CH617699A5 - - Google Patents

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CH617699A5
CH617699A5 CH378079A CH378079A CH617699A5 CH 617699 A5 CH617699 A5 CH 617699A5 CH 378079 A CH378079 A CH 378079A CH 378079 A CH378079 A CH 378079A CH 617699 A5 CH617699 A5 CH 617699A5
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CH
Switzerland
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formula
pyrido
group
methyl
dihydro
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Application number
CH378079A
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English (en)
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Guenther Dr Schmidt
Guenther Dr Engelhardt
Sigfrid Dr Pueschmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Patent- es kann dann durch Erhitzen auf eine Temperatur von 200°C
ansprach 1. oder darüber cyclisiert werden.
Die neuen Pyrido-benzodiazepinone der Formel I besitzen Die Reduktion der Verbindung der Formel V erfolgt zweckwertvolle pharmakologische Eigenschaften und stellen wert- mässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol,
3
617 699
Äthanol oder Dioxan, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei einer Temperatur von 50°C und unter Anwendung von Druck.
Der Ringschluss der Verbindung der Formel VI zu dem 5,ll-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on der Formel VII
bei Temperaturen oberhalb von 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wie Tetrahydronaphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol, oder Glykol und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das 6,ll-Dihydro-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on der Formel XI
erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffinöl oder Dekalin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Kalium-carbonat, oder in Gegenwart von Kupferpulver.
Die so hergestellte Verbindung der Formel VII kann dann durch Behandeln mit Methyljodid in heissem Äthanol in Gegenwart von Natronlauge in die entsprechende Verbindung der Formel VIII
25
übergeführt werden (vgl. DE-PSen 1 179 943 und 1 204 680). *s
Die Grundkörper der als Ausgangsverbindungen dienenden Pyrido-benzodiazepinone der Formel II, bei denen A ein Stickstoffatom und B die Gruppe =CH— bedeuten und das Stickstoffatom in 11-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, lassen sich durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure der Formel IX
.(IX),
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit dem o-Phenylendia- 60 min der Formel X
entsteht, welches anschliessend mittels Methyljodid in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge durch 4-stündiges Erhitzen bis zum Rückfluss zu dem entsprechenden Pyrido-benzodiazepi-non der Formel XII
(XII)
40
umgesetzt werden kann (vgl. DE-PSen 1 238 479 und 1 251 767).
Aus den Pyrido-benzodiazepinonen der Formeln VIII und XII, die durch die Formel XIII
(XIII)
H2N'
H0N-
(X)
umfasst werden, können dann die Ausgangsverbindungen der 65 Formel II hergestellt werden, indem man sie mit Phosgen in Toluol oder Diäthylketon bei Temperaturen zwischen 50 und 110°C umsetzt und das entstandene Carbonsäurechlorid anschliessend mit einem Aminoalkohol der Formel XIV
617 699
/*
HO-(CH2)n-N^ (XIV)
R.2
in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 100 bis 150°C zur Reaktion bringt.
Die Pyrido-benzodiazepinone der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie stellen einen neuen Typ von Therapeutika gegen das Asthma bronchiale dar und besitzen entscheidende Vorteile gegenüber den in dieser Indikation üblicherweise eingesetzten ß-Mimetica, indem ihnen die die Herzfrequenz steigernden Nebenwirkungen der ß-Mimetica fehlen. Bei den ß-Mimetica führen diese Nebenwirkungen bereits bei bestimmungsgemässem Gebrauch zu unangenehmen subjektiven Beschwerden. Im Falle einer Überdosierung können sie Anlass einer ernsten Komplikation (z.B. Herzmus-kelnekrosen) sein.
Im Gegensatz zu den ß-Mimetika sind einige der neuen Verbindungen der Formel I darüber hinaus geeignet, beim Asthmapatienten nicht nur für die Erschlaffung der spastisch reagierenden Bronchialmuskulatur zu sorgen, sondern ausserdem eine Verflüssigung des ein zusätzliches Atemwegshindernis darstellenden zähen Schleims zu bewirken.
Es wurden zum Beispiel die Substanzen
A = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid B = 6,ll-Dihydro-ll-(2-dimethylaminoäthyl)-6-methyl-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid C = 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6-methyl-
5H-pyrido[2,3-b][i,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid D = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-methylaminopropyl)-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid E = ll-(3-Äthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-
pyrido-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid F = 6,ll-Dihydro-ll-(3-isopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid G = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid H = 6,ll-Dihydro-ll-(3-di-n-propylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid I = 6,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid J = 6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepm-5-on-hydrochlorid K = ll-[3-(N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl]-6,ll-di-
hydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid L = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-pyrrolidmopropyl)-5H-
pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid M = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-
pyrido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5 -on-hy drochlorid N = 6,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-6-
methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydro-chlorid
O = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(2-pyrrolidinoäthyl)-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid P = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid Q = 5,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid R = 5,ll-Dihydro~ll-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
S = 5,ll-Dihydro-ll-(3-diäthylaminopropyl)-5-methyl-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid T = 5,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid U = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid V = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-piperidmopropyl)-6H-
pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid W = 5,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5-
methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydro-chlorid auf ihre broncholytische Wirkung am narkotisierten Meerschweinchen, ihre intravenöse akute Toxizität an der Maus und ihre Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze, einige dieser Verbindungen auch auf ihre sekretolytische Wirkung untersucht und in dieser Hinsicht mit dem bekannten Broncholyticum Meta-proterenol bzw. Orciprenalin = 3,5-Dihydroxy-a-isopropylamino-methyl-benzylalkohol (Sulfat) verglichen.
Methodik:
Die antiasthmatische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i.v.-Gabe von 20 y/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach KONZETT u. ROESS-LER nach i.v.-Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten maximalen prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine EDso bestimmt.
Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i.v.-Applikation. Als Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9%igen Kochsalz-Lösung/ 10 g Tier. Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LDso nach LITCHFIELD u. WILCOXON berechnet.
Die Prüfung des Einflusses auf die Herzfrequenz erfolgte an mit Chloralose/Urethan narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechtes in einem Gewicht zwischen 2,3 und 3,5 kg. Die Herzfrequenz wurde mit Hilfe eines Grass-Tachographen 7P4, der durch die R-Zacke des EKG gesteuert wurde, fortlaufend auf einem Grass-Polygraphen ausgeschrieben. Die Prüf Substanzen wurden über einen in der V. femoralis liegenden Katheter injiziert.
Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von PERRY, W. and BOYD, E. M.: J. Pharmacol. exp. Therap. 73 (1941) 65, modifiziert von ENGELHORN, R. und PUESCHMANN, S.: Arzneim. Forsch. 21 (1971) 1045, an männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 450 bis 550 g durchgeführt, die durch i.p.-Applikation einer 25%igen Urethan-Lösung (1,0 g/ kg) narkotisiert waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p.o. mit der Schlundsonde verabfolgt. 5 Versuche pro Dosis. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer 2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.
Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 enthalten. Die Tabelle 1 enthält die Werte für die Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und der akuten Toxizität an der Maus nach intravenöser Applikation, die Tabelle 2 für die Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach intravenöser Applikation, die Tabelle 3 die der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.
4
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
SS
60
65
5
617 699
Tabelle 1
Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und akute Toxizität an der Maus nach i.v.-Appli-kation.
Substanz
EDS0 gegenüber demAcetylcholin-
bronchospasmus y/kg i.v.
gemittelte Wirkungsdauer im Bereich der
EDS0 in min
LDso an der Maus nach i.v.-Applikation mg/kg Vertrauensgrenzen bei 95 % Wahrscheinlichkeit
A
31
>130
62,3
58,1- 66,8
B
148
>110
25,8
22,1- 30,2
C
81
> 60
30,7
28,2- 33,5
D
155
45
43,2
38,6- 48,4
E
68
> 90
56,1
53,5- 58,9
F
172
>110
43,5
38,5- 49,2
G
44
50
27,1
25,1- 29,3
H
95
> 70
21,7
20,3- 23,2
I
18
40
30,3
28,6- 32,1
J
16,5
50
22,6
20,8- 24,6
K
20
> 80
30,0
27,3- 33,0
L
43
120
22,7
21,6- 23,9
M
63
> 60
10,6
9,9- 11,3
N
64
> 50
12,7
11,4- 14,1
O
97
> 30
11,4
9,9- 13,1
P
210
110
Q
53
> 50
27,0
24,1- 30,3
R
190
> 50
S
123
>110
T
16,5
50
22,2
21,0- 23,4
U
105
> 50
22,9
21,4- 24,5
V
180
>110
13,4
12,2- 14,7
W
215
> 40
13,4
12,2- 14,7
Orciprenalin
76
22
111,0 103,6-118,9
Tabelle 2
Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach i.v.-Applikation
Substanz geprüfter Dosen- Typ der «EDi0»++ «ED2s»++ bereich y/kg i.v. Reaktion* y/kg Y/kg
A
12,5
-16 000 -
2100
>16 000
C
250
- 4 000 -
>4000
E
250
- 4 000 -
1050
> 4 000
I
250
- 4 000 -
1300
> 4 000
J
250
- 4 000 -
1950
> 4 000
K
250
- 4 000 -
1350
> 4 000
L
250
- 4 000 -
1900
3 950
M
250
- 4 000 -
1400
> 4 000
O
250
- 4 000 -
>4000
T
250
- 4 000 -
1400
3 600
U
250
- 4 000 -
2300
> 4 000
V
250
- 4 000 -
1100
> 4 000
w
125
- 4 000 -
1200
> 4 000
Orci-
prenalin 0,45— 8 + 0,7 2,2
+) — = Senkung der Herzfrequenz
+ = Steigerung der Herzfrequenz ++) durch graphische Extrapolation ermittelte Dosis, die zu einer 10- bzw. 25- %igen Änderung der Herzfrequenz führte.
Tabelle 3
Substanz
Dosis
0 prozentuale Veränderung
y/kg der Sekretmenge
A
5
+ 114
0,5
+ 80
K
0,5
+ 113
J
0,5
+ 108
Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich, besitzen die Verbindungen der Formel I gegenüber dem experimentell ausgelösten Asthmaanfall des Meerschweinchens eine dosisabhängige broncholytische Wirkung, die in der Grössenordnung der von Orciprenalin liegt oder sogar darüber hinausgeht. Die Wirkungsdauer der einzelnen Dosis der neuen Verbindungen übertrifft die des bekannten Orciprenalins in signifikanter Weise.
Aus der verlängerten Wirkungsdauer resultiert eine gegenüber dem Orciprenalin etwas gesteigerte akute Toxizität, die bei der absoluten therapeutischen Breite bedeutungslos ist. Vom Orciprenalin unterscheiden sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen grundsätzlich in ihrer Nebenwirkung auf das Herz.
Während, wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist, das Orciprenalin bereits in sehr niedriger Dosierung als typisches ß-Mimeticum eine positiv chronotrope Wirkung auf die Herzfrequenz ausübt, bleiben die Verbindungen der Formel I von einem derartigen Effekt am Herzen im interessierenden Dosisbereich völlig frei. Erst in hohen Dosen verursachen sie eine mässige Bradykardie, d. h. genau die entgegengesetzte Wirkung des Orciprenalins.
Darüber hinaus besitzen einige der Verbindungen der Formel I überraschenderweise neben ihrer broncholytischen Wirkung bereits in niedriger Dosierung ausgeprägte sekretolyti-sche Eigenschaften, die dem Orciprenalin völlig fehlen.
Beispiel 1
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-[2,3 -b] [1,5]benzodiazepin-5 -on a) 20,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden in 170 ml Diäthylketon und 11 ml Pyridin bei 40°C gelöst. Innerhalb von 15 Minuten tropfte man 100 ml einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol zu und erhitzte 2 Stunden bei 60°C, 2 Stunden bei 80°C und eine Stunde bei 110°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Man filtrierte, trocknete die organische Phase mit Natriumsulfat und destillierte das Lösungsmittel bis auf etwa 50 ml ab. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt und mit kaltem Diäthylketon gewaschen. Man erhielt 15,5 g ll-Chlorformyl-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C.
b) 8,8 g dieser Chlorformylverbindung wurden 4 Stunden lang mit 12 g 3-Diäthylamino-propanol-l in 88 ml Chlorbenzol gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde mit einer wässrigen Bicarbonatlösung gewaschen und dann mit verdünnter wässri-ger Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wurde mit Bicarbonat alkalisch gemacht und die Base mit Chloroform extrahiert. Die mit Aktivkohle und Natriumsulfat behandelte Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von einem Teil Essigsäureäthylester und 10 Teilen Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 8,2 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3b]-[l,5]benzodiazepin-5-on-ll-carbonsäure-(3-diäthylamino-propyl)-ester vom Schmelzpunkt 92 bis 93°C.
c) 3,0 g dieses basischen Esters wurden eine Stunde lang in einem Ölbad von 220°C erhitzt. Die bei etwa 180°C beginnende COî-Entwicklung war nach etwa 1 Stunde beendet.
5
.10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617699
Nach dem Abkühlen auf etwa 100°C fügte man 32 ml Dioxan zu und versetzte die Lösung mit 0,66 ml konzentrierter wässri-ger Salzsäure. Nach mehrstündigem Stehen kristallisierte aus dieser Lösung das Hydrochlorid des ll-(3-Diäthylaminopro-pyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiaze-pin-5-ons in einer Ausbeute von 82% der Theorie aus. Es schmolz nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 205 bis 208°C. Die gleiche Verbindung liess sich in etwa der gleichen Ausbeute erhalten, wenn die Decarboxylierung in Diäthylenglykol, Sulfolan, o-Dichlorbenzol oder Tetraäthylen-glykol-dimethyläther durchgeführt würde.
Beispiel 2
1 l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5,l l-dihydro-5-methyl-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 2,7 g 5,ll-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on-ll-carbonsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester vom Schmelzpunkt 65 bis 70°C (erhalten durch Veresterung des 1 l-Chlorformyl-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ons vom Schmelzpunkt 166 bis 168°C mit 2-Dimethylaminoäthanol analog Beispiel lb)) wurden wie s im Beispiel lc) beschrieben decarboxyliert. Man erhielt die Substanz vom Schmelzpunkt 108,5 bis 111°C in einer Ausbeute von 58% der Theorie.
Beispiel 3
io ll-(3-Dimethylaminopropyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 3,2 g 5,ll-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on-ll-carbonsäure-(3-dimethylaminopropyl)-ester vom Schmelzpunkt 92 bis 94°C wurden wie im Beispiel lc) ls beschrieben decarboxyliert. Man erhielt die Substanz vom Schmelzpunkt 84 bis 86°C in einer Ausbeute von 54% der Theorie.
B
t

Claims (2)

  1. 617699
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido-benzodiazepi-none der Formel I
    (X),
    (CH2}n~N
    volle Therapeutika zur Behandlung des Asthma bronchiale dar.
    Die Decarboxylierung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, z.B. Diäthylenglykol, Sul-folan, o-Dichlorbenzol oder Tetraäthylenglykol-dimethyläther, durchgeführt.
    Die Grundkörper der als Ausgangsverbindungen dienenden Pyrido-benzodiazepinone der Formel II, bei denen A die Gruppe =CH— und B ein Stickstoffatom bedeuten und das Stickstoffatom in 11-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, kann man durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel III
    15
    FL
    (III),
    worin
    Ri ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe; R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Ri und R.2 zusammen mit dem 2s dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellen können;
    n die Zahl 2 oder 3; und
    A ein Stickstoffatom, sofern B die Gruppe =CH— bedeutet; 30 oder
    B ein Stickstoffatom, sofern A die Gruppe =CH— bedeutet, darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrido-benzodiazepinon der Formel II 3s
    (II)
    /R1
    0=C-0-(CH ) -Nf n
    bei Temperaturen zwischen 150 und 250°C thermisch decar-boxyliert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels durchführt.
    worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Säurehaloge-nid der o-Nitrobenzoesäure der Formel IV
    HOOC
    (IV)
    erhalten. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, in Gegenwart eines halogenwasserstoffsäurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonats, Trialkylamins oder Pyridins, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Dabei entsteht zunächst ein Amid der Formel V
    welches mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei einer Tem-so peratur zwischen 20 und 100°C mit einem Metall oder mit Zinnchlorid in Gegenwart einer anorganischen Säure reduziert werden kann. Die so erhaltene Verbindung der Formel VI
    60
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