CH627740A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten sulfoximidsalzen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Sulfoximidsalzen der Formel (I)
O =
R1
H
R5
1
t
' ffi
S = N
- C
- N
R2
1
H
R6
•X
0
(I)
in der die Reste R1 und R2 Phenylgruppen, die gegebenenfalls in para-Stellung durch Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, die Reste R5 und R6 Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, und X ein anorganisches oder organisches Anion einer physiologisch verträglichen Säure bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I).
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende S,S-Disulfoximidalkali-
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65
3
627740
O =
R1
t
S = N R2
(III)
Me
H2C
= N
R
\6
(II)
o =
R
S = N R2
? / +CH X
C - ^ O
' ^ 6
H R
R1
I
S F N
k2
H
I
C
1
H
© R
/ e
N — CH X
V
(IV)
(I)
In den Formeln bedeuten Me ein Alkalimetall, Y beispielsweise ein Halogen-, Perchlorat- oder Fluorboratanion.
Die Umsetzung der meist hydrolyseempfindlichen Imi-niumsalze (II) erfolgt vorzugsweise unter Feuchtigkeitsaus-schluss und in einem aprotischen Lösungs- bzw. Suspensionsmedium, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, bei Temperaturen von —20 bis +60°C. Reaktive Iminiumsalze werden vorzugsweise bei niedrigeren Temperaturen im genannten Bereich, weniger reaktive bei Temperaturen bis 60°C umgesetzt. Dabei werden meist im wesentlichen äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, obgleich man auch mit einem Überschuss an einer Ausgangsverbindung arbeiten kann. Die Überführung der Basen (IV) in Salze (I) erfolgt vorzugsweise unter Quaternierung mittels üblicher Alkylierungsmethoden in trockenen inerten Lösungsmitteln, wie Äther oder Acetonitril, unter Zugabe von CH3X.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) zeigen pharmakologische Aktivität, z.B. als Spasmolytica, die sie als arzneilich verwendbare Stoffe geeignet erscheinen lassen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) wurden auf ihre spasmolytische und broncholytische Wirkung sowohl in vivo als auch in vitro geprüft. Sie erwiesen sich als gut wirkende Spasmolytica mit neurotroper und muscu-lotroper Wirkung im Vergleich zu Atropin. Durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufene Bronchospasmen wurden lang anhaltend gelöst. Die gute Wirkung nach intragastraler bzw. intraduodenaler Verabreichung lässt auf eine gute enterale Resorption schliessen. Die Verbindungen (I) erwiesen sich bei der Prüfung der akuten Toxizität als relativ untoxisch. Eine LD50 intragastral bei der Maus ist grösser als 1600 mg/kg. Im Gegensatz zu Atropin antagonisieren die Verbindungen (I) die durch Histamin und Bariumchlorid hervorgerufene Spasmen in gleichem Ausmass.
Mit den Verbindungen (I) können Arzneimittel hergestellt werden, die neben üblichen Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) enthalten.
Die Verbindungen (I) können auf übliche Weise als Arzneimittel formuliert werden, d.h. in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Tropfen, Suppositorien oder Injektionen, die oral, rektal oder durch Injektionen verabreicht werden können.
25 Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
N-Trimethylammoniummethyl-S,S-diphenyl--sulfoximid-bromid
30
Eine Suspension von 0,05 Mol S,S-Diphenylsulfoximid-Natriumsalz und 0,05 Mol Dimethylamino-methylen-imi-nium-chlorid wird in 150 ml absolutem Benzol unter Feuch-tigkeitsausschluss 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 35 filtriert und im Vakuum vom Benzol befreit. Es verbleiben 13,5 g (98%) praktisch analysenreines Produkt als gelbliches Öl, das beim Stehen im Kühlschrank kristallin wird und sich beim Destillieren im Vakuum zersetzt.
Formel: C15H18N2OS; MG: 274,4 40 ^-NMR-Spektrum in CC14 (5 in ppm):
C6H5 (8,0; 7,5); CH2 (3,9); N (CH3)2 (2,3). Zur Überführung in das Trimethyl-ammonium-bromid wird die ölige Base in absolutem Äther gelöst, auf — 20°C gekühlt, mit einem 5fachen Überschuss an Methylbromid 45 versetzt und gut verschlossen bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält nahezu quantitativ praktisch reines quartäres Salz (Zers. ab 150°C).
Formel: C16H21N2OSBr; MG: 369,4 ^-NMR-Spektrum in CDC13 (5 in ppm):
so C6H5 (7,5; 7,9); CH2 (4,7); N (CH3)3 (3,4).
Beispiel 2
N-T rimethylammoniummethyl-S,S-bis-(p-chlorphenyl)-55 -sulfoximid-bromid
Ausgehend von S,S-Bis-(p-chlorphenyI)-sulfoximid wurde die genannte Substanz nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 in Form von farblosen Kristallen erhalten. 60 Fp.: 174 bis 176°C (Acetonitril)
Ausbeute: 2,85 g (65 % d. Th.)
Analyse: C16H19BrCl2OS; MG: 438,22 Ber.: C 43,85 H 4,37 N 6,39 S 7,32 Gef.: C 44,07 H 4,26 N 6,16 S 7,52 65 *H-NMR (CD3OD): 3,17 (s, 3 CH3), 4,60 (s, CH2), 7,53 bis 8,20 (m, arom. CH)
IR (KBr): 1570, 1470, 1390, 1270 (N=S=0, asym.), 1175 (N=S=0, sym.), 1080,1005, 880, 750.
627740
4
Beispiel 3
N-Trimethylammoniummethyl-S,S-bis-(p-tolyl)--sulfoximid-bromid
Ausgehend von S,S-Bis-(p-tolyl)-sulfoximid wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 die genannte Substanz in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Fp.: 158 bis 159°C (Acetonitril)
Ausbeute: 4,8 g (60% d. Th.)
Analyse: C18H25BrN2OS; MG: 397,38 Ber.: C 54,41 H 6,34 N 7,05 S 8,06 Gef.: C 54,38 H 6,35 N 6,87 S 8,23 *H-NMR (CD,OD): 2,40 (s, 2 CH3), 3,12 (s, 3 CH3), 4,53 (s, CH2), 7,27 bis 7,53 und 7,80 bis 8,07 (m, arom. CH)
IR (KBr): 2990,1595,1490,1275 (N=S=0, asym.), 1170 (N=S=0, sym.), 1090, 985, 890, 810, 700, 675.
Beispiel 4
N-T rimethylammoniummethyl-S,S-bis-(p-methoxyphenyl)--sulfoximid-bromid
Ausgehend von S,S-Bis-(p-methoxyphenyl)-sulfoximid wurde die genannte Substanz nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp.: 153 bis 154°C (Acetonitril)
Ausbeute: 2,3 g (54% d. Th.)
Analyse: Ci8H23BrN203S; MG: 429,38 Bromid-Titration nach Volhard:
Einwaage: 286,4 mg Substanz Ber.: 53,3 mg Bromid Gef.: 53,7 mg (100,7% d. Th.)
1H-NMR (CD3OD): 3,21 (s, 3 CH3), 3,82 (2 CH3), 4,48 (s, CH2), 7,03 bis 8,12 (m, arom. CH)
IR (KBr): 1590, 1490, 1250 (N=S=0, asym.), 1220, 1160 (N=S=0, sym.), 1090,1010, 865, 680.
Beispiel 5
N-(N'-Methyl-pyrrolidiniummethyl)-S,S-diphenyl--sulfoximid-bromid
5,4 g (0,025 Mol) S,S-Diphenyl-sulfoximid, 1,8 g (0,025 Mol) Pyrrolidin und 2,2 g 35% ige Formaldehydlösung werden in 100 ml Benzol solange am Wasserabscheider gekocht, bis sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat (ca. 1 h). Anschliessend wird das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Abziehen der letzten Reste des Lösungsmittels im Feinvakuum verbleibt N-Pyrrolidinomethyl-S,S--diphenyl-sulfoximid als öliges Produkt, das bei Raumtemperatur durchkristallisiert.
Farblose Kristalle. Fp. 59 bis 61°C Ausbeute: 7,4 g (98% d. Th.)
Analyse: C17H20N2OS; MG: 300,43 Ber.: C 67,97 H 6,71 N 9,32 S 10,67 Gef.: C 67,72 H 6,16 N 8,78 S 10,85 'H-NMR (CDClj): 1,5 bis 1,95 und 2,5 bis 2,95 (m, Pyrrolidin), 4,1 (s, CH2), 7,2 bis 8,2 (m, arom. CH)
IR (KBr): 3060, 2950, 2860, 1580, 1475, 1440, 1390, 1350,1230, (N=S=0, asym.), 1150,1120 (N=S=0, sym.), 1070, 1025, 1000, 880, 760, 730.
6 g (0,02 Mol) N-Pyrrolidinomethyl-S,S-diphenyl-sulf-oximid werden in 150 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und unter Inertbegasung auf ca. — 40°C abgekühlt. Zu der intensiv gerührten Lösung gibt man 9,5 g (0,1 Mol) Methyl-bromid und rührt ca. 12 h unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Um-kristallisation aus Acetonitril/Äther gereinigt.
Farblose Kristalle. Fp. 138 bis 140°C Ausbeute, 6,7 g (85% d. Th.)
Analyse: C18H23BrN2OS; MG: 395,36 Ber.: C 54,68 H 5,86 N 7,08 S 8,11 5 Gef.: C 54,55 H 5,75 N 7,09 S 8,05
1H-NMR (DMSO-d6): 1,8 bis 2,3 und 3,3 bis 3,8 (m, Pyrrolidin), 3,15 (s, CH3), 4,6 (s, CH2), 7,5 bis 8,3 (m, arom. CH)
IR (KBr): 3040, 3000, 2980,1575, 1465, 1440,1405, io 1295, 1260, 1230 (N=S=0, asym.), 1150 (N=S=0, sym.), 1080, 1020, 990, 960, 930, 900, 885, 775.
Beispiel 6
15 N-(N'-Diäthyl-methylammoniummethyl)-S,S-diphenyl-sulfoximid-bromid
6,5 g (0,03 Mol) S,S-Diphenylsulfoximid, 2,2 g (0,03 Mol) Diäthylamin und 2,6 g 35%ige Formaldehydlösung 20 werden in 100 ml Benzol solange am Wasserabscheider gekocht, bis sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat (ca. 3 h). Anschliessend wird das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Öl im Feinvakuum destilliert (Kp 0,01 = 70°C). 25 N-Diäthylaminomethyl-S,S-diphenylsulfoximid wird in Form eines farblosen Öls erhalten.
Ausbeute: 8,8 g (96% d. Th.)
Analyse: C17H22N2OS; MG: 302,44 Ber.: C 67,51 H 7,33 N 9,26 S 10,60 so Gel: C 67,55 H 7,36 N 9,21 S 10,56
MMR (CDCLj): 0,95 bis 1,30 (t, 2 CH3), 2,55 bis 3,0 (q, 2 CH2), 4,2 (s, CH2), 7,2 bis 8,2 (m, arom. CH)
IR (Film): 3070, 2970, 2930, 1470, 1410,1380, 1240 (N=S=0, asym.), 1210,1130 (N=S=0, sym.), 1100,1070, 35 1030, 1000, 760, 730.
6 g (0,02 Mol) N-Diäthylaminomethyl-S,S-diphenyl-sulfoximid werden in 150 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und unter Inertbegasung auf ca. —40°C abgekühlt. Zu der intensiv gerührten Lösung gibt man 9,5 g (0,1 Mol) Methyl-40 bromid und rührt ca. 12 h unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Um-kristallisation aus Acetonitril/Äther gereinigt.
Farblose Kristalle. Fp. 94 bis 95°C 45 Ausbeute: 7,7 g (97 % d. Th.)
Analyse: C18H25BrN2OS; MG: 397,38 Ber.: C 54,41 H 6,34 N 7,05 S 8,07 Br 20,11 Gef.: C 54,35 H 6,28 N 7,11 S 8,12 Br 20,20 'H-NMR (CDC13): 1,1 bis 1,6 (t, 2 CH3), 3,2 (s, CH3), 50 3,3 bis 3,8 (q, 2 CH2), 4,65 (s, CH2), 7,2 bis 8,2 (m, arom.
CH)
IR (KBr): 3090, 3010, 2980,1635,1485, 1500, 1390, 1250 (N=S=0, asym.), 1220, 1165 (N=S=0, sym.), 1100, 1050, 1000, 905, 815, 770, 745.
55
Beispiel 7
N-(N'-Methyl-piperidiniummethyl)-S,S-diphenyl-sulfoximid-bromid
60
10,9 g (0,05 Mol) S,S-Diphenylsulfoximid, 4,3 g (0,05 Mol) Piperidin und 6 g 35 %ige Formaldehydlösung werden in 100 ml Benzol solange am Wasserabscheider gekocht, bis sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat (ca. 2 65 bis 3 h). Anschliessend wird das Benzol verdampft und das N-Piperidinomethyl-S,S-diphenylsulfoximid, das in Form eines Öls verbleibt, im Feinvakuum destilliert (Kp 0 oi = 65°C).
5
627740
Ausbeute: 15 g (95 % d. Th.)
Analyse: C18H22N2OS; MG: 314,45 Ber.: C 68,75 H 7,05 N 8,91 S 10,20 Gef.: C 68,78 H 7,07 N 8,99 S 10,28 'H-NMR (CDC13): 1,2 bis 1,8 und 2,3 bis 2,9 (m, Piperidin), 4,02 (s, CH2), 7,2 bis 8,2 (m, arom. CH)
IR (Film): 3050, 2920, 2840, 1575, 1470, 1440,1365, 1300,1235 (N=S=0, asym.), 1200,1130 (N=S=0, sym.), 1100, 1060, 1035, 1020, 990, 870, 860, 760, 725.
9,4 g (0,03 Mol) N-Piperidinomethyl-S,S-diphenylsulf-oximid werden in 200 ml wasserfreiem Acetonitril unter Inertbegasung auf ca. —40°C abgekühlt. Zu der intensiv gerührten Lösung gibt man 14,5 g (0,15 Mol) Methylbromid und rührt ca. 12 h unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Umkristalli-sation aus Acetonitril/Äther gereinigt.
Farblose Kristalle. Fp. 104 bis 105°C Ausbeute: 12 g (98% d. Th.)
Analyse: C19H25BrN2OS; MG: 409,39 Ber.: C 55,74 H 6,15 N 6,84 S 7,83 Br 19,52 Gef.: C 55,80 H 6,21 N 6,87 S 7,88 Br 19,60 'H-NMR (CDClj): 1,6 bis 2,2 und 3,5 bis 4,1 (m, Piperidin), 4,8 (s, CH2), 7,3 bis 8,3 (m, arom. CH)
IR (KBr): 3050, 2960, 2940, 1450, 1320, 1300, 1280, 1250 (N=S=0, asym.), 1190,1175 (N=S=0, sym.), 1150, 1095,1035,1000,950, 885, 825, 775, 735.
In den folgenden Tabellen I bis III sind Vergleichswerte hinsichtlich der Spasmolyse in vitro, der Broncholyse (Meerschweinchen) und der isolierten Trachealspirale (Meerschweinchen) der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung zusammengestellt.
TABELLE I
Spasmolyse in vitro Meerschweinchen-Iletim; pA2-Werte
(Van Rossum, J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299 [1963])
Agonist
ACH
Substanz Histamin
BaCfe
Beispiel 1
7,1
7,4
6,7
Beispiel 2
7,1
6,2
6,0
Beispiel 3
6,0
5,8
5,4
Beispiel 4
6,6
5,1
5,0
Beispiel 5
7,8
8,0
8,0
Beispiel 6
7,5
6,6
7,0
Beispiel 7
7,9
6,6
7,0
Atrovent11
8,4
4,0
7,0
Buscopan®
7,3
4,5
6,0
Diphenhydramin
6,2
9,1
6,0
TABELLE II
Broncholyse (Meerschweinchen)
(Konzett, H. Rössler, R. Arch. exp. Pharmacol. Path., 195, 71 [1940])
EDso-Werte in mg/kg (30 min Wirkdauer) Substanz
Agonist Histamin Acetylcholin i.V. i.d. i.v. i.d.
Beispiel 1
0,16
30
0,20
40
Beispiel 2
1
1
Beispiel 3
4
2
Beispiel 4
4
2,5
Beispiel 5
0,06
25
0,04
25
Beispiel 6
0,06
25
0,04
25
Atrovent11
0,13
200
0,02
25
Alupent11
50
50
TABELLE III
Isolierte Trachealspirale (Meerschweinchen) pA2-Werte
(Van Rossum, J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299 [1963])
Agonist
Substanz
ACH
Histamin
Beispiel 5
6,6
7,3
Atrovent®
4,0
8,9
Alupent®
7,0
7,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
V
Claims (4)
- 6277402PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Sulfoximidsalzen der Formel (I)O =R1HR511' (BS = N- C- NR21HR6■X0(I)in der die Reste R1 und R2 Phenylgruppen, die gegebenenfalls in para-Stellung durch Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, die Reste R5 und R6 Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, und X ein anorganisches oder organisches Anion einer physiologisch verträglichen Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende S,S-Disulfoximid-alkaliverbindung in einem aprotischen Lösungsmittel oder Suspensionsmedium mit einem Iminiumsalz der Formel (II)R~H2C = N^R6.0Verbindung in einem aprotischen Lösungsmittel oder Suspensionsmedium mit einem Iminiumsalz der Formel (II)10H2C= NXR6,0(II)(II)worin Y ein Anion bedeutet, bei —20 bis +60°C umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit einer Verbindung der Formel CHSX in das entsprechende Salz der Formel (I) über-15 führt.Beispiele für R1 und R2 sind ausser der Phenylgruppe selbst Phenylgruppen, die in para-Stellung durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder die Methoxy-, Ethoxy-, Prop-oxy- bzw. die entsprechenden Cj-G,-Alkylgruppen substi-2o tuiert sind.Beispiele für R5 und R6 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und i-Propyl.X stellt ein anorganisches oder organisches Anion einer physiologisch verträglichen Säure, z.B. der Salzsäure, der 25 Bromwasserstoffsäure, der Phosphorsäure, der Essigsäure, der Apfelsäure, der Weinsäure, der Milchsäure, der Perchlorsäure oder der Methylschwefelsäure dar.Die Umsetzung der S,S-Disulfoximidalkaliverbindung mit dem Iminiumsalz verläuft nach folgendem Reaktionsschema:30worin Y ein Anion bedeutet, bei —20 bis +60°C umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit einer Verbindung der Formel CH3X in das entsprechende Salz der Formel (I) überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass N-Trimethylammoniummethyl-S,S-diphenyl--sulfoximidbromid hergestellt wird.
- 3. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel (I).
- 4. N-Trimethylammoniummethyl-S,S-diphenyl-sulfoximid-bromid nach Patentanspruch 3, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.354045
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