CH627480A5 - Verfahren zur herstellung von 6-aminomethyl-3-cholest-5-enen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-aminomethyl-3-cholest-5-enen. Download PDF

Info

Publication number
CH627480A5
CH627480A5 CH715576A CH715576A CH627480A5 CH 627480 A5 CH627480 A5 CH 627480A5 CH 715576 A CH715576 A CH 715576A CH 715576 A CH715576 A CH 715576A CH 627480 A5 CH627480 A5 CH 627480A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
cholest
acetoxy
group
parts
aminomethyl
Prior art date
Application number
CH715576A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonard Norman Nysted
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of CH627480A5 publication Critical patent/CH627480A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminomethyl-3-cholest-5-enen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer so Verbindung der allgemeinen Formel I
CH(ch3)ch2ch2ch2ch(ch3)2
(I)
H2N(R«)2
CH2N(R');
in der R' ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylalkylgruppe mit 2 bis 4 Koh-lenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe bedeutet, in der in der R ein Wasserstoff atom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Methansulfonylgruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffato-65 men, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen oder eine Alkoxyalkylgruppe bedeuten, in der die Alkyl- und Alkoxyreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren die Alkyl- und Alkoxyreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, Säureadditionsprodukten (I) • QT, worin Q für Wasserstoff, Cr
bis C7-Alkyl, Cr bis C7-Hydroxyalkyl, Alkenyl oder Aralkyl und T für ein Anionäquivalent steht, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-(Brommethyl- oder -ChlormethyI)-cholest-5-en mit Ammoniak oder einem Amin der Formel
HN(R')2
worin R' wie oben definiert ist, umsetzt, wobei die Umsetzung bei erhöhten Drücken, wenn das Amin Ammoniak ist, bei erhöhten Temperaturen, wenn die Wechselwirkung der 6-(Brom-methyl/Chlormethyl)-Verbindung und des Amins dadurch erleichtert wird, und in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wenn die Reaktionspartner sonst unmischbar sind, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I in deren Säureadditionsprodukte überführt.
Beispiele für Alkanoylgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl- und die Heptanoyl-gruppe sowie ihre entsprechenden verzweigtkettigen Isomeren.
3 627 480
Beispiele für die Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-und Heptylgruppe sowie ihre verzweigtkettigen Isomeren.
Beispiele für Alkylreste der Hydroxyalkyl- und Alkoxyal-5 kylgruppen sind die Äthyl-, Propyl- und die Butylgruppe sowie ihre verzweigtkettigen Isomeren.
Beispiele für Alkoxyreste der Alkoxyalkylgruppe sind die Äthoxy-, Propoxy- und die Butoxygruppe sowie ihre verzweigtkettigen Isomeren.
io Die Hydroxylgruppe jeder Hydroxyalkylgruppe kann mit jedem Kohlenstoffatom verbunden sein.
Der Alkoxyrest jeder Alkoxyalkylgruppe kann mit jedem Kohlenstoffatom der restlichen Alkoxyalkylgruppe verbunden sein.
15
Zur Erfindung gehören auch die nicht-toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung mit der Formel in der R und R' die vorstehende Bedeutung besitzen, Q ein steller empfohlen, hergestellt, sterilisiert und mit S. aureus
Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffato- ATCC 6538 in einer spektrophotometrisch bestimmten Kon-men, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, zentration von einer Million Zellen/ml beimpft. Währenddessen eine Alkenylgruppe, wie Vinyl- und die Allylgruppe, oder eine wird eine Verbindung in sterilem destilliertem Wasser bei einer Aralkylgruppe, wie die Benzyl- und die Phenäthylgruppe, und T 35 Konzentration von 1 mg/ml 20 Minuten bei 80 °C erhitzt. Die-1 Äquivalent eines Anions, beispielsweise des Fluorid-, Bro- ses Stoffpräparat wird in Reihe verdünnt und mit einer ausrei-mid-, Jodid-, Nitrat-, Phosphat-, Sulfat-, Sulfamat-, Methylsul- chenden Menge des beimpften Mediums gemischt, um Konzen-fat-, Äthylsulfat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat-, Acetat-, trationen von 100,10,1 und 0,1 mcg Verbindung/ml zu erhal-Lactat-, Succinat-, Maleat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Ascor- ten. Die so erhaltenen Gemische werden aerobisch bei 37 °C bat-, Benzoat oder des Cinnamatanions, die in Verbindung mit 40 20-24 Stunden bebrütet und anschliessend insgesamt auf das dem kationischen Teil des vorstehenden Salzes weder biologisch Wachstum der Organismen geprüft. Es werden Kontrollen noch in anderer Weise unverträglich sind, darstellen. durch gleichzeitige Bebrütungen durchgeführt, die mit den vor-
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind bei- stehenden mit der Ausnahme identisch sind, dass 1. Vergleichsspielsweise wegen ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften standards (4,3,0,43,0,043 und 0,0043 mcg/ml Streptomycin-brauchbar. Sie sind beispielsweise antimikrobielle Stoffe: Sie 45 sulfat und 6667,667,67 und 7 Einheiten Kaliumpenicillin G) hemmen oder verhindern das Wachstum von Bakterien, wie anstelle der erfindungsgemässen Verbindung eingesetzt werden Staphylococcus aureus, Salmomella paratyphi A, Propionobac- und 2. weder eine erfindungsgemässe Verbindung noch ein Ver-terium acnes, Clostridium perfringens, Fusobacterium necro- gleichsstandard vorliegen. Die Verbindungen werden als wirk-phorum und Erwinia sp. ; Protozoen, wie Tritrichomonas foetus, sam betrachtet, wenn bei den getesteten Maximum-Konzentra-Trichomonas vaginalis, Tetrahymena pyroformis und Pentatri- so tionen kein Wachstum des Organismus beobachtet wird und chomonas hominis ; Pilze, wie Trichophyton mentagrophytes, keine Abweichung hinsichtlich der Kontrollen ersichtlich ist. Candida albicans und Verticillium albo-atrum ; und Algen, wie Die Wirksamkeit wird als minimale Konzentration ausgedrückt, Chlorella vulgaris. Zu weiteren biologischen Eigenschaften der bei der eine Verbindung wirksam ist.
Verbindungen der Erfindung gehören die analgetische, antise-
cretorische, antiulcerogene und hypolipemische Wirksamkeit. 55 Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Die Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Ver- Verbindungen hinsichtlich P. acnes kann mit einem Standardbindungen hinsichtlich von S. paratyphi A, T. mentagrophytes, test erläutert werden, der mit dem im vorstehenden Absatz be-V. albo-atrum und C. vulgaris kann durch Standardtests gemäss schriebenen Test mit der Ausnahme identisch ist, dass anstelle US-PS 3 679 697 erläutert werden. Die Verwendbarkeit hin- der Nährbrühe ein flüssiges Thioglycolat-Medium (hergestellt sichtlich C. perfringens, T. foetus und P. hominis kann an Stan- 60 von Baltimore Biological Laboratories oder Difco) und P. acnes dardtests gemäss US-PS 3 882 136 demonstriert werden. Die ATCC 6919 [ursprünglich aus klinischen Fällen von acne vulga-Verwendbarkeit hinsichtlich Erwinia sp., T. vaginalis und T. ris isoliert; vgl. J. Bacteriol., Bd. 52 (1946) S. 15] anstelle von S. pyriformis kann mit Standardtests gemäss US-PS 3 663 647 aureus eingesetzt wird. Die Verwendbarkeit der erfindungsge-dargelegt werden. mäss herstellbaren Verbindungen hinsichtlich F. necrophorum
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren es kann mit einem Standardtest erläutert werden, der mit dem im Verbindungen hinsichtlich S. aureus kann nach folgendem Stan- vorstehenden Absatz beschriebenen Test mit der Ausnahme dardtest erläutert werden: Eine Nährbrühe (hergestellt von Bai- identisch ist, dass F. necrophorum ATCC 25 286 anstelle von S. timore Biological Laboratories oder Difco) wird, wie vom Her- aureus eingesetzt wird.
627 480 4
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren wurde (behandelte Tiere), als auch für die Kontrollen durch Verbindungen hinsichtlich C. albicans kann nach folgendem Titration mit 0,02 n-Natronlauge gegen Phenolphthalein be-Standardtest erläutert werden: Eine Hefestickstoffgrundlage stimmt. Dabei wird die Proteaseaktivität jeweils nach einer Me-(hergestellt gemäss J. Bacteriol, Bd. 56 (1948) S. 363) wird, wie thode gemäss M. L. Anson in J. Gen. Physiol., Bd. 22 (1938) S. vom Hersteller empfohlen, hergestellt, sterilisiert und mit C. 5 79, bestimmt, die davon abhängt, dass die Proteolyse Peptide albicans ATCC 10 231 mit einer spektrophotometrisch be- freisetzt, die Tyrosin- und Tryptophaneinheiten mit charakteri-stimmten Konzentration von 1 000 000 Zellen/ml beimpft. stischen Absorptionsbanden im UV-Spektrum bei 275 nm ent-Mittlerweile wird eine Verbindung in sterilem destilliertem halten. Die Absorption bei dieser Wellenlänge dient deshalb als Wasser bei einer Konzentration von 1 mg/ml 20 Minuten bei Anzeichen des Ausmasses, bis zu dem die Proteolyse ablief. Der 80 °C erhitzt. Dieses Stoffpräparat wird in Reihe verdünnt und 10 Proteasetest wird in Teströhrchen durchgeführt, wobei jeweils mit einer ausreichenden Menge des beimpften Mediums ge- für ein Testtier ein Röhrchen (behandelt) mit 0,1 ml Magensaft, mischt, um Konzentrationen von 100,10,1 und 0,1 mcg Ver- 1,9 ml Salzsäure vom pH-Wert 2,0 und 5 ml einer wässrigen bindung/ml zu erhalten. Die so erhaltenen Gemische werden 1,65 %igen Hämoglobinlösung zusammen mit einem Röhrchen aerobisch bei 37 °C 20-24 Stunden bebrütet und anschliessend (Kontrolle) mit 0,1 ml Magensaft und 6,9 ml Salzsäure vom pH-insgesamt auf das Wachstum der Organismen geprüft. Es wer- 15 Wert 2,0 hergestellt wird. Die Röhrchen werden sofort und den Kontrollen durch gleichzeitige Bebrütung durchgeführt, die gleichzeitig 110 Minuten bei 37 °C inkubiert. Anschliessend mit den vorstehenden mit der Ausnahme identisch sind, dass 1. wird die Enzymaktivität sofort durch Zugabe von 1 ml Salzsäure Vergleichsstandards (je 100,10,1 und 0,1 mcg/ml Nystatin und vom pH-Wert 2,0 und 1 ml einer 20%igen Perchlorsäure geAmphotericin B) anstelle der erfindungsgemässen Verbindung stoppt. Die Inhalte der Röhrchen werden getrennt filtriert. Je-eingesetzt werden und 2. weder eine erfindungsgemässe Verbin- 20 weils 1 ml Filtrat wird mit 10 ml Natriumacetatpuffer vom pH-dung noch ein Vergleichsstandard vorliegen. Die Verbindungen Wert 5,0 vermischt, der durch Einstellen des pH-Werts eines werden als wirksam betrachtet, wenn bei den getesteten Maxi- Gemischs von 25,45 ml Eisessig und 41 zweifach destilliertem mum-Konzentrationen kein Wachstum des Organismus beob- Wasser mit wässriger 6n-Natronlauge hergestellt wurde. Die erachtet wird und keine Abweichung hinsichtlich der Kontrollen haltenen Lösungen werden spektrophotometrisch analysiert, ersichtlich ist. Die Wirksamkeit wird als minimale Konzentra- 2s wobei die Absorptionen bei 275 nm bestimmt werden. Eine tion ausgedrückt, bei der eine Verbindung wirksam ist. Verbindung wird für antisecretorisch gehalten, wenn der Mittel-
Das gemäss Beispiel 3A erhaltene Produkt, eine bevorzugte wert (behandelt) entweder der freien Säure (Milliäquivalente)
Ausführungsform der Erfindung, ist bei Konzentrationen von oder der Absorption (optische Dichte) signifikant (P ê 0,05
1 mcg/ml gegen P. acnes und Erwinia sp., bei 10 mcg/ml gegen Student's t-Test) niedriger ist als der entsprechende Mittelwert
C. perfringens, F. necrophorum, T. foetus, T. vaginalis, T. pyri- 30 (Kontrolle). Das gemäss Beispiel 6A erhaltene Produkt ist bei formis, P. hominis und C. vulgaris; 10 mcg/ml gegen V. albo- einem Dosisspiegel von 5 mg in diesem Test wirksam.
atrum und 1 mg/ml gegen S. paratyphi A und T. mentagrophy- Die antiulcerogene Aktivität kann mit dem Standardtest ge-
tes in den vorstehenden antimikrobiellen Tests aktiv. Das ge- mäss US-PS 3 483 192 erläutert werden. Das gemäss Beispiel mäss Beispiel 6A erhaltene Produkt, eine weitere bevorzugte 3A erhaltene Produkt ist bei einem Dosisspiegel von 5 mg in
Ausführungsform der Erfindung, ist bei Konzentrationen von 35 diesem Test aktiv.
1 mcg/ml gegen P. acnes und C. albicans; 10 mcg/ml gegen S. Die hypolipemische Aktivität kann nach 2 Standard tests ge-
aureus, C. perfringens, T. foetus, T. vaginalis, T. pyriformis, V. mäss US-PS 3 843 660 erläutert werden. Im ersten Test ist das albo-atrum und C. vulgaris, und 100 mcg/ml gegen F. necro- gemäss Beispiel 6A erhaltene Produkt bei 100 mg/kg aktiv,
phorum, P. hominis und T. mentagrophytes in diesen Tests Für den Fachmann ist es erkennbar, dass Aktivitätsbeob-
wirksam. 40 achtungen in Standardtests für bestimmte biologische Wirkun-
Die analgetische Verwendbarkeit kann mit dem Standard- gen für die Entwicklung wertvoller neuer Arzneimittel sowohl test gemäss US-PS 3 663 547 erläutert werden. Das gemäss für Tier und Mensch wesentlich sind. Neben einer derartigen
Beispiel 6A erhaltene Produkt ist bei einer Dosis von 25 mg/kg Verabreichung werden Verbindungen mit Wirkung gegen Al-
in diesem Test wirksam. gen beispielsweise zum Konditionieren von Kesselwasser ange-
Die antisecretorische Wirksamkeit kann mit einem Stan- 45 passt.
dardtest hinsichtlich der Fähigkeit erläutert werden, die Magen- Die Herstellung der Ausgangsmaterialien geht am besten säure und/oder Proteaseaktivität in Ratten zu senken, die im vom 3ß-Acetoxy-5a-hydroxycholestan-6-on (Shionogi Kenwesentlichen der Abstinenz und dem Abbinden des Pylorus, wie kusho Nempo, Bd. 10 (I960) S. 47, aus, das mit dem Komplex von Shay et al. in Gasteroenterology, Bd. 5 (1945) S. 43, be- gemäss US-PS 3 634 469, Beispiel 2, in Berührung gebracht schrieben, unterzogen wurden. In diesem Test werden männli- so wird, der in situ durch Erhitzen von aktiviertem Zink mit Diche Charles River-Ratten mit einem Gewicht von 200-250 g in brommethan in Tetrahydrofuran unter Stickstoff und Verwen-Einzelkäfigen 48 Stunden abstinent gehalten und anschliessend düng von Aluminiumisopropoxid zur Katalysierung der Komieicht mit Äther anästhesiert. Es werden abdominale Mitten- plexbildung hergestellt wird. Das erhaltene 3ß-Acetoxy-6-me-schnitte gemacht und der Pylorus abgebunden. Unmittelbar thylencholestan-5a-ol wird in das 3ß-Acetoxy-6-(bromme-nach dem Abbinden wird die vorgeschriebene Dosis der in 1 ml 55 thyl/chlormethyl)-cholest-5-en dadurch umgewandelt, dass man Wasser gelösten oder suspendierten Verbindung innerhalb des es beispielsweise in kaltem Methylenchlorid mit einem geeigne-Magens jeweils einer Gruppe von sechs Tieren verabreicht. Ei- ten Phosphortrihalogenid in Berührung bringt. Die 6-Halogen-ne weitere Gruppe von sechs Tieren, denen gleichzeitig und methyl-Verbindung (üblicherweise die 6-Bromverbindung weidentisch nur 1 ml Wasser verabreicht wird, diente als Kontrol- gen der geringeren Reaktionszeit und -temperatur, die ihre le. Die Schnitte werden abgeklemmt und mit Collodium be- eo grössere Reaktivität zulässt) wird erfindungsgemäss mit einem schichtet, worauf die Tiere wieder in ihre Käfige zurückgesetzt Amin der Formel werden. Genau 5 Stunden nach der Anfangsanästhesie werden die Tiere bis zum Eintritt des Todes chloroformiert. Es werden HN(R')2 Schnitte gemacht, durch die die Speiseröhren abgeklemmt werden, und es werden die Mägen unterhalb der Ligaturen und 65 in der R' die vorstehende Bedeutung hat, bzw. mit NH, in Be-oberhalb der Klemmen durch Herausschneiden entfernt. Die rührung gebracht. Die Umsetzung wird bei erhöhten Drücken, freien Säuren in den Mageninhalten werden anschliessend ein- wenn das Amin Ammoniak ist, bei erhöhten Temperaturen,
zeln sowohl für die Tiere, denen die Verbindung verabreicht wenn die Wechselwirkung der 6-Halogenmethylverbindung und
5
627 480
des Amins dadurch erleichtert wird, und in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wenn die Reaktionspartner sonst unmischbar sind.
Das so erhaltene 3ß-Acetat der Formel in der R' die vorstehende Bedeutung hat, kann zur Spaltung der Während dieser Behandlung und etwa 14 Stunden danach wird Esterbindung mit methanolischer Kaliumbicarbonatlösung er- das Erhitzen am Siedepunkt unter Rückfluss und Rühren fort-hitzt oder mit methanolischer Salzsäure in Berührung gebracht geführt. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches werden. (Das letztere Verfahren ergibt ein Hydrochlorid, das, auf — 10 °C abgesenkt und es werden 42 Teilen 3ß-Acetoxy-wie alle Salze mit Säuren der Erfindung, durch Umsetzung mit 20 5a-hydroxy-cholestan-6-on innerhalb 10 Minuten unter Rüh-überschüssigem Alkali in die entsprechende Base umgewandelt ren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf werden kann.) Wenn ein 3ß-oI in kaltem Pyridin mit einem Raumtemperatur innerhalb 1 Stunde erwärmt und weitere 2
Alkanoyl- oder Methansulfonylchlorid in Berührung gebracht Stunden unter kontinuierlichem Rühren gehalten. Anschlies-wird und anschliessend alkalisch behandelt wird, ergibt dies ge- send wird die Temperatur des Reaktionsgemisches wieder, etwa wohnlich den entsprechenden basischen Ester. Ausgehend von 25 um 5°, gesenkt, wobei man 100 Teile einer wässrigen 50%igen diesen Basen können durch einfaches Vermischen mit 1 Äqui- Essigsäure langsam, solange die Gasentwicklung andauert, und valent jeweils verschiedener anorganischer oder starker organi- anschliessend schnell zusetzt. Während dieser Behandlung steigt scher Säuren, in denen die anionische Gruppe, wie vorstehend die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 28 °C. Die erläutert, T bedeutet, die Säureadditionssalze der Erfindung er- unlöslichen Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird solan-halten werden. Andererseits können die Basen in die quaternä- 30 ge heftig wasserdampfdestilliert, bis die klebrigen Feststoffe, die ren Ammoniumverbindungen der Erfindung dadurch umge- im Destillant ausfallen, kristallin werden. Das kristalline Matewandelt werden, dass sie in einem inerten Lösungsmittel, wie rial wird aus dem heissen Destillant abfiltriert, mit Wasser geChloroform, Aceton, Butanon oder Methanol, mit 1 Äquivalent waschen und ausreichend getrocknet, um anschliessend in etwa eines organischen Esters der Formel 65 Teilen Methylenchlorid aufgenommen zu werden. Die me-
35 thylenchloridhaltige Lösung wird durch Diatomeenerde filtriert, Q'T die anschliessend mit 140 Teilen Aceton gewaschen wird. Die
Waschwässer und das Filtrat werden vereinigt und destilliert, in der Q' mit dem vorstehenden Q identisch ist, jedoch nicht ein wobei 175 Teile Wasser langsam zugesetzt werden. Dabei läuft Wasserstoffatom bedeutet, und T die vorstehende Bedeutung die Kristallisierung ab. Die Destillation wird eine kurze Zeit hat, behandelt werden. Die Quarternisierung wird üblicherwei- 40 weitergeführt. Anschliessend werden die Kristalle abfiltriert, se bei Temperaturen von 5 bis 100 °C eine Stunde bis 5 Tage gut mit 50%igem wässrigem Aceton gewaschen und unter verdurchgeführt, wobei ein geschlossenes System verwendet wird, mindertem Druck bei 60 °C getrocknet. Als isoliertes Produkt wenn der eingesetzte Ester bei den Behandlungstemperaturen wird das 3ß-Acetoxy-6-methylencholestan-5a-ol vom F. 195-ein Gas ist. Die quarternären Ammoniumsalze der Erfindung 197 °C erhalten.
können auch dadurch hergestellt werden, dass man das 3ß- 45 B. Eine Lösung von 12 Teilen Phosphortribromid in 65 Tei-Acetoxy-6-(brommethyl/chlormethyl)-cholest-5-en mit einem len Methylenchlorid wird langsam unter Rühren bei 0 °C mit Trialkylamin, Tri-(hydroxyalkyl)-amin oder einem Tri-(alkoxy- einer Lösung von 12 Teilen 3ß-Acetoxy-6-methylencholestan-alkyl)-amin unter Verwendung eines Lösungsmediums, falls aus 5cc-ol in 65 Teilen Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Homogenitätsgründen notwendig, in Berührung bringt und die Zugabe wird weitergerührt, wobei die Temperatur des Reak-Esterbindung im Produkt gegebenenfalls durch Erwärmen mit so tionsgemisches um etwa 25 °C innerhalb 30 Minuten angehoben methanolischer Salzsäure spaltet. wird. Danach wird das Gemisch mit 105 Teilen Diäthyläther
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Mengen beziehen und anschliessend vorsichtig mit 100 Teilen einer wässrigen sich auf Gewichtsteile, soweit nicht als Volumenteile bezeich- 10%igen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Die organische net. Die IR-Maxima werden in chloroformhaltiger Lösung be- Phase wird danach abgetrennt, mit wässriger 10 %iger Natriumstimmt und sind in |x angegeben. Die NMR-Spektren werden 55 bicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natrium-mit einem 60 MHz-Instrument unter Verwendung von Tetra- sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem methylsilan als innerem Standard bestimmt und sind in Hertz Druck abdestilliert. Als Rückstand wird das 3ß-Acetoxy-6-angegeben. (brommethyl)-cholest-5-en erhalten, das weiter durch Digerie ren mit 40 Teilen Methanol gereinigt wird, ein IR-Absorptions-Beispiel 1 60 maximum bei etwa 5,73 n und NMR-Peaks bei 120,159-183,
A. Ein Gemisch von 65 Teilen pulverisiertem Zink und 145 220,230,242 und 252 Hz aufweist.
Teilen Tetrahydrofuran wird beim Siedepunkt unter Rückfluss C. Ein Gemisch von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(bromme-
in einer Stickstoff atmosphäre unter Rühren innerhalb von 10 thyl)-cholest-5-en, 14 Teilen flüssigem Ammoniak und 90 Tei-Minuten mit 35 Teilen einer 20%igen Lösung von Chlorwasser- len Benzol wird bei Raumtemperatur in einem verschlossenen stoff in Dioxan und nach 20 Minuten mit 5 Teilen Aluminium- 65 Kessel 24 Stunden gerührt. Anschliessend lässt man überschüs-isopropoxid versetzt. Etwa 5 Minuten später beginnt man, 70 siges Ammoniak abdampfen und führt 50 Teile wässrige Teile Dibrommethan mit einer solchen Geschwindigkeit einzu- 10%ige Kaliumbicarbonatlösung ein. Die benzolhaltige Phase leiten, dass etwa 2,5 Stunden zum Ablauf benötigt werden. wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
627 480
6
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Als öliger Rückstand wird das 3ß-Acetoxy-6-(aminomethyl)-cholest-5-en erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,9-3,1 [x, 5,7-5,9 jx und 8,1 |x gekennzeichnet ist. 5
D. Eine Lösung von 1 Teil 3ß-Acetoxy-6-(aminomethyl)-cholest-5-en in sehr wenig Hexan wird mit Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3ß-Acetoxy-6-(aminomethyl)-cholest-5-en-acetat vom F. io 152-154 °C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 11 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en und 9 Teilen Dimethylamin in 45 Teilen Benzol 15 wird 24 Stunden bei 50 °C in einem geschlossenen Kessel gehalten. Anschliessend entfernt man die flüchtigen Komponenten durch Vakuumdestillation. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird abfiltriert. Das Filtrat wird durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Als öliger 20 Rückstand wird das 3ß-Acetoxy-6-(dimethylaminomethyl)-cholest-5-en erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 5,73 |x gekennzeichnet ist.
25
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(dimethylami-nomethyl)-cholest-5-en in 40 Teilen Methanol wird mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan angesäuert. Das erhaltene Gemisch lässt man 24 Stunden bei Raumtempe- 30 ratur stehen. Anschliessend wird zur Induzierung der Ausfällung ausreichend Äther zugesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte hygroskopische Produkt ist das 6-(Dimethylaminome-thyl)-choIest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid-hemihydrat, aus dem 35 das Hydratwasser durch Erhitzen im Vakuum oberhalb 100 °C entfernt werden kann. Dieses Produkt ist durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,92,3,7 und 4,1 [x gekennzeichnet.
B. Etwa 5 Teile 6-(Dimethylaminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid-hemihydrat wird zwischen 70 Teilen Di- 40 äthylätherundeiner Lösung von2 Teilen Natriumhydroxid in75 Teilen Wasser geteilt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Als öliger Rückstand wird das 6-(Dimethyl-aminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol erhalten, das durch ein IR- 45 Absorptionsmaximum bei etwa 2,9 [x gekennzeichnet ist.
C. Etwa 5 Teile Methylbromid werden unterhalb der Oberfläche einer Lösung von 3 Teilen 6-(Dimethylaminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol in 16 Teilen 2-Butanon eingeführt. Die er- so haltene Lösung wird 5 Minuten auf 50 °C erhitzt. Anschliessend lässt man sie 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der dabei gebildete kristalline Niederschlag wird danach abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3ß-Hydroxy-N,N,N- 55 trimethylcholest-5-en-6-methanammoniumbromid, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,95 und 6,1 (x gekennzeichnet ist. Dieses Produkt schmilzt etwa bei 215-218 °C unter Zersetzung.
D. Ein Gemisch von 4 Teilen 6-(Dimethylaminomethyl)- 60 cholest-5-en-3ß-ol und 20 Teilen Phenäthylbromid wird 5 Stunden bei 90-95 °C erhitzt. Der erhaltene Feststoff wird mit Äthylacetat digeriert, mit Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3ß-Hydroxy-N,N-dimethyI-N-phenäthylcholest-5-en-6-me- 65 thanammoniumbromid, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 2,98 |x gekennzeichnet ist. Das Produkt schmilzt bei etwa 170-173 °C unter Zersetzung.
Beispiel 4
A. Gemäss Beispiel 1B unter Einsetzen von 6 Teilen Phos-phortrichlorid anstelle von Phosphortribromid wird das 3ß-Acetoxy-6-(chlormethyl)-cholest-5-en vom F. 105-106 °C erhalten.
B. Beim Einsetzen von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(chlorme-thyl)-cholest-5-en und 14 Teilen Diäthylamin anstelle von 3ß-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en und Dimethylamin gemäss Beispiel 2 wird das 3ß-Acetoxy-6-(diäthylaminomethyl)-cholest-5-en erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 5,7 |x und NMR-Peaks bei 126,140,146,152,160, 178 und 260-295 Hz gekennzeichnet ist.
Beispiel 5
A. Beim Einsetzen von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(diäthyl-aminomethyl)-cholest-5-en anstelle von 3ß-Acetoxy-6-(dime-thylaminomethyl)-cholest-5-en gemäss Beispiel 3 A wird das 6-Diäthylaminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid vom F. 234-236 °C (Zersetzung) erhalten.
B. Beim Einsetzen von 5 Teilen 6-(Diäthylaminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid anstelle von 6-(Dimethylami-nomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochloridhemihydrat gemäss Beispiel 3B wird das 6-(Diäthylaminomethyl-cholest-5-en-3ß-ol erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei 5,7 n und NMR-Peaks bei 108,135,142,149,156 und 176 Hz gekennzeichnet ist.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(chlormethyl)-cholest-5-en und 8 Teilen Dibutylamin wird 3 Stunden bei 90-95 °C erhitzt. Anschliessend entfernt man überschüssiges Amin durch Vakuumdestillation. Der erhaltene Rückstand wird mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wird das 3ß-Acetoxy-6-(dibutylaminomethyl)-cholest-5-en erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 5,75 (X und NMR-Peaks bei 120,134-156 und 174 Hz gekennzeichnet ist.
Beispiel 7
A. Ein Gemisch von 15 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(chlorme-thyl)-cholest-5-en und 20 Teilen Diäthanolamin wird auf 95 °C erhitzt. Anschliessend lässt man das Gemisch auf 65 °C abkühlen und hält es bei dieser Temperatur 24 Stunden. Danach werden 50 Teile Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Als öliger Rückstand wird das 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-hydroxyäthyl)-ami-nomethyl]-cholest-5-en erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,8 und 5,72 (x gekennzeichnet ist.
B. Eine Lösung von 3 Teilen 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-hydr-oxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en in 16 Teilen Aceton wird unterhalb der Oberfläche mit 2 Teilen Methylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch lässt man 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3ß-Acetoxy-N,N-di-(2-hydroxyäthyl)-N-methyIcholest-5-en-6-methanammoniumbro-mid, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 3,01 und 5,78 |x und NMR-Peaks bei 201,230-238,250-260 und 710 Hz gekennzeichnet ist.
Beispiel 8
Eine Lösung von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en in einem Gemisch von 36 Teilen Benzol und 8 Teilen Aceton wird mit 5 Teilen Triäthanolamin versetzt. Das
7
627 480
erhaltene Gemisch lässt man 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, in einem 9:1-Gemisch von Äther und Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3ß-Acetoxy-N,N,N-tri-(2-hydroxyäthyl)-cholest-5-en-6-methan-ammoniumbromid, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 3,0 und 5,7 (X gekennzeichnet ist. Das Produkt schmilzt bei etwa 188 °C unter Zersetzung.
Beispiel 9
Eine Lösung von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en und 20 Teilen Bis-(äthoxyäthyl)-amin in 13 Teilen Methylenchlorid lässt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend werden 5 Volumina Wasser zugesetzt. Das sich ausscheidende Öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgezogen. Als Rückstand wird das 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en erhalten. Das ölige Produkt ist durch IR-Absorptionsmaxima bei 5,7 und 8,05 |x und NMR-Peaks bei 122,151,157,163,183 und 198-220 Hz gekennzeichnet.
Beispiel 10
Eine Lösung von etwa 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-(dibutyl-aminomethyl)-cholest-5-en in 80 Teilen Methanol wird mit 10 Teilen einer wässrigen 20%igen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss zum Siedepunkt erhitzt. Anschliessend werden 100 Teile Wasser zugegeben. Das sich ausscheidende Öl wird mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgezogen. Das erhaltene Öl wird in Benzol aufgenommen. Die benzolhaltige Lösung wird über Aluminiumoxid chromatographiert, wobei Benzol und seine Gemische mit wachsenden Anteilen Äthanol als Entwicklungsmittel verwendet werden. Aus einem Eluat, das 2% Äthanol in Benzol enthält, wird durch Abdampfen des Lösungsmittels das 6-(Di-butylaminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol als Rückstand erhalten. Das Produkt ist durch ein IR-Absorptionsmaximum bei etwa 2,8 n und NMR-Peaks bei 238 und 274 Hz gekennzeichnet.
Beispiel 11
A. Eine Lösung von 15 Teilen 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-hydr-oxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en in 40 Teilen Methanol wird mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan angesäuert. Das erhaltene Gemisch lässt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird ausreichend Diäthyläther zugesetzt, um die Ausfällung eines Feststoffs zu bewirken. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist das 6-[Di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei 2,8 |x gekennzeichnet ist. Das Produkt schmilzt bei etwa 180 bis 190 °C unter Zersetzen.
B. Durch Einsetzen von 5 Teilen 6-[Di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid anstelle von 6-(DimethyIaminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid-hemihydrat gemäss Beispiel 3B wird das 6-[Di-(2-hydroxy-äthyl)-aminomethyl]-choIest-5-en-3ß-ol erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,7-2,9 (x und NMR-Peaks bei 202-212 und 240-260 Hz gekennzeichnet ist.
C. Etwa 3 Teile Methylbromid werden in eine Lösung von 4 Teilen 6-[Di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5 -en-3ß-ol in 16 Teilen Aceton eingeblasen. Die erhaltene Lösung lässt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 3ß-Hydroxy-N,N-di-(2-hydroxyäthyl)-N-methyl-cholest-5-en-6-methanammoniumbromid vom F. 172-175 °C.
Beispiel 12
5 Eine Lösung von 24 Teilen 3 ß-Acetoxy-N,N,N-tri-(2-hydroxyäthyI)-cholest-5-en-6-methanammoniumbromid und 40 Teilen Bromwasserstoff in 200 Teilen Äthanol wird unter Rückfluss zum Siedepunkt 15 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch lässt man danach abkühlen. Es bildet sich ein kristalli-loner Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das isolierte Produkt ist 3ß-Hydroxy-N,N,N-tri-(2-hydroxyäthyI)-cholest-5-en-6-methanammoniumbromid vom F. 175-185 °C.
15 Beispiel 13
A. Eine Lösung von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-äth-oxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en in 20 Teilen Methanol wird mit einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan angesäuert. Das erhaltene Gemisch lässt man 24 Stunden ste-
20 hen. Anschliessend wird es mit 200 Teilen Wasser verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, anschliessend mit einer 20%igen wässrigen Natronlauge basisch gemacht, worauf sich ein Öl abscheidet. Dieses öl wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander 25 mit einer 5 %igen wässrigen Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch ein Gemisch von Holzkohle und Infusorienerde filtriert. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgezogen. Als Rückstand wird ein viskoses Öl, das 6-[Di-(2-30 äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3ß-ol, erhalten, das durch ein IR-Absorptionsmaximum bei 2,78 [x und NMR-Peaks bei 115,151,158,164,183 und 198-220 Hz gekennzeichnet ist.
B. Etwa 2 Teile Methylbromid werden unterhalb der Ober-35 fläche einer Lösung von 3 Teilen 6-[Di-(2-äthoxyäthyl)-ami-
nomethyl]-cholest-5-en-3ß-ol in 8 Teilen Aceton eingeleitet. Das erhaltene Gemisch lässt man 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei sich ein Öl abscheidet. Die überstehenden Flüssigkeiten werden vom öl abdekantiert, das anschliessend 40 durch Aufschlämmen in Hexan gewaschen wird. Das Hexan wird durch Vakuumdestillation bei 60 °C entfernt, wobei als Rückstand das N,N-Di-(2-äthoxyäthyl)-3ß-hydroxy-N-me-thylcholest-5-en-6-methanammoniumbromid erhalten wird. Dieses Produkt besitzt IR-Absorptionsmaxima bei 2,98 und 45 3,8—4,1 [x und NMR-Peaks bei 163-180,197,205-212,218 und 237 Hz.
Beispiel 14
Durch Einsetzen von 20 Teilen 3,3'-Iminobis-(2-butanol), so das durch Erhitzen von 2,3-Epoxybutan mit Ammoniak bei 90-120 °C gemäss GB-PS 710 861 hergestellt wurde, anstelle von Diäthanolamin gemäss Beispiel 7A wird das 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,7-2,9 und 5,75 |x 55 gekennzeichnet ist.
Beispiel 15
A. Durch Einsetzen von 3ß-Acetoxy~6-[di-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en anstelle von 3ß-60 Acetoxy-6-[di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en gemäss Beispiel IIA wird das 6-[Di-(2-hydroxy-l-methylpro-pyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid als Öl erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,7—2,95 |x gekennzeichnet ist.
65 B. Durch Einsetzen von 5 Teilen 6-[Di-(2-hydroxy-l-me-thylpropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3ß-ol-hydrochlorid anstelle von 6-(DimethylaminomethyI)-cholest-5-en-3ß-ol-hy-drochlorid-hemihydrat gemäss Beispiel 3B wird das 6-[Di-(2-
627 480
hydroxy-l-methyIpropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3ß-oI als öl erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 2,65-3,0 [i gekennzeichnet ist.
Beispiel 16
Durch Einsetzen von 20 Teilen Bis-(3-butoxypropyl)-amin anstelle von Bis-(äthoxyäthyl)-amin gemäss Beispiel 9 wird das 3ß-Acetoxy-6-[di-(3-butoxypropyI)-aminomethyl]-cholest-5-en als öl erhalten, das durch IR-Absorptionsmaxima bei 5,72
8
und 7,8-8,3 |x und NMR-Peaks bei 120,149-163,182 und 196-218 Hz gekennzeichnet ist.
Beispiel 17
5 Durch Einsetzen von 10 Teilen 3ß-Acetoxy-6-[di-(3-but-oxypropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en anstelle von 3ß-Acet-oxy-6-[di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en gemäss Beispiel 13A wird das 6-[Di-(3-butoxypropyl)-aminomethyl]-cholest-5-en-3ß-ol als Öl erhalten, das durch IR-Absorptions-io maxima bei 2,74 und 7,8-8,2 |x gekennzeichnet ist.
C

Claims (10)

  1. 627 480
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
    HaC
    CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2
    (I)
    sowie deren Säureadditionsprodukten (Ia) ■ QT, worin Q für Wasserstoff, Cr bis C7-AIkyl, Cr bis C7-HydroxyalkyI, Alkenyl oder Aralkyl und T für ein Anionäquivalent steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I'
    CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2
    H2N(R»)2
    in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Methansulfonylgruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffato-men, eine Hydroxylalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe bedeuten, in der die Alkyl- und Alkoxyreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Säureadditionsprodukten (I) • QT, worin Q für Wasserstoff, Cr bis C7-Alkyl, Cr bis C7-Hydroxyalkyl, Alkenyl oder Aralkyl und T für ein Anionäquivalent steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-(Brommethyl- oder -Chlormethyl)-cholest-5-en mit Ammoniak oder einem Amin der Formel
    HN(R')2
    worin R' wie oben definiert ist, umsetzt, wobei die Umsetzung bei erhöhten Drücken, wenn das Amin Ammoniak ist, bei erhöhten Temperaturen, wenn die Wechselwirkung der 6-(Brom-methyl/Chlormethyl)-Verbindung und des Amins dadurch erleichtert wird, und in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wenn die Reaktionspartner sonst unmischbar sind, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I in deren Säureadditionsprodukte überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3ß-Acetoxy-6-(aminomethyl)-cholest-5-en, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Acetoxy-6-(brommethyl)-cholest-5-en mit Ammoniak umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3ß-Acetoxy-6-(diäthylaminomethyl)-cholest-5-en, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Acetoxy-6-(chlormethyl)-cho-lest-5-en mit Diäthylamin umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Acetoxy-6-(chlor-methyl)-cholest-5-en mit Diäthanolamin umsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 3ß-Acetoxy-6-[di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]-cholest-5-en, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Acetoxy-6-(brom-methyl)-cholest-5-en mit Bis(äthoxyäthyl)amin umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
    H c CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2 55
    (Ia)
    (!')
    H2N(R')2
    15 in der R eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' obige Bedeutungen besitzt, gemäss Anspruch 1 herstellt und anschliessend im erhaltenen Produkt der Formel I' die Gruppe R hydrolytisch spaltet, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in deren Säureaddi-
    20 tionsprodukte überführt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6 zur Herstellung von 6ß-(Diäthylaminomethyl)-cholest-5-en-3ß-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Acetoxy-6-(chlormethyl)-cholest-
    5-en mit Diäthylamin umsetzt und anschliessend die 3ß-Acet-
    25 oxygruppe der erhaltenen Verbindung abspaltet.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 6 zur Herstellung von
    6-[Di-(2-hydroxyäthyl)-aminomethyl]cholest-5-en-3ß-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Acetoxy-6-(chlorme-thyl)-cholest-5-en mit Diäthanolamin umsetzt und anschlies-
    30 send die 3ß-Acetoxygruppe der erhaltenen Verbindung abspaltet.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 6 zur Herstellung von 6-[Di-(2-äthoxyäthyl)-aminomethyl]cholest-5-en-3ß-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Acetoxy-6-(bromme-
    35 thyl)-cholest-5-en mit Bis-(äthoxyäthyl)-amin umsetzt und anschliessend die 3ß-Acetoxygruppe der erhaltenen Verbindung abspaltet.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine andere Cr bis C7-
    40 Alkanoylgruppe als im Ausgangssteroid bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I umestert.
    45
CH715576A 1975-06-06 1976-06-04 Verfahren zur herstellung von 6-aminomethyl-3-cholest-5-enen. CH627480A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/584,512 US3960904A (en) 1975-06-06 1975-06-06 6-Aminomethylated 3-oxygenated cholest-5-enes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH627480A5 true CH627480A5 (de) 1982-01-15

Family

ID=24337616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH715576A CH627480A5 (de) 1975-06-06 1976-06-04 Verfahren zur herstellung von 6-aminomethyl-3-cholest-5-enen.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3960904A (de)
JP (1) JPS6052720B2 (de)
AR (1) AR209966A1 (de)
AT (1) AT356298B (de)
AU (1) AU500420B2 (de)
BE (1) BE842639A (de)
CA (1) CA1051871A (de)
CH (1) CH627480A5 (de)
DE (1) DE2625585C2 (de)
DK (1) DK139070B (de)
ES (1) ES448550A1 (de)
FR (1) FR2313073A1 (de)
GB (1) GB1490476A (de)
GR (1) GR58253B (de)
IE (1) IE43235B1 (de)
IL (1) IL49709A (de)
NL (1) NL7606013A (de)
NO (1) NO143794C (de)
NZ (1) NZ181048A (de)
PT (1) PT65176B (de)
SE (1) SE409718B (de)
ZA (1) ZA763294B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960904A (en) * 1975-06-06 1976-06-01 G. D. Searle & Co. 6-Aminomethylated 3-oxygenated cholest-5-enes
DE3743743A1 (de) * 1987-12-23 1989-07-06 Basf Ag Polymere konditionierungsmittel zur vorbehandlung von nichtmetallischen oberflaechen fuer eine chemische metallisierung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL275113A (de) * 1961-02-22
US3960904A (en) * 1975-06-06 1976-06-01 G. D. Searle & Co. 6-Aminomethylated 3-oxygenated cholest-5-enes

Also Published As

Publication number Publication date
BE842639A (fr) 1976-12-06
SE7606346L (sv) 1976-12-07
DE2625585C2 (de) 1986-11-13
NL7606013A (nl) 1976-12-08
FR2313073B1 (de) 1979-09-28
ES448550A1 (es) 1977-07-01
NO143794C (no) 1981-04-22
JPS51146455A (en) 1976-12-16
PT65176B (en) 1977-11-18
GR58253B (en) 1977-09-01
IL49709A (en) 1979-05-31
NZ181048A (en) 1978-07-10
DE2625585A1 (de) 1976-12-23
DK248076A (de) 1976-12-07
SE409718B (sv) 1979-09-03
CA1051871A (en) 1979-04-03
DK139070C (de) 1979-06-05
AU500420B2 (en) 1979-05-24
FR2313073A1 (fr) 1976-12-31
AT356298B (de) 1980-04-25
JPS6052720B2 (ja) 1985-11-20
GB1490476A (en) 1977-11-02
PT65176A (en) 1976-07-01
ATA411876A (de) 1979-09-15
DK139070B (da) 1978-12-11
IE43235B1 (en) 1981-01-14
IE43235L (en) 1976-12-06
ZA763294B (en) 1977-07-27
IL49709A0 (en) 1976-08-31
US3960904A (en) 1976-06-01
AU1460876A (en) 1977-12-08
NO143794B (no) 1981-01-05
NO761912L (de) 1976-12-07
AR209966A1 (es) 1977-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2337052C2 (de) Benzopyrano- und Benzothiopyrano[2,3b]pyridinpropionsäureverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3022788C2 (de) 7-Ketocholesterin- und 7-Hydroxycholesterin-berstein- bzw. -phthal-säure-halbester und ihre Salze und ihre Verwendung als Immunsuppressiva und Antiphlogistika
DE2310031C3 (de) 1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester
DE2425983A1 (de) Cholinsulfonatderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH617699A5 (de)
DE2511891A1 (de) Neue derivate des 2,6-dioxopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
DE2128375C3 (de) Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH627480A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-aminomethyl-3-cholest-5-enen.
DE2229223B2 (de) 2-Nitro-5-imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2323956A1 (de) Substituierte naphthylanthranilsaeure
DE2446100A1 (de) Phenoxyalkancarbonsaeureamide von substituierten thiazolidincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE1643317A1 (de) Basische Phenoxy-acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2722772A1 (de) Neue imidazobenzoxazinderivate, ihre salze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2649855C2 (de) Substituierte 5-Acetyl-4-hydroxy-3-phenylamino-2H-pyran-2,6(3H)-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2510831A1 (de) Isonipecotinsaeurederivate enthaltende herbizidzubereitungen
DE2549863C3 (de) Pyridoxyliden-p-amino-benzoesäurederivate, deren Herstellung und Verwendung
DE2710063C2 (de)
CH621550A5 (de)
AT332392B (de) Verfahren zur herstellung neuer alfa, alfa-diarylimidazol-2-methanole und ihrer salze
CH590278A5 (de)
DE2341537A1 (de) 5-phenylisoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
AT366672B (de) Verfahren zur herstellung neuer phthalazin-4-yl- essigsaeurederivate und von deren salzen
DE938017C (de) Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumsalzen von 4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesaeurealkylestern
AT394046B (de) Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT268323B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzothiazin-Derivaten und ihren Salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased