CH627182A5 - Process for the preparation of semisynthetic penicillin antibiotics - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicillinantibiotika.

20 Es wurden zahlreiche Verfahren zur Herstellung der Palette halbsynthetischer Penicillinantibiotika, insbesondere Ampicillin, vorgeschlagen. Diese Vorschläge umfassten im allgemeinen die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder eines geschützten Derivats unter Verwendung von bei-25 spielsweise einem Säurehalogenid, das zur Einführung der gewünschten Acylgruppe dient. Zu besonders bevorzugten, geschützten Derivaten gehörten diejenigen, die in situ leicht gespalten werden können, sobald die Acylierung durchgeführt wurde.

30 Einer der bevorzugteren Typen von geschütztem Derivat der 6-APA war das mono- oder bis-silylierte Zwischenprodukt. Silylierte Zwischenprodukte wurden viele Jahre lang in weitem Umfang verwendet, da sie die Vorteile aufweisen, dass nicht nur die Silylgruppen die Solubilisierung der Penicillin-35 Verbindungen unterstützen, so dass die Reaktion in aproti-schen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, wodurch die ß-Lactamhydrolyse in bestimmtem Umfang verhindert wird, sondern dass sie auch nach der Acylierung leicht in situ gespalten werden können. Die britischen Patentschriften 40 959 853, 964 449 und 1 008 468 beispielsweise beschrieben sowohl die Herstellung als auch die anschliessende Verwendung von silylierten 6-APA-Zwischenprodukten bei der Herstellung von Penicillinantibiotika.

Die eigentliche Acylierungsstufe unter Verwendung des 45 silylierten Zwischenprodukts wird häufig so durchgeführt,

dass man ein Säurehalogenid der Carbonsäure, deren Acylgruppe eingeführt werden soll, in Gegenwart einer organischen Base als Halogenwasserstoffakzeptor, verwendet. Die grosse Mehrzahl der für diesen Zweck bislang verwendeten so oder vorgeschlagenen Basen stellten Amine dar, insbesondere sekundäre oder tertiäre Amine, wie Trialkylamine, Dialkyl-aniline, Piperidine oder Pyridine. Darüber hinaus wurde bisweilen vorgeschlagen, derartige Acylierungen in tertiären Amid-Lösungsmitteln durchzuführen; vgl. beispielsweise die 55 britische Patentschrift 959 853.

Ein Nachteil derartiger bekannter Verfahren ist darin zu sehen, dass die erhaltenen, acylierten antibiotischen Produkte selbst nach ihrer Reinigung die Tendenz aufweisen, mit kleinen Mengen der bei ihrer Herstellung eingesetzten Base oder 60 Lösungsmittel kontaminiert zu sein, wobei diese Kontaminan-tien äusserst schwierig aus dem Antibiotikum zu entfernen sind und häufig eine signifikante Toxizität aufweisen. Es liegt auf der Hand, dass jegliches pharmazeutische Produkt mit dem höchstmöglichen Reinheitsgrad hergestellt und vertrieben 65 werden soll. Darüber hinaus ist es eine Tatsache, dass selbst die sehr kleinen Mengen an Base, mit denen das antibiotische Produkt verunreinigt ist, zu unerwünschten Nebeneffekten führen können, wenn die Antibiotika verabreicht werden.

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Hierzu gehören Kopfschmerzen, Übelkeit oder Benommenheit, und es ist demgemäss von grosser Bedeutung, dass entweder die Mengen derartiger Kontaminantien im Antibiotikum auf ein Minimum gebracht werden oder dass die Kontaminantien eine geringere Toxizität aufweisen.

Die vorstehend aufgezeigten Nachteile gelten insbesondere für die Dialkylaniline bei deren Verwendung als Basen. Bei der Acylierungsreaktion wurden bislang die Dialkylaniline und insbesondere Dimethylanilin, in weitem Umfang gewerblich als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet, weil ihre pK„-Werte in den kritischen, engen Bereich für die Maximierung der Ausbeute an antibiotischem Produkt und zur Vermeidung von Nebenreaktionen fallen. Leider wurde festgestellt, dass sie in geringem Umfang im antibiotischen Produkt eingeschlossen werden. Darüber hinaus besitzen sie eine ausgeprägte Toxizität. Die kleinen Mengen an beispielsweise Dimethylanilin, die im antibiotischen Produkt eingeschlossen sind, reichen aus, um zu unangenehmen Nebenwirkungen, einschliesslich den zuvor genannten Nebenwirkungen, zu führen.

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass bei Silylierung der 6-Aminopenicillansäure unter Verwendung von Silylie-rungsmitteln, die nach der Übertragung der Silylgruppen oder -gruppen auf das 6-APA-Molekül zu primären oder sekundären Carboxamidbasen führen, die Acylierung des silylierten Zwischenprodukts in situ in Gegenwart der primären oder sekundären Carboxamidbasen als Halogenwasserstoffakzeptoren durchgeführt werden kann. Es ist somit ein Merkmal dieses Befunds, dass nach der Silylierung keine weitere Base zur Reaktionsmischung zugesetzt werden muss. Darüber hinaus umfasst das Gesamtverfahren weniger Stufen und ist im allgemeinen einfacher.

Nach dieser Methode können die guten Ausbeuten an Produkt, die bislang gemäss dieser Art von Acylierung erhalten wurden, selbst auf industriellem Massstab beibehalten werden. Darüber hinaus ist das erhaltene Produkt wesentlich weniger durch Base verunreinigt, als dies bisher der Fall war, insbesondere wenn Dimethylanilin eingesetzt wurde. Das er-findungsgemässe Verfahren weist den weiteren Vorteil auf, dass die gegebenenfalls in den antibiotischen Produkten vorliegenden, basischen Kontaminantien wesentlich weniger toxisch als die bisher eingesetzten Basen sind. Hierdurch kann bei der Verabreichung des Antibiotikums das Auftreten von Nebeneffekten vermindert, wenn nicht sogar ganz vermieden werden.

Gemäss der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Acylaminopenicillansäure-Antibiotikums geschaffen, bei dem die 6-Aminopenicillansäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel umgesetzt wird, wobei sich eine silylierte Verbindung der Formel III bildet

R4nh^

Cr worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Tri-(C1 bis 6-alkyl)-silylgruppe oder eine Triarylsilylgruppe darstellt und R5 eine TrHCj bis 6-alkyl)silylgruppe oder eine Triarylsilylgruppe bedeutet, und anschliessend die Verbindung der Formel III mit einem, der gewünschten 6-Acylaminogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in Kontakt bringt, die Silylgruppen abspaltet und das gewünschte Produkt sammelt, wobei man die Sih'lierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Formel II

RXR2N. COR3 (I) oder R1N=C(OR2). R3 (II)

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worin R1 für Wasserstoff oder eine Q bis e-Alkyl- oder Aralkylgruppe in der Formel I, oder eine Cj bls 6-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine TrHQ Ms 6-alkyl)silyl- oder Triarylsilylgruppe in Formel II darstellt, R2 für eine TrHQ bis 6-al-io kyl)silyl- oder Triarylsilylgruppe steht und R3 eine Cx Ms e-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aminogruppe, die durch eine oder zwei Ct Ms 6-AlkyIgruppen substituiert ist, darstellt, und anschliessend die gebildete Verbindung der Formel III ohne intermediäre Isolierung mit dem Säurechlorid oder dem is geschützten Säurechlorid umsetzt.

Das eingesetzte Säurechlorid wird nach der Art der gewünschten 6-Acylaminogruppe gewählt. Wenn die letztere empfindliche Gruppen enthält, kann es erforderlich sein, diese während des erfindungsgemässen Verfahrens zu schützen. So 20 kann bei der Herstellung von Ampicillin die a-Aminogruppe des D-(—)-a-Phenylglycylchlorids beispielsweise durch Chlorwasserstoff säure geschützt sein. Das erfindungsgemässe Verfahren ist generell für die Herstellung bekannter halbsynthetischer Penicillinantibiotika, beispielsweise Ampicillin, Cloxa-25 cillin und Dicloxacillin, die in der vorliegenden Literatur wohl definiert sind, anwendbar.

Sobald das Silylierungsmittel der Formel I oder Formel II seine Silylgruppe oder -gruppen verloren hat, wird eine Verbindung der Formel IV

30 R3CO. NHR1 (IV)

gebildet, in der R3 die zuvor für die Formeln I und II genannten Definitionen besitzt und Rl ein Wasserstoffatom,

eine Cx bla 6-Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet. Verwendet 35 man als Silylierungsmittel der Formel II eine Verbindung, in der R1 eine Silylgruppe darstellt, so steht selbstverständlich R1 in der Formel IV für ein Wasserstoffatom.

Im Hinblick auf die Art des zur Herstellung der Verbindung der Formel III verwendeten Silylierungsmittels wirkt 40 die wie zuvor definierte Verbindung der Formel IV, bei der es sich um den Rest des Silylierungsmittels nach der Silylierung handelt, als Chlorwasserstoffakzeptor bei der Acylie-rungsstufe. Es ist somit ein vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens, dass man keine zusätzliche Base 45 als Halogenwasserstoffakzeptor vor der Acylierung zur Reaktionslösung zusetzen muss. Silylierungsmittel, die zu Verbindungen der Formel IV führen, worin R3 eine niedrige Al-kyl(beispielsweise Cj bis 4)gruppe darstellen, sind bevorzugt, und diejenigen Silylierungsmittel, die zu Verbindungen füh-50 ren, in denen R3 eine Methylgruppe bedeutet, sind besonders bevorzugt; beispielhaft seien genannt: N-Trimethylsilylacet-amid, N,0-bis-Trimethylsilylacetamid und N-Methyl-N-tri-methylsilylacetamid. Diejenigen Silylierungsmittel, die zu einer Verbindung der Formel IV führen, in der R3 eine Methyl-55 gruppe darstellt und R1 für ein Wasserstoffatom steht, d.h. Acetamid, sind besonders bevorzugt und zwar im Hinblick auf die nicht vorhandene Toxizität von Acetamid. Wenn im Silylierungsmittel eine Arylgruppe vorliegt, handelt es sich wünschenswerterweise um eine monocyclische Arylgruppe, 60 beispielsweise um eine Arylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe.

Die Silylierungsreaktion wird mit Vorteil durchgeführt, indem man die 6-APA und das Silylierungsmittel bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel während 65 eines Zeitraums reagieren lässt, der ausreicht, um das Silylierungsmittel vollständig zu verbrauchen. Dies ist im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von ungefähr 2 Stunden der Fall.

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C00R

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Die Menge an eingesetztem Silylierungsmittel hängt selbstverständlich von der Anzahl der Silylierungsgruppen in den verschiedenen Silylierungsmitteln ab, jedoch ist es im allgemeinen bevorzugt, ungefähr 1 bis 2 äquivalente Silylierungsmittel, bezogen auf die Menge der zu silylierenden 6-APA, zu verwenden.

Man führt die Silylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Äther, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, durch. Methylenchlorid ist das Lösungsmittel der Wahl.

Sobald die Silylierung durchgeführt wurde, kühlt man die Lösung vorzugsweise auf + 10°C bis —30°C, beispielsweise auf +5°C bis —25°C, beispielsweise +5°C bis —5°C ab, bevor das Acylhalogenid zugesetzt wird. Der Zusatz des Halo-genids kann portionsweise durchgeführt werden, wobei die Temperatur um oder unterhalb 0°C gehalten wird.

Sobald das ganze Acylhalogenid zugesetzt wurde, ist es günstig, die Temperatur während der ganzen Acylierungs-reaktion, die relativ schnell verläuft und normalerweise innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden, beispielsweise innerhalb von ungefähr 2 Stunden, vollständig sein sollte, zu kontrollieren. Das Ausmass der Acylierung kann beispielsweise durch Bestimmung des Anteils an verbliebenem Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie, überwacht werden.

Im allgemeinen wird es bevorzugt, bei der Acylierungs-stufe eine stöchiometrische Menge an Acylhalogenid, beispielsweise bis zu 1 Äquivalente, vorteilhafterweise 1,0 Äquivalente, bezogen auf die Menge an silylierter 6-APA- einzusetzen. Die aus der Silylierungsreaktion verbleibende, restliche Verbindung liegt vorzugsweise in Mengen von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an silylierter 6-APA, vor. Nach Beendigung der Acylierungsreaktion, die beispielsweise durch den Verbrauch des gesamten anwesenden Ausgangsmaterials angezeigt wird, kann die erhaltene Lösung mit einer Verbindung behandelt werden, die aktiven Wasserstoff enthält, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch gemachtes Wasser, einem Alkohol oder einem Phenol, um irgendwelche im Reaktionsprodukt vorliegenden Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck stellt Wasser das bevorzugte Desilylierungsmittel dar.

Dann kann das Antibiotikum ausgefällt werden, beispielsweise im Falle von Ampicillin durch Einstellen des pHs der verdünnten Reaktionsmischung auf den isoelektrischen Punkt und zwar mit einer Base, oder, im Falle von Cloxacillin und Dicloxacillin durch Bildung eines Salzes dieser Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel, und der Niederschlag kann gesammelt und auf übliche Weise getrocknet werden.

Wenn ein Salz des Penicillinantibiotikums gebildet werden soll, kann man dies durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalimetallalkanoats, beispielsweise Na-trium-2-äthylhexanoat, bewirken.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Ampicillin, nämlich der 6-(D-2-Amino--2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure, entweder als Hydrat (beispielsweise Trihydrat) oder in wasserfreier Form. Zu anderen halbsynthetischen Penicillinantibiotika, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, gehören Amoxycillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, a-Carboxybenzylpenicillinester, Oxacillin, Fluorcloxacillin und Metacillin.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Bei den Beispielen wurden die Art und Reinheit der Endprodukte nach Standardtechniken, einschliesslich Polarimetrie, Spektrophotometrie, Acidimetrie und Biountersuchung,

bestimmt. Eine Beschreibung der zur Untersuchung des Ampicillins verwendeten spektrophotometrischen Methode findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 30; eine Beschreibung der eingesetzten Biountersuchungstechnik ist in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf den Seiten 102 bis 104 des Anhangs beschrieben; eine Darstellung der zur Untersuchung von Cloxacillin und Dicloxacillin angewendeten acidimetrischen Untersuchung findet sich in der Britisch Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 81.

Der Wassergehalt wurde bei Cloxacillin und Dicloxacillin durch eine Karl Fischer-Analyse bestimmt; im Falle von Am-picillintrihydrat wurde entweder ebenfalls nach dieser Methode oder durch Messen des beim Erhitzen unter Bildung der wasserfreien Verbindung auftretenden Gewichtsverlusts gearbeitet.

Die Reinheit der Produkte ist unter Berücksichtigung des Wasser(hydrat)gehaltes des erhaltenen Produkts angegeben.

In den Beispielen wurde die spezifische Drehung des Am-picillintrihydrats als c = 0,25%ige Lösungen in Wasser bestimmt; die spezifische Drehung von Dicloxacillin und Cloxacillin wurde bei c = 1,0% in Wasser bestimmt. Die Bestimmungen wurden bei 20°C durchgeführt.

In der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) findet sich die spezifische Drehung von wasserfreiem Ampicillin zu [a]D20 = +280° bis +300° (c = 0,25 in Wasser) und die von Cloxacillin in Form des Natriumsalz-monohydrats zu [a]D20 = +156° bis 4-164° (c = 1 in Wasser). Im Merck Index (8. Ausgabe) findet sich die spefizische Drehung von Dicloxacillin zu [a]D24 = +134° (c = 0,4 in Wasser).

Beispiel 1

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrai unter Verwendung von N-Trimeth.ylsilylaceta.mid als Silylierungsmittel

Man gibt unter Rühren 52,5 g (0,400 Mol) N-Trimethyl-silylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-APA in 350 ml Methylenchlorid. Man erhitzt die Mischung 120 Minuten auf +40°C und kühlt dann auf —25°C ab; während des Abkühlens wird das Auftreten eines umfangreichen Niederschlags an Acetamid beobachtet. Dann gibt man bei —25°C 43,3 g (0,200 Mol) (Reinheit 95,0%) (D-(-)-a-Phe-nylglycylchlorid-hydrochlorid zu und lässt die Temperatur auf —5°C ansteigen und hält sie dann insgesamt 90 Minuten, ausgehend von der Zugabe des Säurechlorid-hydrochlorids bei diesem Wert. Man gibt 450 ml Wasser zu und fällt dann das Ampicillintrihydrat aus, indem man den pH mit verdünntem NH4OH auf 4,5 einstellt. Nach 60minütigem Rühren bei + 10°C/ + 15°C filtriert man die Mischung und wäscht dann mit 2 X 75 ml Wasser und 3 X 125 ml Aceton; der Feststoff wird bei +35°C/+40°C getrocknet.

Ausbeute: 84,0 ± 1,0%.

Spezifische Drehung: +296° ± 1°, (erhalten aus einem Wert von +256° ± 1° für die hydratisierte Verbindung).

Spektrophotometrische Untersuchung: 99,0 ± 0,5 % (erhalten aus einer Reinheit des Ampicillins von 85,7 % ± 0,5 % für die hydratisierte Verbindung).

Wassergehalt: zwischen 13,4 und 14,0%.

Beispiel 2

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N,0-bis-trimethylsilylacetamid als Silylierungsmittel

Man gibt unter Rühren 48,9 ml (0,200 Mol) N,0-bis-Tri-methylsilylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die

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Mischung wird 120 Minuten auf +40°C erhitzt und dann auf —25°C abgekühlt. Dann gibt man 43,3 g (0,200 Mol) (Reinheit 95,0%) D-(—)-a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid zu und befolgt danach die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise.

Ausbeute: 80,0%.

Spezifische Drehung: +296°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,7%.

Wassergehalt: 13,9%.

Beispiel 3

Herstellung von 6-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(cloxacillin)--natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von N-Tri-methylsilylacetamid als Silylierungsmittel

Man gibt unter Rühren 52,5 g (0,400 Mol) N-Trimethyl-silylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird 120 Minuten auf +40°C erhitzt und dann auf —25°C abgekühlt. Während des Abkühlens fällt das Acetamid aus. Man gibt 51,2 g (0,200 Mol) 3-(2-Chlorphenyl)--5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid zu; man lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen und hält sie insgesamt 60 Minuten, ausgehend von der Zugabe des Säurechlorids, bei dieser Temperatur. Dann gibt man 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird verworfen. Man behandelt die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird das Trocknungsmittel abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das mit der organischen Hauptfraktion vereinigt wird. Dann fällt man das Cloxacillin-natriumsalz-monohydrat aus, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung an Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert und dann mit 3 X 150 ml Aceton gewaschen. Die Trocknung erfolgt im Vakuumofen bei +35°C/+40°C.

Ausbeute: 84,6%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,8% als Natriumsalz-Monohydrat.

Spezifische Drehung: +163°.

Wassergehalt: 3,9%.

Beispiel 4

Herstellung von 6-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carboxamido ]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(dicloxacillin )-natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von N-Trimethyl-silylacetamid als Silylierungsmittel

Man gibt unter Rühren 52,5 g (0,400 Mol) N-Trimethyl-silylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Man erhitzt'die Mischung 120 Minuten auf +40°C und kühlt sie dann auf — 25°C ab. Während des Abkühlens fällt das Acetamid aus. Man gibt bei —25°C 58,1 g (0,200 Mol) 3-(2,6-Di-chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonyIchlorid zu und lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen; die Temperatur wird insgesamt 60 Minuten, ausgehend von der Zugabe des Säurechlorids, bei diesem Wert gehalten.

Man gibt 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird verworfen, die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird wiederum verworfen. Man behandelt die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird das Trocknungsmittel abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Das Dicloxa-cillin-natriumsalz-monohydrat wird ausgefällt, indem man 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zu den vereinigten organischen Phasen zusetzt. Nach 60minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert, mit 3 X 150 ml Aceton gewaschen und im Vakuumofen bei +35°C/40°C getrocknet.

Ausbeute: 81,8%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,6% in Form des Na-triumsalz-Monohydrats.

Spezifische Drehung: +139°.

Wassergehalt: 3,8%.

Beispiel 5

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbons'àure-trihydrat unter Verwendung von N-Trimethylsilylacetamid als Silylierungsmittel

Man erhitzt eine Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Ami-nopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 52,5 g (0,40 Mol) N-Trimethylsilylacetamid zwei Stunden unter Rückfluss. Dann wird die Temperatur der Mischung auf —5°C abgesenkt, und man gibt 43,2 g (0,2 Mol; Reinheit 95%) D-(—)--a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid zu, wobei die Temperatur unterhalb von 0°C gehalten wird. Nach Inständigem Rühren zwischen 0°C und + 10°C wird die Temperatur auf 0°C abgesenkt, und man gibt 450 ml Wasser zu. Das Ampi-cillintrihydrat wird ausgefällt, indem man den pH mit verdünnter NH4OH auf 4,5 einstellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und anschliessend getrocknet.

Ausbeute: 82,7%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 99,0%.

Biountersuchung: 97,9%.

Spezifische Drehung: +296°.

Wassergehalt: 13,4%.

Beispiel 6

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid als Silylierungsmittel

Man gibt unter Rühren 58,1 g (0,40 Mol) N-Methyl-N-tri-methylsilylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird 120 Minuten auf +40°C erhitzt und dann auf —25°C abgekühlt. Danach befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise.

Man erhält eine Ausbeute von 79,3 %.

Spezifische Drehung: +292°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 97,6%.

Wassergehalt: 13,7%.

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-AcylaminopeniciIlan-säuren, bei dem 6-Aminopenicillansäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel unter Bildung einer silylierten Verbindung der Formel III

   S^-CH3

   "CH

   COOR

   (in)
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Silylierungsmittel nach der Silylierung zu einer Verbindung der Formel IV

   R3. CONHR1 (IV)

   worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Definition besitzt und R1 für ein Wasserstoffatom oder eine C± bis 6-Alkylgruppe steht, führt.
3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Ct bls 4-AIkyIgruppe steht und R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Methylgruppe steht und R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
5. 5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Silylierungsmittel N-Tri-methylsilylacetamid oder N,0-bis-Trimethylsilylacetamid verwendet.

   5 D-(—)-d-PhenyIglycylchIorid-hydrochiorid verwendet und Ampicillin-trihydrat als Produkt gewinnt.

   10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurechlorid das 3-(2,6--Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid ver-

   lo wendet und als Produkt das Dicloxacillin gewinnt.

   11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurechlorid das 3-(2--Chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid verwendet und als Produkt das Cloxacillin gewinnt.

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   worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine TrHCj bis 6-alkyl)-silylgruppe oder eine Triarylsilylgruppe darstellt und R5 eine Tri-(CX bis 6-alkyl)silylgruppe oder eine Triarylsilylgruppe darstellt, umgesetzt wird und die Verbindung der Formel III anschliessend mit einem, der gewünschten 6-Acylaminogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in Kontakt gebracht wird, die Silylgruppen abgespalten und das gewünschte Produkt gewonnen wird, dadurch gekennzeichnet, dass man die Silylierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Formel II

   RJR2N. COR3 (I) oder R1N=C(OR2). R3 (II)

   worin bei der Formel I R1 für Wasserstoff oder eine Ct bis 6-Alkyl- oder AralkyJgruppe steht, oder worin bei der Formel II R1 für eine 1)is e-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Tri-(C! bis 6-alkyl)silyl- oder Triarylsilylgruppe steht, R2 eine TrHCj bis 6-alkyl)silyl- oder Triarylsilylgruppe darstellt und R3 eine Cj bi„ 6-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Amino-gruppe, die durch eine oder zwei Cj bis 6-AIkylgruppen substituiert ist, darstellt, durchführt und die gebildete Verbindung der Formel III ohne intermediäre Isolierung mit dem Säurechlorid oder dem geschützten Säurechlorid umsetzt.
6. 6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 2 Äquivalente Silylierungsmittel bezogen auf die molare Menge an zu silylierender 6-Aminopenicillansäure, einsetzt.

   6-Aminopenicillansäure zusetzt und die Acylierung bei ungefähr oder unterhalb 0°C durchführt.

   9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als geschütztes Säurechlorid
7. 7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
8. 8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säurechlorid oder das geschützte Säurechlorid bei —30°C bis + 10°C zur silylierten