CH627652A5 - Topical ointment - Google Patents

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CH627652A5
CH627652A5 CH2378A CH2378A CH627652A5 CH 627652 A5 CH627652 A5 CH 627652A5 CH 2378 A CH2378 A CH 2378A CH 2378 A CH2378 A CH 2378A CH 627652 A5 CH627652 A5 CH 627652A5
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propylene glycol
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Scherico Ltd
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Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine topische Salbe für das Auftragen von 17-Mono- und 17,21-Diestern von Beta-methason. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf eine neue Salbengrundlage für 17-Mono- und 17,21-Diester von Betamethason.
Die Verwendung von topischen Salben als Träger für Steroide, insbesondere Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität, ist bekannt. Das Problem, das beim Herstellen einer nützlichen Zubereitung gelöst werden muss, besteht darin, das vollständige Einbringen des Steroids im Träger mit der Leichtigkeit und Vollständigkeit der Abgabe des Steorids aus dem Träger und durch die behandelte Haut abzustimmen.
Es ist beobachtet worden, dass topische Steroide, die in bekannter Weise in Träger eingebracht worden sind, die auf öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen basieren, von der Haut nicht absorbiert werden, da sie in einem solchen System unlöslich sind. Wenn man wasserlösliche Steroide verwendet, die in der wässrigen Phase der Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion löslich sind, dann hat dies den Nachteil, dass die Steroide für eine optimale Absorption durch die Haut zu gut im Träger löslich sind.
Es wurden daher auch bereits ölige Grundlagen vorgeschlagen, die eine abdeckende Schicht auf der Haut bilden,
wodurch die Befeuchtung der Haut durch eine Ansammlung von Schweiss an der Berührungsfläche von Haut und Salbe herbeigeführt wird. Befeuchtung ist vorteilhaft, da dadurch die trockene Haut wieder geschmeidiger wird. Die Verwendung von solchen Salbengrundlagen zeigt jedoch die gleichen Nachteile bezüglich der Absorbierbarkeit wie die Salbengrundlagen des obigen Emulsionstyps. Salbengrundlagen dieser Art werden auch zunehmend unbeliebt, da sie schmierig und aufgrund ihrer mangelhaften Wasserabwaschbarkeit schwer von Haut und Kleidern entfernbar sind.
Ein guter Vorschlag, die Auflösung der Steroide zu erreichen und gute Absorption zu erhalten, bestand darin, das Steroid in einer pharmazeutischen Dosisform vollständig aufzulösen, wobei dann jedoch das Steroid ein optimales Verhältnis seines lipophilen Wertes zum lipophoben Wert haben muss; um eine gute Absorption durch die Haut zu ermöglichen. Neuerdings wurde versucht, dieses optimale Verhältnis zu erreichen, indem man ein wasserunlösliches Steroid vor oder nach dem Einbringen entweder in die Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion oder in die ölige Grundlage mikronisiert. Im ersten Fall macht jedoch der Wassergehalt der Träger diese Salben im allgemeinen weniger wirksam in bezug auf das Abgeben des Steroids an die Haut des Patienten; im zweiten Fall ergibt sich ebenfalls eine unbefriedigende Absorption.
Um die Nachteile wasserenthaltender Zubereitungen zu vermeiden, wurde auch bereits vorgeschlagen, das Steroid mit einem gesättigten höheren Alkohol, einem Glykol und einem verträglichen Weichmacher zu formulieren, um ein wasserfreies, wasserentfernbares Produkt zu erhalten (US-Patentschrift Nr. 3 952 930). Dieser Art einer Zubereitung fehlt jedoch die durch eine ölige Zubereitung gegebene abdeckende Eigenschaft, da sie in flüssiger Form vorliegt und ebenfalls durch Wasser, z.B. den Schweiss, der sich auf der Haut des Patienten bildet, beeinträchtigt werden kann.
Mit der vorliegenden Erfindung soll eine Salbe geschaffen werden, die die abdeckenden Eigenschaften öliger Zubereitungen aufweist, aber die Fettigkeit und schlechte Entfernbar-keit vermeidet, die für die öligen Zubereitungen typisch ist, und die starke Wasserlöslichkeit von Zubereitungen auf Basis gesättigter höherer Alkohole vermeidet. Sie soll mit Wasser entfernbar, aber zugleich wasserunlöslich sein.
Dies wird erfindungsgemäss erreicht, indem man eine Salbengrundlage auf Basis einer Emulsion eines nichtwässrigen, wassermischbaren Lösungsmittels in Öl verwendet. Diese Zubereitung wirkt hinsichtlich des nötigen Verhältnisses von lipophilen zu lipophoben Werten (das für die optimale Absorption des Steroids durch die Haut benötigt wird), wie die Wasser-in-Öl-Emulsionen des Standes der Technik, weist aber den unerwünschten Wassergehalt solcher Emulsionen nicht auf. Da die Salbe dieser Erfindung ölige Bestandteile enthält, behält sie die wünschenswerte abschliessende Eigenschaft und Wasserunlöslichkeit konventioneller öliger Salbengrundlagen. Sie ist jedoch weniger fettig und daher kosmetisch ansprechender und besser wasserabwaschbar, was durch die Verwendung des nichtwässrigen, wassermischbaren Lösungsmittels und die Zugabe von Emulgierungsmitteln erreicht wird. Ferner wird überraschenderweise die Absorption des Steroids durch die Haut erhöht, was durch das verbesserte Verhältnis des lipophilen zum lipophoben Wert der Zubereitung erreicht wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf topische Salben für die Behandlung von dermatologischen Störungen, die als aktives Ingrediens ein Steroid mit anti-inflammatorischer Aktivität enthalten. Die anti-inflammatorischen Mittel, die hier beschrieben werden, sind für die topische Behandlung von Entzündungen und ähnlichen Zuständen, die auf anti-inflammatorische Mittel ansprechen, wertvoll. In diese Gruppe von Störungen fallen Störungen wie Psoriasis, Kontaktdermatitis, (Dermatitis venenata), atopische Dermatitis (Ekzeme bei Kin-
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dem, allergisch bedingte Dermatitis), Neurodermatitis (Liehen simplex chronicus), Liehen planus, Ekzeme (z.B. nummuläre Ekzeme, Handekzeme, ekzematöse Dermatitis), Intertrigo, Dyshidrosis (pompholyx), seborrheische Dermatitis, abblätternde Dermatitis, Dermatitis solaris, Stasis-Dermatitis und Pruritus, (z.B. Pruritus ani, Pruritus genitalis und Pruritus senilis).
Die Behandlung mit der erfindungsgemässen Salbe erfolgt meist, indem man die Salbe aufträgt und damit die betroffene Stelle vollständig bedeckt. Meist wird die Salbe zweimal täglich angewendet, obwohl eine ausreichende Therapie für manche Patienten durch weniger häufige Anwendung erreicht werden kann.
Die erfindungsgemässe Salbe enthält eine für die Behandlung der genannten dermatologischen Störungen wirksame Menge eines dermatologisch annehmbaren 17-Mono- oder 17,21-Diesters von Betamethason in einer Salbengrundlage auf der Basis einer Emulsion eines nichtwässrigen, wassermischbaren Lösungsmittels in öl, wobei die Salbengrundlage 5-15 Gew.-% eines nichtwässrigen, wassermischbaren Lösungsmittels, das im wesentlichen aus 1,2-Propylenglykol (1,2-Propandiol), Butylenglykol (1,3- und 2,3-Butandiol) und/oder Hexylenglykol (2-MethyI-2,4-pentadiol) besteht, sowie 1-3 Gew.-% Propylenglykolmonostearat, 0-7 Gew.-% weisses oder gelbes Wachs und 70-90 Gew.-% Petrolatum enthält. Vorzugsweise besteht die erfindungsgemässe Salbengrundlage ausschliesslich aus einem der genannten Glykole oder einer Mischung solcher Glykole, Propylenglykolmonostearat, weissem oder gelbem Wachs und Petrolatum. Darin dient das Propylenglykolmonostearat als primäres Emulgiermittel, das weisse oder gelbe Wachs als sekundäres Emulgiermittel.
Die erfindungsgemässen Salben enthalten das Steroid in einer therapeutisch wirkungsvollen Menge, beispielsweise in einem Gehalt von 0,0005-5 Gew.-% der Zubereitung. Der Gehalt von 0,005-0,5 Gew.-% ist besonders geeignet, wobei der Bereich von 0,01-0,2 Gew.-% und insbesondere von 0,06-0,13 Gew.-% bevorzugt ist.
Die in der erfindungsgemässen Salbe verwendeten dermatologisch annehmbaren 17-Mono- und 17,21-Diester von Betamethason sind in den US-Patentschriften Nrn. 3 312 590 und 3 529 060 beschrieben. Besonders bevorzugte Steroide sind Betamethason-17,21-dipropionat und Betamethason-17-valerat. Ein anderes bevorzugtes Steroid ist Betamethason-17-benzoat.
In den erfindungsgemässen Salben dient das Glykol oder eine Mischung von Glykolen als einziges Lösungsmittel der Betamethasonester. Das Glykol und das Steroid und deren Mengenverhältnis werden vorzugsweise so gewählt, dass die Konzentration des Steroids im Glykol bei oder im wesentlichen bei dem Sättigungspunkt des Steroids in dem gewählten Glykol liegt. Propylenglykol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
Das primäre Emulgiermittel ist Propylenglykolmonostearat, ein verträgliches pharmazeutisch annehmbares Emulgiermittel. Vorzugsweise ist das in einer Menge von ungefähr 1-2 Gew.-% der Zubereitung enthalten. Das sekundäre Emulgie-rungsmittel, weisses oder gelbes Wachs, ist in einer Menge von bis zu 7 Gew.-% enthalten. Das sekundäre Emulgiermittel muss nicht in der Zubereitung enthalten sein, es ist jedoch erwünscht, um eine Zubereitung mit einem geeigneten Schmelzpunkt zu erhalten. Eine Zubereitung, die ungefähr 6 Gew.-% weisses Wachs enthält, ist besonders geeignet, da eine derartige Salbe in wärmeren Gegenden verwendet werden kann. Weisses Wachs (USP) wird gegenüber gelbem Wachs (NF) bevorzugt, da es ein ansehnlicheres Produkt ergibt. Die Wahl zwischen weissem und gelbem Wachs hat jedoch keinen Ein-fluss auf die erfindungsgemässen Eigenschaften der Salbe.
Die erfindungsgemässe Zubereitung kann auch neben den genannten Bestandteilen übliche pharmazeutische Hilfsmittel, vorzugsweise nicht mehr als 10 Gew.-%, enthalten. Diese Hilfsmittel können zugefügt werden, um die Konsistenz, Homogenität, Streichfähigkeit, Struktur und das Aussehen der Salbe zu verbessern.
Meist enthält die Salbe 80-90 Gew.-% Petrolatum.
Die erfindungsgemässe Salbe wird in üblicher Weise hergestellt durch sorgfältiges Mischen der Bestandteile bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Vorzugsweise wird das Steroid zuerst in dem als Lösungsmittel dienenden Glykol aufgelöst; die erhaltene Lösung wird dann mit den übrigen Bestandteilen gemischt. Gewünschtenfalls kann als Zwischenstufe oder abschliessender Schritt beim Herstellungsverfahren mechanisches Rühren verwendet werden, um erhöhte Homogenität und verbesserte Struktur zu erreichen. Für dieses Verfahren geeignete Geräte sind bekannt und umfassen Wärmeaustauscher, Propellermischer, Kolloidmühlen, Walzenmühlen und dergleichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Zusammensetzungen:
Beispiel 1
Betamethason-dipropionat enthaltende Salbe mg/g
B etamethason-17,21 -dipropionat 0,64*
Propylenglykolmonostearat 20,00
Propylenglykol USP (1,2-Propylendiol) 100,00
weisses Wachs USP 60,00
weisses Petrolatum USP 819,36
0 * äquivalent zu 0,5 mg Betamethason
Beispiel 2 Betamethasonvalerat enthaltende Salbe mg/g
Betamethason-17-valerat 1,275*
Propylenglykol USP ( 1,2-Propylendiol) 60,00
Propylenglykolmonostearat 10,00
weisses Wachs USP oder gelbes Wachs NF 60,00
weisses Petrolatum USP q.s. 1,00 g weisses Petrolatum USP q.s. 1,00 g
* äquivalent zu 1,05 mg Betamethason
Mittels Standarduntersuchungen für die Ermittlung des Wachstums von Escherichia coli, Candida albicans, Staphylo-coccus aureus, Aspergillis niger und Pseudomonas aeruginosa wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Salben selbstkonservierend sind. Daher muss in den meisten Fällen kein Konservierungsmittel zugesetzt werden.
Aus Untersuchungsergebnissen kann geschlossen werden, dass die erfindungsgemässen Salben in unerwarteter Weise bereits bekannten Trägern in der Verwendung für topische Steroide überlegen sind. Zum Beispiel haben erste Untersuchungen gezeigt, dass Betamethasondipropionat in dem erfindungsgemässen Träger grössere Aktivität zeigt als in einem bekannten Träger bei gleicher Konzentration. Diese Tatsache wird durch den folgenden Versuch bestätigt.
Die Salbe des obigen Beispiels 1 wurde in einer Untersuchung der Behandlung von Psoriasis mit einer herkömmlichen Betamethason-17,21-dipropionat-Salbe, bestehend aus 0,64 mg/g Betamethason-l7,21-dipropionat, 50,0 mg/g Mineralöl und 949,36 mg/g weissem Petrolatum, verglichen. In dieser Untersuchung wurden 41 unter chronischer, hartnäckiger Psoriasis leidende Patienten behandelt. Die eine Hälfte der Patienten wurde an der rechten Körperhälfte und die andere Hälfte der Patienten an der linken Körperhälfte mit der Salbe
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des Beispiels 1 behandelt. Eine dünne Schicht der Salben wurde zweimal täglich ohne Abschliessung auf Stellen, die vom Versuchsleiter ausgesucht wurden, aufgetragen. Diese Behandlung wurde während 2 Wochen ausgeführt. Bei zwei Visiten nach der ersten Behandlung wurden die behandelten Stellen durch den Versuchsleiter überprüft und seine Meinung sowie die Meinung der Patienten wurde festgehalten. Die Versuchsergebnisse zeigen an, dass die Salbe nach Beispiel 1 wesentlich wirksamer (p ê 0,05) als die herkömmliche Salbe bei der Behandlung von chronischer, hartnäckiger Psoriasis ist. Die Grundlagen für diese Feststellung sind folgende:
1. Der Anteil der Ergebnisse, die für die Salbe des Beispiels 1 sprachen, war deutlich grösser (p ë 0,01) als der Anteil, der für die herkömmliche Salbe sprach. Berücksichtigt wurde dabei der Grad der Erkrankung der behandelten Stellen, Erythema, Induration, Abschuppen, der Gesamteindruck 5 bezüglich der Symptome, des Patienten allgemeine Meinung (p ü 0,02) und die allgemeine Meinung des Arztes.
2. Der mittlere Grad von Erythema, Induration, Abschuppen und der Gesamteindruck der Symptome war wesentlich geringer (p ë 0,05) für die Salbe nach Beispiel 1.
io 3. Die mittlere Reduktion des Grades der Erythema, Induration, Abschuppen und allgemeine Symptome war wesentlich günstiger bei der Salbe nach Beispiel 1.
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Claims (10)

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    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Topische Salbe, die eine für die Behandlung von dermatologischen Störungen wirksame Menge eines dermatologisch annehmbaren 17-Mono- oder 17,21-Diesters von Betameth-ason in einer Salbengrundlage auf der Basis einer Emulsion eines nichtwässrigen, wassermischbaren Lösungsmittels in Öl enthält, wobei die Salbengrundlage 5—15 Gew.-% eines nichtwässrigen, wassermischbaren Lösungsmittels, das aus einem Glykol besteht, das aus der aus 1,2-Propylenglykol, Butylen-glykol, Hexylenglykol und Mischungen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist, 1-3 Gew.-% Propylenglykolmonostea-rat und 70-90 Gew.-% Petrolatum enthält.
  2. 2. Salbe nach Anspruch 1, deren Salbengrundlage bis zu 7 Gew.- % weisses oder gelbes Wachs enthält.
  3. 3. Salbe nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin der Be-tamethasonester Betamethason-17-valerat oder Betameth-ason-17,21-dipropionat ist.
  4. 4. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Be-tamethasonester in einer Menge von 0,005-5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01-0,2 Gew.-%, insbesondere von 0,06-0,13 Gew.-%, enthalten ist.
  5. 5. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Lösungsmittel 1,2-Propylenglykol ist.
  6. 6. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Glykol in einer solchen Menge enthalten ist, dass die Konzentration des Betamethasonesters in dem Glykol bei dem Sättigungspunkt des Betamethasonesters in dem Glykol liegt.
  7. 7. Salbe nach Anspruch 2, worin das Wachs in einer Menge von ungefähr 6 Gew.-% enthalten ist.
  8. 8. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Pro-pylenglykolmonostearat in einer Menge von 1-2 Gew.-% enthalten ist.
  9. 9. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Petrolatum in einer Menge von 80-90 Gew.-% enthalten ist.
  10. 10. Salbe nach Anspruch 2, bestehend aus: 0,64 mg Betamethason-17,21-dipropionat,
    20,0 mg Propylenglykolmonostearat,
    100,0 mg Propylenglykol USP,
    60,0 mg weisses Wachs USP und 819,36 mg weisses Petrolatum USP pro Gramm Salbe.
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