-22
Filing date: 1977-09-22
Publication date: 1981-12-15
Also published as: NL7710325A; FR2375216A1; JPS5340777A; LU78162A1; CA1095905A; FR2378768B1; FR2375216B1; DE2742715A1; US4119628A; BE858866A; NL187630C; GB1551562A; CH624939A5; FR2378768A1; JPS6224424B2; US4148794A; NL187630B; AU2903077A

Description

Cette invention concerne la préparation, de 2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylates d'alkyle inférieur, utiles comme produits de départ pour la préparation de 1 l-(eq)-(2-acyléthyl)-2,6-méthano-3-benzazocines, qui sont à leur tour utiles comme analgésiques et antagonistes d'analgésiques.

Le brevet des EUÄ N° 3932422 décrit certaines 3-acyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléines utiles comme intermédiaires dans la préparation de 1,2,3,4,5,6-hexa-hydro-1 l-(eq)-(2-acyléthyl)-2,6-méthano-3-benzazocines. Même dans les conditions de réaction les plus favorables, le procédé antérieur fournit cependant, comme sous-produits, des quantités importantes de l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-3,5-éthénobenzo-[g]-quinoléines substituées en position 2, ce qui diminue alors de façon appréciable le rendement en produit principal, les 2,6-méthano-3-benzazocines.

Les composés préparés par le procédé de l'invention ont la formule suivante:

10

COOAlk

I

que l'on peut appeler l-R1-3-R5CO-4aa-R3-5a-R4-6-R2"-7-R2 -8-R2'-9-R2 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylates d'alkyle inférieur, et qui sont utilisables dans la préparation de 3-R1-6-(eq)-R4.-7-R2"-8-R2-9-R2'-10-R2"'-1 l-(ax)-R3-l l-(eq)-CH2CH2CORs-2,6-méthano-3-benzazocines de formule:

(II)

formules I et II dans lesquelles:

Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, haloalcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furylméthyle, ou un groupement 2- ou 3-furylméthyle substitué sur les atomes de carbone non substitués du cycle par un à trois groupements méthyle, phénylalkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur substitué sur le cycle phényle par un ou deux éléments du groupe comprenant les atomes

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

626882

d'halogène (comprenant le brome, le chlore et le fluor) et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluoromèthyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents;

R2, Rj', R2" et R2'" sont chacun un atome d'hydrogène, ou bien trois d'entre eux sont des atomes d'hydrogène et le quatrième est un atome d'halogène (comprenant le brome, le chlore ou le fluor) ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluoromèthyle, nitro, amino, alcoxycarbonylamino inférieur ou phényle, ou deux de tels groupements adjacents pris ensemble forment un groupement méthylènedioxy;

R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur;

R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alkyl inférieur)-sulfinylalkyle inférieur, phénylthioalkyle inférieur, phénylsulfmylalkyle inférieur, alcényle inférieur ou haloalkyle inférieur, ou bien R3 et R4 pris ensemble forment un groupement alkylène inférieur divalent — (CH2)n—, où n est 3 ou 4;

Rs est un groupement alkyle inférieur, (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloal-kyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-furyl-(CH2)m, où m est un entier de 2 à 4, ou de tels groupements 2- ou 3-furyle ou 2- ou 3-furyl-(CH2)m substitués sur les atomes de carbone non substitués du noyau par 1 à 3 groupements méthyle; phényle, phényl-(CH2)m ou phényle ou phényl-(CH2)m substitué sur le cycle phényle par un ou deux éléments du groupe comprenant les atomes d'halogène (brome, chlore et fluor), et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluoromèthyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents, et

Alk est un groupement alkyle inférieur.

Tels qu'utilisés ici, les termes alkyle inférieur ou alcoxy inférieur désignent des groupements acycliques saturés qui peuvent être linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à environ 7 atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 5 butyle, t-butyle non adjacent, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy ou t-butoxy.

Telles qu'utilisées ici, les expressions alcényle inférieur, haloalcényle inférieur et alcynyle inférieur représentent des groupements monovalents de 3 à 7 atomes de carbone, contenant une double io liaison ou une triple liaison, comme illustré par exemple par les groupements 1-propényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3-méthyl-

2-butényle, l-méthyl-2-propényle, 2-méthyl-2-propényle, 2-prop-ynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 2-hexynyle, etc. L'expression haloalcényle inférieur comprend, par exemple, les groupements 3-chloro-

15 2-propényle, 3-bromo-2-propényle, 3,3,-dichloro-2-propényle,

3-bromo-2-méthyl-2-propényle, etc.

Tel qu'utilisé ici, le terme cycloalkyle désigne les groupements carboxycliques saturés, contenant de 3 à 7 atomes de carbone dans le cycle, comme illustré par exemple par les groupements cyclopropyle, 20 cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2-méthylcyclobutyle,

4-éthylcyclohexyle, etc.

Tel qu'utilisé ici, le terme alcanoyle inférieur désigne des groupements provenant des acides monocarboxyliques aliphatiques saturés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupements 25 formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, etc.

On prépare les composés de formule I en faisant réagir une 1-Rj-3-R5'-CO-4aa-R3-5a-R4-6-R2"-7-R2-8-R2'-9-R2'"-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléinede formule Ib avec un amidure de métal alcalin, par exemple l'amidure 30 de sodium ou le diisopropylamidure de lithium, de préférence dans un solvant organique inerte, et en faisant réagir le sel de métal alcalin ainsi formé avec un halogénure d'acyle approprié de formule Rs'"—CO—X (qui est un haloformiate d'alkyle inférieur quand R5'" est un groupement alcoxy inférieur) selon le schéma de réaction 35 suivant:

(1) M-N=B

AAAC0R5" (2) X-CO-R5 ' ' '

R2" r4

Ib

; R3

où Rj, R2, R2', R2", R2"', R3, R4 et Alk ont les significations données précédemment, Rs" et R5'" ont la même signification qùe Rs, sauf que Rs'" doit représenter un groupement alcoxy inférieur quand R5" n'est pas un groupement alcoxy inférieur, X est un atome d'halogène, et M—N = B est un amidure (N = B) de métal alcalin (M). On effectue de préférence la réaction à une température d'environ — 10°C à environ — 70°C. Les solvants appropriés sont le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le dioxanne.

Les substances de départ de formule Ib et les procédés de préparation sont décrits dans le brevet des EUA No 3932422.

COOAlk

CORc

Comme indiqué précédemment, les configurations stériques du 60 groupement 3-acyle (CORs") des composés de formule Ib et des groupements 3-acyle (RsCO) et 3-carboalcoxy inférieur (COOAlk) des esters p-cétoniques de formule I ne sont pas connues avec une certitude absolue. Cependant, pour autant que les structures des 2,6-méthano-3-benzazocines de formule II que l'on prépare à partir 65 des esters p-cétoniques de formule I sont concernées, la question de la configuration stérique en position 3 du composé de formule I est discutable, car l'asymétrie en position 3 est détruite au cours de la transformation des composés de formule I en composés de for-

626882

4

mule II. Les composés de formule I ayant les deux configurations stériques possibles en position 3 sont tout à fait utilisables pour la préparation des composés de formule II.

Les composés de formule I et Ib peuvent exister sous des formes isomères stéréochimiques, c'est-à-dire des isomères optiques et des isomères géométriques.

Dans la nomenclature utilisée pour les composés de formule I et Ib, les configurations sont de nouveau données en référence au cycle hydro-aromatique, et la désignation ß indique la configuration eis par rapport au pont 2,5-méthano des composés de formule I. Inversement, la désignation « indique la configuration trans par rapport à ce même groupement.

Les structures des composés ici décrits ont été établies par le mode de synthèse, par analyse élémentaire et par les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire. Le cours des réactions et l'homogénéité des produits sont déterminés de façon routinière par Chromatographie sur couche mince.

La manière et le procédé de préparation et d'utilisation de l'invention et le meilleur mode de réalisation considéré pour la mise en œuvre de cette invention seront maintenant décrits de façon à permettre à l'homme de l'art de la réaliser et de l'utiliser. Les points de fusion sont non corrigés, à moins d'indication contraire. A. Préparation des 3-Rs CO-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-

quinoléine-3-carboxylates d'alkyle inférieur de formule I.

1. Par acylation du 3-carboxylate d'alkyle inférieur correspondant. Exemple 1:

A. A une solution de 50 ml (0,12 mol) de n-butyllithium 2,4N dans l'hexane, on ajoute en environ 30 min, tout en maintenant la température à 0°C, une solution de 13,1 g (0,13 mol) de diisopropyl amine redistillée dans 110 ml de tétrahydrofuranne sec. Puis on refroidit le mélange à — 60°C et on ajoute en 2 h une solution de 34,3 g (0,1 mol) de 7-méthoxy-l,4a«,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 110 ml de tétrahydrofuranne. Puis on traite la solution en environ 30 min tout en refroidissant à — 60° C,

par une solution de 18,8 g (0,13 mol) de chlorure d'hexanoyle redistillé dans 110 ml de tétrahydrofuranne. On verse le mélange réactionnel limpide dans 500 ml de bicarbonate de sodium aqueux, on l'extrait avec 2 portions de 100 ml d'éther, et on lave les extraits 5 éthérés réunis une fois avec une saumure, puis on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité, ce qui laisse 44 g d'une huile qui se solidifie en reposant. On recristallise le résidu dans de l'hexane, ce qui donne 27,5 g (63%) de 3-(l-oxohexyl)-7-méthoxy-l ,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quin-îo oléine-3-carboxylate d'éthyle, pf 117-120°C.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit précédemment, on prépare de façon similaire les composés suivants de formule I:

B. 7-Mé/Âox^-i,^ast-5a-triméthyl-3-(4-méthyl-1 -oxo-pentyl)-15 l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-mêthanobenzo-.[g]-

quinoléine-3-carboxylate d'éthyle.

(22,8 g, 43%, pf 97-100°C après recristallisation dans le pentane), préparé par réaction de 40,5 g (0,12 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5a-triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-qui-noléine-3-carboxylate d'éthyle avec 0,13 mol de diisopropylamidure de lithium, puis réaction du sel résultant avec 17,5 g (0,13 mol) de chlorure de 4-méthylpentanoyle.

C. 7-Mèthoxy-l,5a.~diméthyl-3-(l-oxopentyl)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-25 octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinolêine-3-carboxylate d'éthyle.

(5,2 g, 27%, pf 87-92°C, dans le pentane.) Préparé par réaction de 15,0 g (0,046 mol) de 7-méthoxy-l,5a-diméthyI-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quinoléine-30 3-carboxylate d'éthyle, avec 0,047 mol de diisopropylamidure de lithium, puis réaction du sel résultant avec 5,7 g (0,046 mol) de chlorure de pentanoyle.

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple I précédent, on prépare de manière similaire les composés 35 suivants de formule I donnés dans le tableau I. Le point de fusion et le solvant utilisé pour la cristallisation sont donnés dans la colonne intitulée «pf/solv.».

Tableau I

Exemple

RJRs

R2/R2R"

ra'/ra"'

r3/r4

Alk/% rendement pf/solv.

ID

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

109-111

(CH2)2CH3

H

ch3

62

hexane

1E

ch3

ch3o

H

ch3

C2H5

85-88

CH2CH(CH3)2

H

ch3

44

hexane

1F

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

113-115

ch2ch3

H

ch3

53

hexane

1G

ch3

ch3o

H

c2hs

120-123

ch3

H

ch3

28

éthanol

1H

C3HsCH2

ch3o

H

ch3

c2hs

90-92

(CH2)3CH3

H

ch3

28

pentane

11

ch3

ch3o

H

ch3

c2hs

117,5-119

(CH2)3SCH3

H

ch3

59

hexane

1 J

ch3

ch3o

H

ch3

C2H5

120-122

ch3

H

ch3

40

benzène/hexane

1K

ch3

ch3o

H

c2h5

106-108

(CH2)4CH3

H

ch3

39

éthanol

IL

ch3

ch3o

H

ch3

C2H5

117-123

(CH2)2CfiH5

H

ch3

51

éthanol

5

Tableau / (suite)

626882

Exemple r,/r5

r2/r2r"

R2'/R2"'

R3/R4

Alk/% rendement pf/solv.

IM

c6h5ch2

h h

ch3

c2h5

huile

(ch2)4ch3

h h

ch3

78

IN

c6h5ch2

ch3o h

ch3

c2h5

123-125

ch3

h h

ch3

24

hexane

IP

c6hsCH2

ch3o h

ch3

c2h5

huile

t-C4H9

H

ch3

2

iq c6hsCH2

ch3o

H

ch3

c2h5 '

huile

(ch2)4ch3

H

ch3

65

ir cfih5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

(ch2)3ch3

H

ch3

37

1S

c6hsCH2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

(CH2)sch3

H

ch3

80

it ch3

ch3

H

ch3

c2h5

86-87

(CH2)sch3

H

h ch3

7

éthanol

1U

c3h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

89-91

(ch2)3ch3

H

ch3

36

pentane

IV

c6h5ch2

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

(ch2)2ch(ch3)2

H

ch3

46

1 W

ch3

ch3o

H

c2h5

huile

(ch2)5ch3

H

ch3

13

IX

ch3

ch3o

H

c2h5

huile

(ch2)2ch3

H

ch3

64

1 Y

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

cyclopentyl — (CH2)2

H

ch3

100+ (brut)

1z ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

huile

cyclopropyl — (CH2)2

H

ch3

60

1 AA

ch3

ch3o

H

c2h5

90,5-93,5

(ch2)2ch(ch3)2

H

ch3

62

éthanol

1 AB

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

93,0-95,5

(ch2)3ch3

H

ch3

16

éthanol

1 AC

ch3

ch3o

H

ch3

c2hs

142-144

2-furyle

H

ch3

26

acétone

1 AD

ch3

ch3o

H

ch3

c2h5

121-123

2-furyl-(CH2)2

H

ch3

54

hexane

1 AE

ch3

H

c2h5

cyclohexyle

H

ch2ch2och3

•

1 AF

ch3

H

c2Hs

cyclohexyl — CH2

H

ch2ch2sc6h5

1 AG

c6h5ch2

H

ch3

c2h5

cyclopropyle

H

ch3o ch3

1 AH

ch3

H

h

H

c2h5

cyclopropyle — CH2

H

ch2ch2soc6h5

1 AJ

ch3

H

c2h5

c6hs

H

ch = ch2

1AK

H

ch3

c2hs

2-furyl(CH2)2

ch3o

H

ch3

1 AL

H

ch3

c2hs

3-furyl(CH2)2

H

ch3o ch3

626882

6

Tableau / (suite)

Exemple

Ri/Rs

R2/R2R"

R27R2"'

R3/R4

Alk/% rendement pf/solv.

1 AM

CH2CH = CH2

H

CH3

c2h5

5-CH3-3-furyl-(CH2)3

H

ch3

1 AN

CH2CH = C(CH3)2

H

ch3

c2h5

(CH2)4CH3

H

ch2ch2oh

1 AP

CH2C = CH

H

ch3

c2h5

(CH2)4CH3

H

ch3

1 AQ

c4h7ch2

H

ch3

c2h5

(CH2)4CH3

H

ch3

1 AR

3-furyl-CH2

H

h ch3

c2h5

(CH2)4CH3

H

ch3

2. Par carboxylation des 3-carboxylates ou des 3-Rs"C0 cétones 20 chloroformiate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On agite le correspondants. mélange pendant 1 h, puis on le verse dans 400 ml de bicarbonate de sodium aqueux et on le traite de la même manière que décrit dans Exemple 2: l'exemple 1, ce qui donne 9,7 g d'une substance brute que l'on

A. On prépare une solution de 0,055 mol de diisopropylamidure recristallise dans le pentane, ce qui donne 6,3 g (30%) de 7-méthoxy-de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne à partir de butyllithium 25 l,4aa,5a-triméthyl-l ,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-et de diisopropylamine en utilisant le mode décrit dans l'exemple 1 ci- [g]-quinoléine-3,3-dicarboxylate de diéthyle, pf 89-91°C.

dessus. On refroidit à — 75°C la solution ainsi préparée et on la traite par une solution de 17,1 g (0,05 mol) de 7-méthoxy-l,4aa,5a- En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit précédem-

triméthyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-2,5-méthanobenzo-[g]-quin- ment, en utilisant une 3-R5"—C0-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-oléine-3-carboxylate d'éthyle que l'on ajoute en environ 30 min en 30 2,5-mêthanobenzo-[g]-quinoléine de formule Ib appropriée et du maintenant la température à-75°C.Puison traite la solution goutte chloroformiate d'éthyle en présence de diisopropylamidure, on à goutte en 1 h à — 75°C, par une solution de 5,4 g (0,05 mol) de prépare de manière similaire les composés suivants de formule I.

Tableau II

Exemple

R1/R5

R2/R2"

Rz'/R*"'

R3/R4

Alk

2B

ch3

h cl h

c2h5

ch3

h h

ch3

2c ch3

h

Br h

c2h5

ch3

h h

ch3

2D

ch3

h

F

h c2h5

ch3

h h

ch3

2E

ch3

h cf3

h c2h5

ch3

h h

ch3

2F

ch3

h ch3

h c2hs

ch3

h h

ch3

2G

ch3

h h

h c2h5

ch3

h h

ch3

2h ch3

-och2o-

h c2h5

ch3

h h

ch3

21

ch3

h h

h ch3

ch3

h h

ch2ch2ci

2 J

ch3

h h

1

(ÇH2)3

c2h5

ch3

h h

1

2K

ch3

h h

1

(çh2)4

c2h5

ch3

h h

1

7 626882

Tableau II (suite)

Exemple

R./Rs

R2/R2"

r2'/r2'"

Ra/R*

Alk

2 L

cyclohexyle ch3s

H

C2H5

ch3

H

ch3

2 M

4-BrC6H4CH2CH2

ch3

H

c2h5

ch3

h

H

ch3

2N

4-ClC6H4CH2CH2

CH3CONH

H

c2h5

ch3

H

ch3

2 P

4-FC6H4CH2CH2

C2H5OCONH

H

c2h5

ch3

H

ch3

2Q

4-Cl-3-CH3C6H3CH2CH2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2 r

3-CH3COOC6H4CH2CH2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2S

3,4-(CH30)2C6H3CH2CH2

H

c2hs

ch3

H

ch3

2t

4-CH3SC6H4CH2CH2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2U

3-CF3C6H4CH2CH2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2 V

3-CH3CONHC6H4CH2CH2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2 W

3,4-(!)CH2oè6H3CH2CH2

H

c2h5

ch3

H

ch3

2x ch3

H

c2h5

ch3

h

H

CH2CH2SCH3

2 Y

ch3

H

CA

ch3

H

ch3

R

Claims

626882 2 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un composé de formule:

10

COOAlk

COR

dans laquelle:

Rj est de l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcinyle inférieur, haloalcényle inférieur, cycloalkyle, cy-cloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furylméthyle éventuellement substitué sur les atomes de carbone libres du cycle par un à trois groupements méthyle; ou phénylalkyle inférieur comportant éventuellement, sur le cycle phényle, un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluoromèthyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents;

R2, R2', R2" et R2'" sont chacun de l'hydrogène, ou trois d'entre eux sont de l'hydrogène et le quatrième est un halogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluoromèthyle, nitro, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonylamino inférieur ou phényle, ou deux symboles adjacents, pris ensemble, représentent un groupement méthylènedioxy;

R3 est de l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur;

R4 est de l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alkyl inférieur)-sulfinylalkyle inférieur, phénylthioalkyle inférieur, phénylsulfinylalkyle inférieur, alcényle inférieur ou haloalkyle inférieur, ou bien R3 et R4 pris ensemble forment un groupement alkylène — (CH2)„—, où n est 3 ou 4;

R5 est un groupement alkyle inférieur, (alkylthio inférieur)-alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle inférieur, 2- ou 3-furyle, 2- ou 3-furyl-(CH2)m—, où m est un entier de 2 à 4, ou un tel groupement 2- ou 3-furyle ou 2- ou 3-furyl-(CH2)m— substitué sur les atomes de carbone libres du cycle par 1 à 3 groupements méthyle; phényle, phényl-(CH2)m—; ou phényle ou phényl-(CH2)m— portant sur le cycle phényle un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, trifluoromèthyle, amino, alcanoylamino inférieur, ou par un seul groupement méthylènedioxy fixé sur des atomes de carbone adjacents, et Alk est un radical alkyle inférieur,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

r2

avec un amidure de métal alcalin, et on fait réagir le sel de métal alcalin ainsi obtenu avec un composé de formule Rs"'—COX, R5" et Rs'" ayant la mçme signification que R5, sauf que Rs'" doit représenter un groupement alcoxy inférieur quand R5" n'est pas un tel groupement, et X étant un halogène.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule Ib dans laquelle R, = alkyle inférieur ou cycloalkylalkyle inférieur, R2 = alcoxy inférieur, R2' = R2" = R/" = hydrogène et R4 = alkyle inférieur.