CH627473A5 - Procede de preparation de nouveaux derives thiazoliques. - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés nouveaux de 6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole (m-aminotétramisole) destinés à la lutte contre des helminthes chez les animaux à sang chaud, à savoir les formes 1 et dl (racémiques) des composés de formule:

/z1—CONH

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques.

Des exemples de sels d'addition d'acides non toxiques comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, nitrates, sulfates, acétates, lactates, tartrates et citrates.

Les composés préférés sont la forme 1 et la forme dl du 6-[m-(5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phènyl]-2,3 5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1 -b]-thiazole.

On a découvert que les composés préparés suivant l'invention

O

» , _ 0 — C —R

(V)

dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe 55 alkoxy en C! à Cfi, notamment un groupe tertiobutyle ou isobutoxy. On peut les préparer par des procédés classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure d'alcanoyle ou, respectivement, le chloroformiate d'alkyle correspondant, par exemple le chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'isobutyle, en présence 60 d'une base telle que la triéthylamine. Le m-aminotétramisole dl (racémique) ou 1 doit être utilisé comme matière première selon que l'on désire obtenir la forme dl ou, respectivement, la forme 1 du produit (I). Le dl m-aminotétramisole peut être dédoublé en ses isomères d et 1 par le procédé décrit dans les brevets US Nos 3673205 65 et 3463786. En outre, la forme 1 du produit (I) peut être obtenue par dédoublement de la forme dl en ses antipodes dextrogyre et lévogyre. A cette fin, on peut utiliser le procédé décrit dans le brevet britannique No 1402689.

3

627473

Bien que les composés de formule (I) puissent être préparés par réaction du composé (II) avec l'acide libre (III), il est très avantageux d'utiliser l'acide sous la forme de son chlorure.

Lorsqu'on utilise la forme libre de l'acide (III), on doit généralement conduire la réaction en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide.

Dans un procédé classique impliquant la réaction du composé (II) avec un chlorure d'acide du composé (III), le composé (II) est dissous dans un solvant aqueux tel qu'une solution aqueuse de méthanol, le pH est abaissé par exemple à S par addition d'acide chlorhydrique dilué, le mélange est refroidi et le chlorure d'acide est ajouté avec précaution. Après agiation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs heures, on peut l'acidifier à l'acide chlorhydrique dilué et le laver avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Après séparation, on peut alcaliniser la phase aqueuse, par exemple à un pH égal à 8, par addition d'une base convenable telle qu'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac et l'extraire avec un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Après avoir séparé la phase organique, on peut la laver à l'eau à un pH égal à 6 pour enlever tout le m-aminotétramisole n'ayant pas réagi et on peut l'évaporer à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré. Le cas échéant, on peut purifier le produit par une recristallisation dans un solvant convenable tel que l'acétone ou l'acétate d'éthyle ou par Chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène contenant une petite quantité de méthanol. Si le produit purifié n'est pas sous une forme convenablement cristalline, on peut le reprendre dans l'éthanol et on peut faire passer du gaz chlorhydrique en excès dans la solution éthanolique pour transformer la base libre en son chlorhydrate. Le chlorhydrate cristallin peut être recueilli par concentration de la solution résultante sous pression réduite et, le cas échéant, on peut le recristalliser dans un solvant convenable tel que l'éthanol ou l'isopropanol.

A titre de variante, le chlorhydrate du produit peut être préparé directement de la manière indiquée ci-après. On dissout le composé (II) dans un solvant convenable tel qu'une solution aqueuse d'acétone, on abaisse le pH, par exemple à 5, par addition d'acide chlorhydrique dilué, on refroidit le mélange et on ajoute lentement le chlorure d'acide du composé (III), par exemple en 30 min. Le mélange résultant est ensuite agité à basse température, par exemple à 10°C, pendant 0,5 à 1 h et le précipité du chlorhydrate désiré est filtré, lavé avec un solvant convenable tel que l'acétone, et séché.

Les sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être préparés à partir de la base libre correspondante, par des opérations classiques. Les chlorhydrates peuvent, par exemple, être préparés comme décrit ci-dessus.

Les composés de formule I sous les formes 1 et dl peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un diluant ou support non toxique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de solutions aqueuses ou en mélange avec la nourriture d'un animal ou comme supplément à cette nourriture. Pour l'administration parentérale, que l'on effectue de préférence par voie sous-cutanée ou intramusculaire, le véhicule peut être un véhicule aqueux tel que l'eau ou une solution isotonique de sel, ou non aqueux, par exemple le polyéthylèneglycol.

L'administration parentérale d'une solution aqueuse est préférable, et les solutions de ce type contiennent ordinairement 1 à 20% en poids de composé actif.

Des doses convenables vont de 0,5 à 20 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel de l'animal.

Les composés sont également actifs lorsqu'on les administre par voie dermique, le composé actif étant absorbé à travers la peau de l'animal.

Les composés de formule (I) sous les formes 1 et dl sont particulièrement actifs contre des nématodes qui parasitent les poumons, l'estomac et l'intestin des ovins, des bovins et d'autres animaux domestiques.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1:

Partie A

Chlorure d'acide du 3-carboxy-5-méthylisoxazole On fait refluer 14,6 g de 3-carboxy-5-méthylisoxazole avec 100 ml de chlorure de thionyle pendant 1 h. On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec sous pression réduite pour éliminer le chlorure de thionyle en excès. On ajoute ensuite du toluène et on évapore de nouveau le mélange à sec sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide brut (16 g) que l'on utilise directement dans l'étape suivante sans autre purification.

Partie B

Dl-6-fm- (S-mëthylisoxazole-3-carboxamido )phênyl] -2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole

On refroidit à 0°C une solution de 1,0 g de dl-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1 -b]-thiazole dans une solution aqueuse de méthanol (7 ml de méthanol/3 ml d'eau) acidifiée à un pH égal à 5 par addition d'acide chlorhydrique 2N et on la maintient à cette température tout en y ajoutant par portions en 10 min, le chlorure d'acide préparé dans la partie A (1,3 g). Le mélange résultant est agité à 0°C pendant lh, puis à la température ambiante (25°) pendant environ 16 h. On ajoute ensuite 5 ml d'acide chlorhydrique 2N et on lave la solution au chlorure de méthylène. Après séparation, on alcalinise la phase aqueuse à un pH égal à 8 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac et on l'extrait au chlorure de méthylène. Après séparation, on lave la phase organique avec de l'eau à un pH égal à 6 pour éliminer toute la matière première imidazo-[2,l-b]-thiazolique n'ayant pas réagi, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré, à savoir le dl-6-[-m-(5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phényl]-2,3,5,6-tétrahydro-imi-dazo-[2,l-b]-thiazole. On fait recristalliser le produit dans l'acétone (rendement 0,7 g; point de fusion 122-124°).

Analyse pour C16H16N402S:

Calculé: C 58,51 H 4,91 N 17,06%

Trouvé: C 57,95 H 4,90 N 16,76%

Partie C

Monochlorhydrate de dl-6-[m-(5-mëthylisoxazole-3-carboxamido )phênyl]-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-f2,1-bJ-thiazole

On fait passer du gaz chlorhydrique en excès dans 10 g de dl-6-[m-(5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phényl]-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole (préparé comme dans la partie B) dans 150 ml d'éthanol, puis on concentre la solution sous pression réduite. Le monochlorhydrate désiré se sépare par cristallisation dans la solution; on le filtre et on le fait recristalliser dans du méthanol (rendement 9,3 g: point de fusion 259-261°).

Analyse pour C16H1(5N402SHC1:

Calculé: C 52,66 H 4,69 N 15,35%

Trouvé: C 52,30 H 4,73 N 15,48%

Par recristallisation du monochlorhydrate dans un mélange de méthanol et d'éther à 1:1, on obtient le monochlorhydrate monohy-draté fondant à 115-120° en se décomposant.

Analyse pour C16Hi6N402S-HC1-H20:

Calculé: C 50,19 H 5,00 N 14,63%

Trouvé: C 51,06 H 5,09 N 14,12%

Exemple 2:

dl-6-[ m-(isoxazole-3-carboxamido)phényI]-2,3,5,6-tétra-hydroimidazo-[2,1-b ]-thiazole s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627473

4

En suivant un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 1 (partie B), on prépare le dl-6-[m-(isoxazole-3-carboxamido)phényl]-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole (fondant à 114-115°) à partir du chlorure d'acide du 3-carboxyisoxazole et de dl-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole.

Analyse pour CjsH^N^C^S:

Calculé: C 57,32 H 4,46 N 17,83%

Trouvé: C 57,60 H 4,55 N 17,19%

Le chlorure d'acide est préparé comme dans la partie A de l'exemple 1 à partir de l'acide libre correspondant et de chlorure de thionyle.

Exemple 3:

Monochlorhydrate monohydratè de dl-6-[m- ( isoxazole-3-carboxamido)phênyl]-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole.

Le composé ci-dessus est préparé, comme indiqué dans la partie C de l'exemple 1, par passage de gaz chlorhydrique en excès dans une solution éthanolique du produit de l'exemple 2.

Analyse pour CisH^MtOjSHCH^O:

Calculé: C 48,85 H 4,61 N 15,20%

Trouvé: C 48,21 H 4,46 N 14,95%

Exemple 4:

l-6-m-(5-Mêthylisoxazole-3-carboxamido)phényl-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,1-b J-thiazole

En suivant le mode opératoire de la partie B de l'exemple 1, on prépare le l-6-[m-(5-méthylisoxazole-3-carboxamido)phényl]-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole fondant à 120° à partir du chlorure d'acide du 3-carboxy-5-méthylisoxazole et de l-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole.

Analyse pour C16HlflH402S:

Calculé: C 58,52 H 4,91 N 17,06%

Trouvé: C 57,94 H 4,98 N 16,78%

Rotation optique [a]^ = —19,T.

Exemple 5:

Préparation du monochlorhydrate monohydratè de dl-6-[m-(5-mêthylisoxazole-3-carboxamido)phényl]-2,3,5,6-têtrahydro-imi-da:o-[2,1-b J-thiazole

On agite 14,5 g de dl-6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole dans 100 ml d'acétone et on ajoute 25 ml d'eau et 27 ml d'acide chlorhydrique 2,5N pour obtenir une solution claire de pH égal à 5 environ.

On agite cette solution, on la refroidit à 5° et on y ajoute en 'A h à 5-10° une solution de 14,5 g de chlorure de 5-méthyl-3-isoxazole-5 carbonyle dans 30 ml d'acétone. On agite le mélange résultant à 10° pendant lA h et on filtre la substance solide précipitée, on la lave à l'acétone et on la sèche [rendement = 21 g (87,5%); point de fusion 118-121° (décomposition)].

Le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre infra-îo rouge et l'analyse par Chromatographie en couche mince montrent que le produit est identique à celui de la partie C de l'exemple 1.

L'administration des composés obtenus suivant le procédé de l'invention à des animaux peut avantageusement être effectuée par incorporation de ces composés à des mélanges alimentaires. La dose 15 usuelle est de 0,5 à 20 mg/kg de poids corporel par jour, c'est-à-dire 250 mg à 10 g/j pour un bovidé de 500 kg. Si l'on suppose que cet animal consomme 5 kg de supplément nutrîtionnel par jour, la quantité indiquée de substance active peut être mélangée avec 5 kg d'un supplément nutritionnel.

20 L'activité des composés a été déterminée de la manière indiquée ci-après dans un essai systématique d'infection triple chez la souris contre une infection concurrente à Nematospiroides dubius, Syphacia obvelata et Hymenolepsis nan. Des souris albinos pesant 20 g sont infectées et traitées conformément au mode opératoire suivant. En 25 choisissant comme jour 0 le jour de l'infection initiale, on infecte des souris avec 2000 œufs de H. nana le jour 0 et 100 larves de N. dubius le 5« j, puis on les met en contact avec une colonie infectée par Syphacia pendant 4 j. Les souris sont ensuite traitées avec le composé d'essai, par groupes de quatre, une fois par jour le 14« j ou pendant 3 30 j consécutifs, à savoir du 14e au 16e j par voie orale ou sous-cutanée. On pratique l'autopsie des souris le 19e j et on recherche les vers. Les résultats obtenus sont comparés avec ceux que l'on obtient pour un essai témoin sans traitement et sans infection (12 animaux par groupe). Pour N. dubius, on effectue des comptages totaux et on 35 exprime l'activité par la réduction du pourcentage. On évalue les infections dues aux autres parasites, à savoir Syphacia (0-3) et H. nana (0-3), et on exprime l'activité en comparant les notes moyennes attribuées à chaque groupe. Le polyéthylèneglycol constitue le véhicule typique utilisé dans la préparation des composés d'essai en 40 vue de l'administration, tandis qu'on utilise des solutions aqueuses pour les substances hydrosolubles et que des substances insolubles à la fois dans le polyéthylèneglycol et dans l'eau peuvent être traitées au broyeur à billes dans une solution aqueuse à 1 % de Tween 80. Les concentrations utilisées en mg/kg peuvent, par exemple, atteindre 45 12,5.

Les activités contre l'helminthe N. dubius, lorsqu'on utilise la méthode ci-dessus, sont les suivantes:

Dose (mg/kg)

Composé

12,5

6,25

3,12

1,56

0,78

0,39

(%)

(%)

(%)

(%)

(%)

(%)

Produit de la partie B de l'exemple 1, réduction % (voie sous-cutanée)

100

99

72

—

—

—

Produit des exemples 1 (partie C) et 5, réduction % (voie sous-cutanée)

—

99

79

68

—

—

Produit des exemples 1 (partie C) et 5, réduction % (voie orale)

—

—

100

98

56

31

Produit de l'exemple 2, réduction % (voie sous-cutanée)

100

89

65

39

—

—

Produit de l'exemple 3, réduction % (voie sous-cutanée)

96

88

100

—

—

—

Produit de l'exemple 4, réduction % (voie sous-cutanée)

100

100

100

—

—

—

Claims (5)

1. 627473

   2

   REVENDICATIONS

   1. La forme 1 et la forme dl (racémique) de composés de formule:

   CONH"

   dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou de leurs sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir la forme 1 ou dl du 6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole avec un acide de formule:

   sont beaucoup plus actifs que d'autres 6-[m-(isoxazolecarboxamido) phényl]-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazoles étroitement apparentés, comprenant les analogues 5-éthylisoxazole-3-carboxamido et 5-phénylisoxazole-3-carboxamido et leurs isomères de position tels que le composé 3-méthylisoxazole-5-carboxamido.

   Les formes 1 sont plus actives que les formes dl.

   Ces composés sont préparés par réaction du 6-(m-aminophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo-[2,l-b]-thiazole (m-aminotétramisole) de formule:

   î_ t m

   (III)

   avec un acide de formule: R

   COOH

   dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, ou avec son équivalent fonctionnel comme agent acylant.
2. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise la forme dl du thiazole de départ, et en ce qu'on dédouble le produit dl de manière à obtenir la forme lévogyre.
3. 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'équivalent fonctionnel est un chlorure ou bromure d'acide, un ester activé ou un anhydride mixte du composé de formule (III).
4. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'ester activé est le succinimidoester ou le phtalimidoester du composé de formule (III).
5. 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'anhydride mixte du composé de formule (III) répond à la formule:

   an)

   1°\N^3

   COOH

   ou avec son équivalent fonctionnel comme agent acylant, par 25 exemple un halogénure d'acide, un ester activé ou un anhydride mixte du composé de formule (III).

   Des halogénures d'acide avantageux comprennent le chlorure et le bromure d'acide. On peut les préparer par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure 3o ou, respectivement, le bromure de thionyle.

   Un ester activé avantageux est le succinimidoester de formule:

   (V)

   O >

   (IV).

   COO N

   C - R

   V

   dans laquelle R1 est un groupe alkyle en Ct à C6 ou un groupe alkoxy en Q à C6 et R a la définition donnée dans la revendication 1.

   Là encore, ce composé peut être préparé par des procédés classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le N-hydroxysuccinimide en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Un autre ester activé avantageux est le 45 phtalimidoester.

   Des anhydrides mixtes convenables répondent à la formule: